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全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO（厦门）学术年会观察: bingansuan 2019-10-9 19:46; 全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会依旧在厦门召开，个人观察如下：一、参会人数：参会人数近 3 万人；二、展商数量：相比于 2018 年有所减少，药厂受4+7 冲击，基因检测服务商受营收及投融资冲击；三、展商分类：药厂、基因检测服务商、试剂耗材服务商、刊物出版发行商、AI 医疗服务商（零氪、依图、IBM）四、精准医学赛道（根据个人观察及部分市场数据，略去五百字）：头部企业：腰部企业：草莽企业：出局企业：五、卫星会场次（据不完全统计，举办了 15 场）：燃石 2 场、华大2 场、世和 1 场、求臻医学 1 场、真固生物 1 场、臻和生物 1 场、思路迪 1 场、优迅医学 1 场、海普洛斯 1 场、誉策生物 1 场、仁东医学 1 场、诺禾致源 1 场、拓普基因 1 场六、精准厂家动态： 1、精准业务自身：由靶向用药延伸至免疫抑制剂用药、肿瘤新生抗原，越来越重视，成为趋势，同时加大该方面的学术产出； 2、切入上游仪器：华大、吉因加、贝瑞、泛生子、博奥均发布自家测序仪； 3、切入上游耗材：艾德、诺禾、燃石、世和、华大均发布报证检测试剂盒； 4、切入中游早筛：燃石（肺癌）、贝瑞（肝癌）、华大（肠癌）等均切入早筛领域； 5、切入下游制药：思路迪切入下游药厂； 6、切入SAAS：燃石打造 LAVA，接入医院HIS，增值服务；七、精准竞争特点资本密集、劳动力密集、过度竞争。; 个人分类: 精准医疗|13179 次阅读|0 个评论

反对中医，究竟在反对什么: 热度 8 bingansuan 2018-12-27 17:46; 之前看到大家在讨论中医，个人观点如下，欢迎大家批评指正。我们反对一个概念前，首先需要定义一个概念，确定它的内涵和外延。就好比我们开枪射击前，首先确定靶子是真实存在的，然后再讨论开枪后，到底打中了几环。那么具体到中医，到底什么是中医（稍微延伸一下还有苗医、藏医、蒙医、维医等一大串传统医学）？我不是学医的，不知道具体的定义是什么？只能说自己个人感受。现在中医包含了太多的内容在里面，一百个人里面就有一百种定义，导致大家在一个共同的大标题下，各自诉说着各自的内容，就好像每个人都是一个播放的电台频道，最终大家根本听不到电台里到底在播放什么。确定了概念之后，我们再来确定方法论。中医的方法论是什么（望闻问切？医生的个人经验？传世的药方？病人的疗效？亦或是其他）？如果我们反对中医，到底反对的是中医全部的方法论，还是方法论里的部分，具体是哪部分？这个方法论里究竟有没有精华（如果有，精华是哪些）？还是全是糟粕？如果我们认为中医的糟粕是靶点不明，药理未知？那么所有的西药，都是靶点明确、药理已知的吗？譬如，伟哥研发之初，是用于心血管病治疗，但临床观察发现，用药后，有助于阳痿症状，后面在ED治疗方面有奇效。二甲双胍是糖尿病治疗用药，现在在观察性临床研究发现二甲双胍在癌症治疗方面也有疗效，但具体二甲双胍的抗癌机理现在人们还在探索中。如果我们认为中医的糟粕是君臣佐使，配伍组合？西医也有联合用药，癌症治疗中不同化疗药物的组合，或者放/化疗+免疫抑制剂的组合用药？这里面每一个西药的靶点及作用机制都是非常明确的吗？如果我们认为中医的糟粕是没有进行随机大规模临床实验（RCT）？那么所有的目前在应用的西药上市前都进行了随机大规模临床实验吗？我们早前认为阿司匹林可以在一级预防中预防心血管病（并且临床上的医生一直也是这么处方的），但今年9月NEJM 3篇文章直接推翻这个先前的结论，认为阿司匹林在预防心血管疾病风险方面并未显著降低。如果我们认为中医的糟粕是行业中坑蒙拐骗的太多？那么魏则西的细胞疗法、脐带血干细胞、PET-CT用于癌症筛查，采用高科技手段骗人的西医疗法也不少。我所说的都是错的，我的这些胡言乱语，并不是说我要支持什么，或反对什么，只是我个人的思考。不正确的地方，还请大家批评指正。; 个人分类: 中草药|5565 次阅读|32 个评论

抗肿瘤靶向治疗杂谈 2: 热度 2 Changsj 2018-12-7 15:08; 人类征服疾病的历史其实就是一部药物发展史。对一个医学生来讲，在大学本科五年要学的科目之繁多令人咋舌。尽管我们对疾病的认识需要从最基础的人体解剖到最后的临床各科学科知识，但疾病治疗的进步却是需要在对疾病的发病机理充分认识后新药的发明或发现，这一点在肿瘤治疗领域表现的最为明显。近十几年来在肿瘤靶向治疗研究方面，肺癌可以说是治疗进展最快的一个肿瘤。治疗手段也从过去的手术、放疗、化疗发展到目前的手术、放疗、化疗、靶向治疗、及免疫治疗等多种方法。但对于晚期肺癌的治疗，治疗手段主要是化疗、靶向治疗、以及免疫治疗。三种手段均是治疗肺癌的有效手段，但如何选择这些治疗手段呢？下面仅以伴有敏感基因突变的肺腺癌为例略作讨论。既往的研究提示化疗和靶向治疗互为一二线治疗，患者总生存期无差异。也就是说，无论先给患者化疗，化疗耐药后再给患者靶向治疗，还是先给患者靶向治疗，靶向治疗耐药后再给化疗，患者接受这两种方法治疗的总生存是无差别的。但由于靶向药物研究的突飞猛进，不断有新的靶向药物问世，以及靶向治疗副作用的相对轻微，化疗在晚期伴有敏感基因突变的肺腺癌治疗中地位有下降的趋势。更为甚者，就连靶向药物之间也出现了先用哪个药物的争论。比如，过去一般认为 EGFR 突变的病人使用一代 TKI 药物如易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、凯美纳（埃克替尼）等，肿瘤出现耐药后如出现 T790M 突变则可以使用三代药物奥希替尼（ AZD9291 ）。这样的安排使得医生对患者的治疗会心中有数，也就是说如果患者出现进展医生尚有后备治疗手段。但现在的研究却把奥希替尼（ AZD9291 ）提到了一线使用，理由是奥希替尼可以使患者的疾病进展时间（即 PFS ，也就是肿瘤从治疗开始到肿瘤进展的时间）延长至 19 个月（易瑞沙等药的 PFS 大约 12 月左右）。但在奥希替尼出现耐药后，只有出现 EGFR 基因 C797S 突变，并且和 T790M 位于不同等位基因上时（即所谓的“反式突变”），奥希替尼联合易瑞沙治疗才有效；如果 C797S 和 T790M 位于相同等位基因（即所谓的“顺式突变”），则肺癌细胞对易瑞沙和奥希替尼均耐药。此外，遗憾的是 C797S 和 T790M 反式突变几率非常低，临床病例罕有报道，在Ⅰ期临床试验 AURA 研究中仅发现一例。而 ASTRIS 研究对 1266 例中国 EGFR TKI 耐药后局部晚期或转移性 NSCLC 患者进行组织 T790M 检测，其突变率高达 62.8% ，也就是说先使用一代靶向药物治疗后，如肿瘤出现耐药，患者仍有 60% 的机会可以使用奥希替尼；而反过来，如果先使用奥希替尼，肿瘤进展后再使用一代 TKI 的机会却少得多。类似的事情出现在乳腺癌的治疗中，对转移性 Luminal A 型乳腺癌来讲，内分泌治疗是主要治疗手段。对绝经后 Luminal A 型乳腺癌患者一线可使用三苯氧胺、芳香化酶抑制剂比如阿那曲唑或来曲唑等药物；上述药物出现耐药后患者对氟维司群（ Fulvestrant ，一类新的雌激素受体拮抗剂）仍会有效；氟维司群耐药后可使用 CDK4/6 抑制剂（辉瑞的 Palbociclib ，帕博西尼，商品名： Ibrance ；诺华的 Ribociclib ，瑞博西尼，商品名： Kisqali ；以及礼来的 Abemaciclib ，商品名： Verzenio ）。但不断有声音要把后面药物提前用，但问题是把用药顺序倒过来肿瘤出现耐药后，再使用前面的药物是否有效目前不得而知，或知道的甚少。; 2438 次阅读|4 个评论

抗肿瘤靶向治疗杂谈 1: 热度 1 Changsj 2018-11-13 10:39; 目前认为肿瘤的发生是多步骤、多基因的累积事件。这些基因的改变在肿瘤的发生发展过程中可能扮演不同的角色，大致可分为触发细胞癌变的扳机基因突变，促进肿瘤进展和转移的一些基因突变。基因测序显示大多数实体瘤患者外周血或肿瘤组织中存在平均大约十余种基因的改变，包括突变、扩增、以及基因融合等改变。理论上这些突变的基因都是肿瘤基因治疗的潜在靶点，但事实上，到目前为止，在某种肿瘤相关的一系列基因突变中，仅一个或几个可以作为治疗靶点。但有趣的是，在一些肿瘤的治疗中，仅针对一个突变基因的治疗往往就能引起肿瘤的退缩甚至消失，比如吉非替尼针对携带 EGFR 突变的肺癌的治疗；克唑替尼针对携带 ALK 或 ROS1 突变的肺癌；奥西替尼治疗携带 T790M 突变肺癌的治疗；格列卫针对 c-KIT 或 PDGFR 基因突变间质肉瘤的治疗（这有点类似于定向爆破，只需要在关键承重部位安置炸药就可以摧毁一个建筑物）。但令人费解的是这种肿瘤的退缩或消失仅能维持一定的时间段，肿瘤在缓解一定时间后会出现重新增大，或出现新的病灶。对于这种现象通常的解释包括： 1 肿瘤组织的异质性，即肿瘤组织中细胞的多克隆性。表达突变基因的肿瘤细胞在针对该突变基因的靶向药物作用下被清除了，而不表达该突变基因的细胞则得以继续存在并且形成优势克隆。这种解释的证据来源于在靶向药物治疗后再次活检进展的肿瘤组织，可以发现肿瘤组织中原来突变基因表达的缺失。 2 出现其他致病性基因突变。肿瘤患者在靶向药物治疗进展后再次活检，基因组测序可以发现许多其他的基因突变发生，这种基因突变可能是继发性的，即是前期靶向药物作用的结果。也可能原发性的，是疾病自然病程的一部分。还有一个值得注意的现象是，在服用靶向药物出现肿瘤进展但尚没有后续有效治疗的的情况下，不能贸然将原治疗药物停止，如果停止可能会出现肿瘤快速进展，这种现象作用机制目前尚不明。; 6888 次阅读|1 个评论

和癌症作斗争（50）肝癌新药终于取得突破，这6点应该了解: 热度 4 zhizhongli 2017-5-2 22:33; 文 | 菠萝肝癌是个 “ 穷人癌 ” ，全世界一半以上的患者都在中国。肝癌也是个麻烦的家伙，治疗的药物非常有限。即使最常用的索拉菲尼，也是矮子里面充高人，效果其实一般。但在过去一周之内，这些患者接连收到两条真正的好消息： 1 ：靶向药物 Stivarga 被批准上市用于治疗肝癌。 Stivarga 基本可以看作索拉菲尼的升级版，都是多靶点的激酶抑制剂。这是近十年来首个被 FDA 批准的肝癌新药，也是第一个临床证明对索拉菲尼耐药肝癌患者有效的新药。 2 ：免疫药物 PD1 抑制剂 Opdivo 在肝癌 2 期临床试验中表现不错，数据发表在著名的《柳叶刀》上。目前药物已经进入大规模 3 期临床试验，不出意外的话，上市只是时间问题。今天主要展开聊聊很多人关心的免疫治疗。 PD1 抑制剂治疗肝癌效果如何？临床试验中， 20% 的患者肿瘤显著缩小， 45% 的患者肿瘤没有长大，加起来，有 ~65% 患者的疾病得到控制。首先， “20% 肿瘤显著缩小 ” 这个结果，看着不咋的，但对于肝癌这种死亡率高，没有什么好药的疾病来说，是非常好的结果了。大家可能不知道，现在肝癌标准治疗药物索拉菲尼，当年临床试验的时候，只有 2%-7% 的患者肿瘤缩小！从 2-7% 到 20% ，绝对是个质的飞跃。何况，参与临床试验的患者很多已经接受过其它疗法，身体状态包括免疫系统并不是最佳。如果用于免疫系统状态更好的患者，或者使用组合疗法，效果或许还能更好。 PD1 抑制剂对肝炎病毒阳性患者有效么？有效！由于中国肝癌患者中，绝大多数是肝炎病毒携带者，这个答案非常重要。这次临床试验中，专门同时挑选了三类患者：乙肝病毒携带者，丙肝病毒携带者，无肝炎病毒患者。从最后的结果来看，这三组没有显著差别。看起来乙肝病毒携带者的效果比整体略差（缩小率 14% vs 20% ，控制率 55% vs 64% ），是否真是如此，还需要后续大型临床试验证实。不仅疗效不太受影响，这次试验更大的意义，是证明安全性也不受影响。由于病毒和免疫系统之间关系也很复杂，因此科学家一直担心通过激活免疫系统治疗癌症，会在肝炎病毒携带者身上引起意想不到的副作用，比如过度的免疫反应，或者本来潜伏的病毒突然爆发甚至突变。正因为如此，以往所有的 PD1 免疫疗法试验，都拒绝接受携带肝炎病毒的患者。据我所知，这是第一次公布病毒携带者接受免疫疗法的数据。还好，临床试验证明了， PD1 抑制剂对于乙肝和丙肝病毒携带者来说，整体依然是安全的，并没有出现意外毒副作用。一个好药，安全，有效，缺一不可。这让很多人松一口气。接受过索拉菲尼治疗的患者可以用免疫疗法么？可以。这次试验中， 57 位接受过索拉菲尼治疗并耐药的患者中，肿瘤缩小的比例 21% ，没有接受过索拉菲尼治疗的患者，这个数值是 23% ，几乎一模一样。从疾病控制率（肿瘤缩小 + 肿瘤不变）来说，治疗过的患者是 61% ，没治疗过的患者是 75% ，看起来有差别，但由于患者数量比较少，这并没有统计学上的差异（ 75% 和 61% 之间，只差了 7 位患者）。总而言之，这次的结果证明索拉菲尼耐药后，依然可以尝试 PD1 免疫疗法。（本次试验各组患者的疗效总结）应该先用免疫疗法，还是先用化疗和靶向药物？这是个价值几十亿美金问题。从公司后续临床试验设计来看， PD1 药物的目标是成为肝癌治疗一线药物，给所有新诊断患者使用。从商业上来讲，这非常合理，因为越早使用，患者数量最大，销量也会最大。但站在科学角度，一上来就用免疫药物，并不见得一定是最优选择。目前对于免疫疗法应该什么时候用最好，科学上依然存在很强的争议。我以前就写过，化疗，放疗，靶向药物，都会对免疫系统产生复杂的影响，先使用这些疗法，或许能帮助免疫治疗。事实上，多种癌症的临床试验数据都显示，把 PD1 药物用于二线治疗（先化疗）的时候，整体响应率比用于一线治疗要高。这里面的具体原因还不清楚。有一个理论是说先用化疗药杀死癌细胞，能释放癌细胞里的抗原，帮助免疫系统识别肿瘤，因此后续再用免疫药物，效果会更好。这次肝癌的临床结果也有一个很有趣的事儿：接受过索拉菲尼，并且耐药的患者中，罕见地出现了 2 个完全响应者，也就是肿瘤消失不见。没有接受过索拉菲尼的组里面没有这样的情况。这是巧合？还是提前使用索拉菲尼能帮助免疫疗法？值得研究。后续最值得研究的问题是什么？我认为有俩： 1 ：找到对 PD1 药物响应最好的那 20% 患者。 2 ：开发出能更好帮助剩下 80% 患者的新药。所有的抗癌新药，包括免疫药物都很贵，因此无论对社会还是个人， “ 精准用药 ” 都有巨大的价值。如果有效，再贵都值得想办法。如果无效，再便宜都是浪费。相对于很多靶向药物，目前免疫疗法还非常不精准，很多尝试的患者其实并没有从中受益。这次临床试验尝试了用 PD-L1 的表达量作为标记物，但看来效果并不理想。如何找到更准确的预测标记物，把钱花在刀刃上，是所有科学家努力的方向。随着临床试验越来越多，真实患者上的研究数据越来越多，相信早晚会有突破的。对于剩下的 80% 患者，单独使用 PD1 药物不是最佳选择，这就需要开发新药，或者开发新的组合疗法。这次试验的局限是什么？ 1 ：这是一个早期试验，患者数目还比较少，因此 20% 这个比例还需要在更多临床试验来证明。刚才说了，这次看起来乙肝病毒携带者的效果比整体略差。由于中国多数患者是乙肝病毒携带者，通过后续大型临床试验获取准确数据非常重要。 2 ：缺乏对照组。这次并没有进行随机对照，虽然对比历史数据，这次的结果无异是好的，但谁也不敢 100% 保证这次参加试验的患者不是天然 “ 骨骼清奇 ” ，存活时间本来就更长。要严格说明 PD1 免疫疗法对肝癌的效果，必须进行随机对照双盲试验。目前， 3 期临床试验正在进行（编号： NCT02576509 ），我查了下数据库，发现已经停止招募了，说明很可能需要的患者数目已经够了，正在追踪和统计数据中。一起期待好消息吧！作者：菠萝，本名李治中，美国杜克大学癌症生物学博士，癌症科普作家。著有《癌症.真相：医生也在读》，荣获“2015中国好书”，第十一届文津图书奖。联系作者： checkpoint_1@126.com 菠萝原创文章，原载于微信公众号菠萝因子（checkpoint_1）欢迎个人分享，未经许可，公共平台或帐号谢绝转载。参考文献： 1 ： Nivolumab inpatients with advanced hepatocellularcarcinoma (CheckMate 040): an open-label,non-comparative, phase 1/2 doseescalation and expansion trial. Lancet. 2017Apr 20. 2 ： Sorafenib inAdvanced Hepatocellular Carcinoma. N Engl JMed 2008; 359:378-390; 11555 次阅读|4 个评论

Nature Nanotechnology：纳米机器人直奔肿瘤区: 热度 7 zhpd55 2016-8-17 17:31; Nature Nanotechnology ：纳米机器人直奔肿瘤区诸平据物理学家组织网（ phys.org ）2016 年8 月15 日转载加拿大蒙特利尔综合理工学院（Polytechnique Montréal ）提供的信息，加拿大蒙特利尔综合理工学院（Polytechnique Montréal ）、蒙特利尔大学（University of Montréal ）以及加拿大麦吉尔大学（McGill University ）的研究人员合作，在癌症研究方面取得了惊人的突破。他们已经开发出新型的纳米机器人试剂（nanorobotic agents ），这种新型的纳米机器人试剂能够在血流中穿梭，将肿瘤活跃的癌细胞作为靶标，使药物精确到达癌病灶。大批的纳米机器人试剂实际上是由生有1 亿多鞭毛的细菌组成，因此是自推进的，而且承载药物能够从注射点到身体需要治疗的病灶之间的移动抄捷径直达。这种方式确保注射药物最佳定位于肿瘤, 避免危及器官和周围健康组织的完整性。因此, 对人体剧毒的药物剂量能够显著减少。相关研究结果已经于2016 年8 月15 日在《自然纳米技术》（ Nature Nanotechnology ）杂志网站发表—— Ouajdi Felfoul , Mahmood Mohammadi , SamiraTaherkhani , Dominicde Lanauze , Yong Zhong Xu , Dumitru Loghin , Sherief Essa , Sylwia Jancik , Daniel Houle , Michel Lafleur , Louis Gaboury , Maryam Tabrizian , Neila Kaou , Michael Atkin , Té Vuong , Gerald Batist , Nicole Beauchemin , Danuta Radzioch Sylvain Martel . Magneto-aerotactic bacteria deliver drug-containing nanoliposomes to tumour hypoxic regions . Nature Nanotechnology ，2016. DOI: 10.1038/NNANO.2016.137 . Published online 15 August2016. 文章指出，通过老鼠模型进行的研究结果显示, 他们利用纳米机器人试剂成功地将药物输送到结直肠肿瘤（colorectal tumours ）病灶。加拿大医学纳米机器人研究首席科学家、加拿大蒙特利尔综合理工学院纳米机器人实验室主任、此项研究小组的负责人西尔万·马特尔（Sylvain Martel ）教授解释说：“ 这些大批的纳米机器人试剂实际上是由生有1 亿多鞭毛细菌组成，可以自推进，承载药物, 在药物注射点到身体需要治疗的病灶之间的移动可以抄捷径直达。这种药物的推动力足以有效地将其输送到肿瘤深处。” 当它们进入肿瘤之后, 纳米机器人试剂完全以自治的方式，可以探测到肿瘤病灶氧消耗殆尽的区域，此区被称为缺氧区（hypoxic zones ）, 再向其提供药物。这种缺氧区是由肿瘤细胞的快速增殖，大量消耗氧气而产生的。众所周知，缺氧区耐大多数治疗方法, 包括放射治疗。但通过一些途径还是可以获得接近肿瘤的机会，当然，穿越复杂的生理微环境也不是没有挑战。而马特尔教授和他的研究团队使用纳米技术来进行相关研究，本身就是迎接挑战的一种探试。具有指南针的细菌（Bacteria with compass ）为了四处游荡，马特尔教授的研究团队所使用的细菌依靠两个自然系统。其一是罗盘，它是由一连串的磁性纳米颗粒合成而创建的，允许它们向磁场的方向移动, 其二是测量氧气浓度的传感器，使其能够到达并滞留在肿瘤最活跃的缺氧区。通过利用这两个系统和将细菌暴露于计算机控制的磁场中, 研究人员发现这些细菌能完美复制未来设计的人造纳米机器人，去履行这样的任务。 “ 这种纳米运输器（nanotransporters ）的创新应用不仅对创建更先进的工程概念和对于原始的干预方法产生影响，而且也对于治疗试剂、成像试剂以及诊断试剂的新型运载工具制造打开了方便之门，”马特尔教授补充说：“化疗对整个人体有毒害, 化疗也可以利用这些天然纳米机器人将药物直接运输到目标区域, 消除有害的副作用, 同时提高其治疗效果。” 更多信息请注意浏览原文。 Nature Nanotechnology 近年影响因子 Journal Abbreviation: NAT NANOTECHNOL Journal ISSN: 1748-3387 JOURNAL IMPACT FACTOR DETAILS 2014/2015 Impact Factor : 34.048 2013 Impact Factor : 33.265 2012 Impact Factor : 31.17 2011 Impact Factor : 27.27 2010 Impact Factor : 30.306 2009 Impact Factor : 26.309 2008 Impact Factor : 20.571; 个人分类: 新科技|10910 次阅读|23 个评论

“基因间复杂的相互作用比单个基因的健康更重要”: 热度 2 kexueren07 2016-7-18 17:28; 美国总统奥巴马在 2015 年的“工作计划”中提出了“精准医学”计划。那么，究竟什么是精准医学？它的特点和应用各是什么？主题为“精准医学技术前沿与展望”的上海科协大讲坛活动近日在上海科学会堂举办。美国亚利桑那健康科学中心首席副主席和首席知识官伊夫·卢西尔教授作主讲报告，上海市生物信息学会理事长李亦学、中国科学院院士赵国屏、复旦大学生命科学学院教授钟扬、同济大学教授赵兴明等专家出席活动并就相关话题进行对话。什么是精准医学？据介绍，精准医学（ PrecisionMedicine ）是随着基因组测序技术的快速进步，以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的。它是一种以个体化医疗为基础的新型医学概念与医疗模式，其本质即通过基因组、蛋白质组测定等医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，从而提高疾病诊治与预防的效益。简单来说，每一个人都具有自己独特的基因，精准医学正是在综合考虑患者各项特征的基础上，将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断和治疗的医学，其中的关键是遗传学信息、诊断、治疗三者的结合，使疾病的诊治更具有针对性、靶向性和特异性。此次报告中，伊夫·卢西尔教授特别指出：人们一般会在做基因检测后被告知自己的哪个基因健康、哪个基因不健康，但事实上，基因间复杂的相互作用在遗传中产生的效果比单个基因本身的健康更重要。精准医学的三大特点复旦大学生命科学学院教授钟扬认为，精准医学的最大特点是：相对于粗放医学，它比较安全。“我大学毕业的时候分到植物园工作。植物园在一个半岛上，所长告诉大家路灯还没修好，岛上四处有蛇或一些别的动物，请大家晚上不要随意外出走动。我说我不怕，后来我们所长说，其实最不安全的因素是我们所里有一个保卫科长。我问：‘保卫科长不是保卫我们安全的吗？’结果所长说：‘他有一把枪，但是他枪法不准。’——保卫科长有枪，但是枪法不准，听到这么一说，我们再也不敢晚上出去了。”钟扬从这段往事幽默地引出：“从那以后，我听人说起中医都有点紧张，对多靶标的中医心有余悸。你想，多靶标，那不就相当于一枪打出去打不准吗？” 钟扬直言自己对中医没有任何偏见，生了病有时也看中医，但是对于中医“多靶标”“系统性”“无副作用”的宣传，他觉得这些宣传点没有找好。“这意味着只要一颗子弹就可以打死很多，这是很让人害怕的。相比之下，精准医学也是系统的，但它宣传一种药只能治一种病，这听起来更让放心。”但钟扬同时也指出，这意味着精准医学也是一把双刃剑——如果它特别精准，相应的，产生误差的时候，误差可能也就特别大。钟扬指出，精准医学的第二大特点是它试图统一基因组、转录组、环境和生活方式等。他举例说，自己最近在做肠道菌群研究，给他打击最大的是 Nature 上发表的一篇文章，题目叫《如果你吃坏了东西，你的肠道基因组就会变》。“你想啊，人的肠道基因组来自母亲，如果 24 小时就能改变，那不是‘一夜回到解放前’？那就太可怕了！我过去知道肠道菌群可以被饮食改变，但是不知道可以这么快、这么强烈地改变。”他从中看到精准医学的责任非常重大，“我们不仅要知道新的变化，而且要了解长期的变化。” 精准医学的第三个特点是可视化、方便普通人看明白。钟扬认为，精准医学目前最适合治疗的是复杂疾病，“说得难听点，就是死马当活马医。” 对此，赵国屏院士认为，未来的肿瘤治疗可能会出现像现在的艾滋病治疗类似的状况：癌细胞对第一种药物耐药了，换第二种，再耐药了，再换一种……到对第四种药物也耐药时，对第一种药物也许又敏感了……这样，癌症不一定能被治好，但它可能变成一种甚至比糖尿病还要轻的慢性病，病人真的可以带病生存。　　我国精准医疗的发展困境钟扬还指出，从国际实际情况来看，“条条法律都漏水”，科学的发展总是比法律要提前一点。这种现实下，如果精准医学看错了一个位点就要被算成是医疗事故，那在这样的法律下，精准医学连第一步都迈不出去，更谈不上第二步、第三步。因此，他建议法律当前对精准医学稍微宽容一些。在他看来，精准医疗目前在中国最缺一个类似于滴滴打车那样的数据开放平台。那些数据或者在病人身上还未被提取出来，或者被医生攥在手里准备发表论文用。这就像没有滴滴、优步之前的打车市场：有人家里有车可载人，但不知道需要车的人在哪里；与此同时，马路上需要打车的人却找不到车。; 3458 次阅读|1 个评论

中科院化学所发明恶性肿瘤“分子手术刀”：精准靶向阻断肿瘤血管: 热度 5 sciencepress 2015-10-22 16:10; 如何实现精准的肿瘤靶向治疗而不损伤正常组织一直是医学界追求的目标。最近，中科院化学所王春儒团队开发的基于金属富勒烯纳米颗粒的“ 分子手术刀 ”肿瘤治疗技术，在实现这一梦想的道路上前进了一大步。众所周知，实体肿瘤组织实际上是由肿瘤细胞和肿瘤血管形成的一个完整微环境系统，不仅包含肿瘤细胞，内部还有丰富的肿瘤血管。现代生物医学研究已经证明，肿瘤血管与正常血管在结构上存在巨大差异。一般来说，正常血管需要一年时间才能够长成，是由内膜、中膜和外膜构成的三层密实结构，而肿瘤血管只用4天即可形成，结构上为由内皮细胞构成的单层薄膜。而由于构成肿瘤血管的内皮细胞间隙较大、结构不完整，导致肿瘤血管通常包含有大量纳米尺度的小孔，使小分子和一些纳米颗粒能够透孔而出。目前已有很多研究利用肿瘤血管这种对小分子和纳米颗粒的高通透性来设计药物，通过控制药物颗粒合适的尺寸使其能够透过肿瘤血管进入瘤体，从而有效地提高抗肿瘤药物在肿瘤内的浓度。王春儒团队研究发现，当纳米颗粒的尺度在合适的尺度下（例如50-200 nm），要经过几分钟甚至几十分钟才能通过肿瘤血管的间隙，在这一过程中纳米颗粒被肿瘤血管的内皮细胞所紧密包围，因此可以通过合适的设计而特异性地破坏肿瘤血管。首先，他们利用磁性金属富勒烯设计了尺度在150 nm左右的水溶性纳米颗粒，这种纳米颗粒的特性是能够通过吸收射频提高内能，在几分钟至几十分钟后由于内能升高发生相变，并伴随着体积剧烈膨胀50%左右。然后他们将金属富勒烯纳米颗粒静脉注入到小鼠体内，数分钟后这些纳米颗粒抵达肿瘤位置并长时间卡在血管壁上。这时他们再对小鼠施加射频“引爆”这些纳米颗粒。研究结果发现，这些镶嵌在肿瘤血管壁上的金属富勒烯纳米颗粒“爆炸”时有效地破坏了肿瘤血管，而后迅速阻断对于肿瘤的营养供应，几个小时内就可完全“饿死”肿瘤细胞。因为几乎所有的肿瘤细胞都连接在肿瘤血管上，而正常细胞只连接在正常血管上，因此这种方法能够异常精准地杀灭肿瘤而对正常生物组织和器官无害，可称之为针对实体肿瘤的“分子手术刀”。实验发现，整个治疗过程快速、高效、低毒，而且对于肝癌、肺癌、乳腺癌等多种实体瘤均有显著疗效，是一种广谱的肿瘤治疗技术。目前该技术已经申请了国内和国际专利，正在进行临床前实验。相关研究成果最近在线发表在 SCIENCE CHINA Materials （《中国科学：材料科学》上，刊物网站和 SpringerLink系统可阅读原文： A highly efficient and tumor vascular-targeting therapeutic technique with size-expansible gadofullerene nanocrystals http://link.springer.com/article/10.1007/s40843-015-0089-3 http://mater.scichina.com/EN/abstract/abstract509997.shtml ↙ 点击左下角“阅读原文”了解研究详情《中国科学》杂志社微信公众号关注请加： scichina1950 / 中国科学杂志社或扫描识别二维码：; 个人分类: 《中国科学》论文|12565 次阅读|92 个评论

人类癌症治疗新希望：急性早幼粒细胞白血病的协同靶向治疗: WileyChina 2015-9-16 11:56; 白血病是血液系统的恶性肿瘤，在40岁以下男性和20岁以下女性中，死亡率在所有恶性肿瘤中居首。而急性早幼粒细胞白血病(APL)曾是白血病中最凶险的一种。由上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所所长陈赛娟院士主持的项目 “髓系白血病发病机制和新型靶向治疗研究”就APL的提出了新的治疗方案，该研究发现全反式维甲酸（ATRA）或三氧化二砷（ATO）单独使用时对带有PML-RARα融合基因的APL患者有治疗效果，且两种药物的组合可以协同作用，可大大提高了APL的治愈率。近期，陈赛娟院士、陈竺院士及其团队将一篇关于急性早幼粒细胞白血病的协同靶向治疗：人类癌症转化研究模型（ Synergistic targetedtherapy for acute promyelocytic leukaemia: a model of translational research inhuman cancer ) 的综述文章发表在 Journal of Internal Medicine 。这篇review文章系统的阐述了急性早幼粒细胞白血病的协同靶向治疗的机理，对广大血液病研究人员及医疗工作者有广泛参考价值，特在此与大家分享。原文链接： http://onlinelibrary.wiley.com/enhanced/doi/10.1111/joim.12376/ 急性早幼粒细胞白血病的协同靶向治疗：人类癌症转化研究模型（ J.-Q. Mi, S.-J. Chen, G.-B. Zhou, X.-J. Yan, Z. Chen ）摘要急性早幼粒细胞白血病（ APL），急性髓性白血病的M3亚型，曾经是一种致命的疾病，但当前多数 APL患者可以通过分子靶向疗法成功治愈。这类疾病的存活率的大幅戏剧性的提升是现代医学的优势的一个范例。 APL的特征在于一个均衡相互染色体易位，将17号染色体上的的视黄酸受体α基因（RARα）熔合至15号染色体上急性早幼粒细胞白血病（PML）基因。我们已经发现全反式维甲酸（ ATRA）或三氧化二砷（ATO）单独使用时对带有PML-RARα融合基因的APL患者有治疗效果，且两种药物的组合可以协同作用，进一步提高患者的治愈率。在这里，我们提供了一种APL发病机理以及ATRA和ATO的各自角色背后机制的自知力。不仅如此，导致包括白血病起始细胞在内的APL细胞更有效的分化和死亡的治疗方法以及更彻底根除疾病的方法将被讨论。此外，作为转化性研究的典范， APL治愈疗法的发展一直遵循'试验台到病床'和'病床到试验台的双向方法，它可以作为一个有价值的范例用于其他恶性肿瘤的诊断和治疗。引论白血病是儿童和年轻成人（ 40岁以下）癌症死亡的最常见的原因之一，并包括一组血液学恶性肿瘤，它根据所涉及的谱系可以分为髓性或淋巴白血病，根据疾病病程可以分为急性或慢性白血病。急性早幼粒细胞白血病（APL），也被称为急性髓性白血病的M3亚型（AML-M3），占所有AML病例的10％，并且具有非常严重的自然过程。APL最先由瑞典血液学学者Hillestad 描述，他认为是APL是急性白血病中最恶性的形式，由于白血病急性病变的沉重负担，其中髓样分化被阻止在早幼粒细胞的阶段，并伴有出血综合征。尽管化疗能在75-80％的患者中达到完全缓解（CR），缓解期中位数为11〜25个月不等且5年无病生存率（DFS）仅为35％至45％;化疗通常会加剧出血，在缓解的诱导过程中导致过早死亡。重要的是，今天这种曾经致命的疾病的绝大多数患是可以治愈的。回首本病的治疗历史，我们发现，它代表了转化型研究在人类癌症的一个新的范例，其中不仅有已经富有成效地证明“从实验室到病床'和'病床到实验室”的双向方法，而且有由两种试剂联合使用的关键癌蛋白的协同定位，全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO），而不是单一疗法，这些给予我们致治愈APL患者的能力。急性早幼粒细胞白血病的发病机制示意图结论全反式维甲酸和三氧化二砷的引入使 APL患者可以通过靶向治疗治愈。当这些药物结合使用时，其协同作用可大大提高大多数但并非所有的患者的治愈机会。这种新的模式越过以往常规化疗的想法，将疗法的早期模型带入协同靶向治疗的新领域。这个概念也应适用于其它类型的肿瘤的治疗。但是， 10-15％的APL患者，大多为高风险的病人，都没有被治愈。对于这些人，我们将测试包括传统的化疗或免疫治疗的综合疗法。我们认为，随着在精密医学背景下转移性研究的逐步发展，其他类型的AML的治愈率也将大幅增加。; 个人分类: Health Science|4015 次阅读|0 个评论

抗肿瘤的“逆天病毒”和跑火车的“逆天编辑”: 热度 32 pkucarer4300 2014-10-17 08:57; 抗肿瘤的 “ 逆天病毒 ” 和跑火车的 “ 逆天编辑 ” 这两天中山大学颜光美课题组发表在 PNAS 上的论文 “Identification and characterization of alphavirus M1 as aselective oncolytic virus targeting ZAP-defective human cancers” 经各大媒体报道在网上火了起来。广大小白朋友们看到了各种报道不禁激动起来：是不是找到了癌症克星了，是不是肿瘤要被攻克了，是不是中国人要拿诺贝尔医学奖了 ...... 本着专业加娱乐的精神，我来做一点小小的科普。首先，得从肿瘤的靶向治疗说起。所谓靶向，就是精准地攻击你所设定的靶子，每次都打 10 环，不会因为脱靶而把举靶子的人给干掉了。肿瘤的治疗方法目前主流的还是三大法宝：手术，化疗，放疗。手术应该说是比较原始的靶向治疗，哪儿有肿瘤咔擦一刀给切了，简单粗暴。问题是肿瘤可能有转移灶，有些肿瘤细胞躲在血管里，附近的组织里，你切不到它又在别的地方长起来。化疗放疗属于散弹法，一枪下去所有鸟都完蛋，正常细胞也受到毒害，这两种方法目前还需要改进，以后可能会被淘汰。而肿瘤的靶向治疗是目前以及将来肿瘤治疗发展的方向，目标是准确地识别并杀死肿瘤细胞而不对其它细胞造成伤害。总的来说，目前肿瘤靶向治疗最有前景的有三个方向：一是小分子（包括化合物和抗体等），二是微生物（包括细菌和病毒），三是免疫治疗（利用机体自身免疫系统）。颜光美课题组最近发表的论文就是使用微生物的方法，下面我就简单八卦一下这一类靶向疗法。先说说细菌的肿瘤靶向。故事可以追溯到三百年前，当时有医生发现有些肿瘤病人在并发了细菌感染后，肿瘤奇迹般地缩小甚至消失了。这样的病例被逐渐报道，激发了一些的医生的灵感：是不是主动给病人注射一些细菌能辅助治疗肿瘤？目前能查到的最早的记录是 1868 年德国医生 Busch 试图使用丹毒致病菌链球菌治疗无法手术的肿瘤病人，但没有成功 1 。真正突破的实验是 1890 年美国医生 William Coley 试图使用化脓链球菌（ Streptococcus pyogenes ）治疗手术病人，但未获得成功。但他没有放弃，又加了一种细菌粘质沙雷菌（ Serratiamarcescens ），结果取得比当时已知的所有疗法都要疗效。此后这种配方被称为克雷毒素（ Coley’s toxins ）并被广泛用于肉瘤治疗直到 1960 年代 1 。 1976 年，三位医生（ A. Morales, D. Eidinger, A.W. Bruce ）报道了使用卡介苗（牛结核杆菌的减毒活菌苗）治疗表面膀胱癌的疗效，此后该方法一直被用于高危险性表面膀胱癌 2 。 1990 年代以后，多种能靶向治疗肿瘤的细菌被报道。随着技术发展，很多实验室开始改造已知的菌株使其具有更好的靶向性以及更低的毒性。例如，一株被改造的鼠沙门氏菌 VNP20009 其毒性基因被敲除，具有良好的耐受性，在小鼠实验中效果出色。 2002 年该菌株上了一期临床试验（即真正使用于病人），病人注射了该菌株后血清中能检测到各种抗肿瘤的细胞因子例如 IL-1β ， IL-6, IL-12 和 TNF-α 等等，看上去前途光明。但是，没！效！果！肿瘤没变小，病人寿命也没延长 3 ！这个例子说明人毕竟不是放大版的老鼠，老鼠实验放到人身上恐怕不能简单移植。不过，这毕竟是使用微生物靶向抗肿瘤的重要尝试，对后来的研究具有重要意义。还有一些科学家尝试将这种疗法和传统疗法联合使用。例如， Volgstein 等人 4 将一株梭状芽孢杆菌与脂质体包裹的抗肿瘤药联用，完全治愈了他们实验中所有移植了肿瘤的小鼠。目前还有一些实验室在改造细菌用于肿瘤的显影和诊断，我就不再啰嗦。细菌遗传学手段非常成熟，改造起来比其它任何生物都更容易，可能在抗肿瘤研究中具有广泛的前景。和细菌一样，病毒用于肿瘤的靶向治疗也开始于感染病毒后肿瘤消退的临床观察。 1904 年美国医生 Dock 发表了一篇论文报道了白血病人在受感染后白细胞数目出现了改善，但是否是由于病毒感染尚有争论，有人猜测是结核菌感染 5 。直到 1964 年才有真正的报道指出被病毒感染的白血病人出现短暂的改善 6 。 1910 年意大利医生 N. G. De Pace 在巴黎的一次会议上报道了她的一位宫颈癌病人在打了狂犬疫苗后肿瘤出现了消退。后来她又试图用狂犬疫苗治疗其他宫颈癌病人，有些病人出现短暂好转，但最后所有的病人都出现复发并死亡。这些早期的临床报道促使科学家系统地对这个问题进行研究。 1902 年法国巴斯德研究所的 C. Levaditi 和 S. Nicolau 利用多种动物模型测试了大量病毒对肿瘤的治疗作用 7 。实验表明确实有一些病毒能够在肿瘤细胞中复制并杀灭肿瘤细胞。 1957 年德克萨斯的 M. D. Anderson 医院召开了一次富有成果的肿瘤学会议，来自著名的 Sloan-Kettering 研究所的 Alice Moore 和她的助理 ChesterSoutham 报道了他们的临床实验。他们给癌症患者使用多种病毒，但他们发现即使某些病毒能够在肿瘤细胞中复制并杀死肿瘤细胞从而引起机体免疫反应，但这种免疫反应很快就停止了，肿瘤则继续生长。 Koprowski 报道了 Bunyamvera 病毒感染患有高度恶性肿瘤的小鼠可以检测到肿瘤抗原，而小鼠恢复后甚至可以对再植入的肿瘤细胞发生免疫。 Syverton 和 McLaren 也报道了他们使用当时刚建成的 HeLa 细胞系发现脊髓灰质炎病毒，单纯疱疹病毒，以及牛痘病毒都能裂解肿瘤细胞 8 。 1967 年 M. D. Anderson 医院监督委员会收到一份临床实验的申请，研究者希望使用 A 型流感病毒治疗黑色素瘤和肉瘤患者，并观察患者的免疫反应。委员会于次年批准了这项申请，但是美国国立癌症研究所（ NCI ）以优先级别不够为由没给经费。正规的临床实验直到 1980 年代中期一位弗吉尼亚州的匈牙利籍全科医生 Csatary 从美国回到他的家乡匈牙利才正式开始。他使用新城疫病毒（ NDV ）治疗神经母细胞瘤和纤维肉瘤患者，这是人类第一次经政府批准和资助的使用病毒进行抗肿瘤治疗的临床实验。当时匈牙利甚至在互联网上做广告，号召外国病人去布达佩斯参加他们的实验。其后匈牙利著名畅销书作家 RalphW. Moss 亲自倡导这种非传统的治疗方法，使得该项目火热起来。这时候美国 NCI 才意识到该项目的前景，此后多项临床实验开展起来。目前已有 9 个家族的病毒（腺病毒，小 RNA 病毒，疱疹病毒，副粘病毒，细小病毒，呼肠孤病毒，痘病毒，逆转录病毒和弹状病毒）已经被用于临床实验 9 。随着分子生物学技术的发展和细胞生物学的发展，科学家已经开始用基因工程的方法有意识地改造病毒使其具有更好的靶向性。例如根据很多肿瘤细胞 p53 蛋白缺失或突变的特性，将腺病毒 E1B 基因敲除。该基因编码的 E1B 蛋白能够与宿主细胞的 p53 结合并使其失活从而使得细胞不会凋亡，而敲除该基因的腺病毒由于不能抑制 p53 ，在非肿瘤细胞中无法包装成为成熟的病毒，从而只能在 p53 突变的肿瘤细胞中繁殖 10 。这个领域发展很快，目前有很多实验室在尝试发现或改造新的抗肿瘤病毒。最近热门的中国学者颜光美课题组找到了一种新的甲病毒 M1 能够特异地在肿瘤细胞中复制并杀死肿瘤细胞。他们还阐明了其特异性来源于正常细胞含有一种称为锌指抗病毒蛋白（ ZAP ）的成分能够抑制 M1 病毒的复制，而很多肿瘤细胞都不表达这个蛋白 11 。这是我国学者在该领域做出的新贡献，值得我们祝贺。但这个成果是不是像很多媒体报道的那样神奇呢？有些媒体将其称之为 “ 中国人发明的专杀肿瘤的逆天病毒 ” ，其实完全言过其实。科学家早已发现了多种具有肿瘤杀伤力的微生物，但目前还没有真正能在临床上推广。这是因为它们还没有比传统疗法更突出的疗效，特别是安全性的问题无法完全解决。病毒基因组很小，具有极高的变异性，如果用于治疗的病毒在病人体内变异成能高效感染正常细胞的病毒其后果可能不堪设想。传统媒体的记者和编辑在缺乏专业知识基础时其报道经常为了吸引眼球而使用爆炸性的，夸大其词的跑火车式的语言，很容易误导读者，甚至有时对科学家的工作产生影响。例如北京生命科学研究所的李文辉研究员去年发表的乙肝病毒的受体的论文被媒体广泛报道，有些媒体甚至写出 “ 中国科学家解决乙肝问题 ” 、 “ 乙肝将被彻底治愈 ” 的新闻稿，以至于很多乙肝患者将李文辉实验室的电话都打爆了。要解决这种问题，一方面，媒体工作者可能需要在报道专业领域的新闻时与专业人士沟通；另一方面，我们职业科学工作者也需要作出一定努力进行科普写作，让非科研工作者也能准确理解科学家所做的工作。参考文献： 1. Wei, M. Q., Mengesha, A.,Good, D. Anné, J. Bacterial targeted tumour therapy-dawn of a new era. CancerLetters 259, 16–27 (2008). 2. Morales, A., Eidinger, D. Bruce, A. W. Intracavitary bacillus calmette-guerin in the treatment ofsuperficial bladder tumors. The Journal of Urology 167, 891–894 (2002). 3. Toso, J. F. et al. Phase I study of the intravenous administration of attenuated Salmonellatyphimurium to patients with metastatic melanoma. J. Clin. Oncol. 20,142–152 (2002). 4. Cheong, I. et al. ABacterial Protein Enhances the Release and Efficacy of Liposomal Cancer Drugs. Science 314, 1308–1311 (2006). 5. Kelly, E. Russell, S.J. History of oncolytic viruses: genesis to genetic engineering. MolecularTherapy (2007). 6. Wheelock, E. F. Dingle,J. H. Observations on the Repeated Administration of Viruses to a Patient withAcute Leukemia. N. Engl. J. Med. 271, 645–651 (1964). 7. Poetschke, G. Klamerth, O. in Handbuch der Allgemeinen Pathologie 11 / 2, 315–505(Springer Berlin Heidelberg, 1965). 8. Sinkovics, J. G. Horvath, J. C. Natural and genetically engineered viral agents for oncolysisand gene therapy of human cancers. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.) 56Suppl 1, 3s–59s (2008). 9. Miest, T. S. Cattaneo,R. New viruses for cancer therapy: meeting clinical needs. Nat. Rev.Microbiol. 12, 23–34 (2014). 10. Sinkovics, J. G. Horvath, J. Can virus therapy of human cancer be improved by apoptosisinduction? Med. Hypotheses 44, 359–368 (1995). 11. Lin, Y. et al. Identification and characterization of alphavirus M1 as a selective oncolyticvirus targeting ZAP-defective human cancers. Proceedings of the NationalAcademy of Sciences (2014). doi:10.1073/pnas.1408759111 本文已授权《科学画报》发表; 个人分类: 科普|20832 次阅读|47 个评论

树皮衍生新药靶向肾癌细胞: 热度 2 zhpd55 2012-11-7 15:57; 据 PLOS ONE 2012 年 10 月 22 日发表的论文报道，美国夏威夷大学癌症中心（ University of Hawai'i Cancer Center ）的癌症生物学家、副教授 Joe W. Ramos 博士和夏威夷大学玛诺阿分校（ University of Hawaii at Manoa ）化学系助理教授 William Chain 博士协作首次描述了一种被称为 Englerin A 的化合物对肾肿瘤细胞的生物效应。 Englerin A 是一种天然产品，来自东非地区的植物—— phyllanthus engleri 的树皮。以前曾有报道称 , 这种化合物是一种强有力的和选择性抑制剂 , 防止 6 种人肾癌细胞系的增长，而不影响其他癌症细胞类型。 William Chain 博士在实验室仔细的检查 Englerin A 的化学结构，并能够有效地合成这种化合物。 William Chain 博士合成这种化合物的目的就在于帮助他们获得需要进行生物实验所需的足够量的材料。此外 , 合成这种天然产物化合物等于是从零开始 , 白手起家，但是他们的目标就是希望得到对人类癌症细胞有作用的衍生物。这种化合物的合成工作由 Joe W. Ramos 实验室的一位研究生 Florian Sulzmaier 来进行实验，着手检查 Englerin A 对肾癌细胞的生物效应，并评价其对健康细胞的影响。他们的研究发现证实了 Englerin A 对于人类肾肿瘤细胞的增长，是一种强有力的和一种选择性抑制剂。进一步研究表明 , 该化合物杀死肿瘤细胞，对正常肾细胞没有负面影响。此外 , 他们的研究定义了一些细胞死亡之前由 Englerin A 引起的生物变化，通过一种不同于当前肾癌治疗标准的机理揭示它的功能。有人认为“这一发现提供了一个评估和验证这种化合物作为一种抗肿瘤药物使用的重要基础。” Joe W. Ramos 博士也认为，他们的这项研究工作为 Englerin A 作为肾癌细胞的靶向药物提供了新的指导。未来的工作就是进一步深入研究确定 Englerin A 是如何将肾癌细胞作为靶标，以及进一步改进这种化合物的有效性，使其研究不断深入，向着开发一种新型抗肾癌药物迈进。肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)约占成人恶性肿瘤的2%～3%, 全球每年有20.9万人的新发病例及10.2万人的死亡病例. 近三分之一的肾癌患者在确诊时已发生远处转移而无法接受手术根治, 而且由于肾癌对放疗与化疗均不敏感, 长期以来免疫治疗为主要治疗手段. 近年来, 靶向治疗药物如抗VEGF/VEGFR 药物(索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗联合IFN-α、帕唑帕尼)和抑制mTOR 途径的药物(替西罗莫司、依维莫司)相继通过了美国食品和药物管理局(FDA)审批, 但因其特异的不良反应, 应用受到了限制. 因此, 人们一直以来都在致力于新靶点和新药物的探索. 而在现有的抗肿瘤药物中, 63%来自天然产物及其衍生物. 鉴于此,从植物中寻找新型抗肿瘤药物一直是国内外的重要课题. 而在这股研究与开发热潮中, 美国国立癌症研究所(NCI)始终扮演着重要角色.2008年底, NCI的Beutler小组从生长于东非坦桑尼亚及津巴布韦的大戟属植物Phyllanthus engleri的树皮和根皮提取液中分离得到愈创木烷类(Guaianoid)倍半萜englerin A (1)及其单酯衍生物englerin B (2) (Chart 1). 研究表明, englerin A 对肾癌细胞表现出高效和高选择性的抑制活性. 在对NCI 60株癌细胞系的活性测试中, englerin A 对8类肾癌细胞系中6类(786-O, A498, ACHN, RXF-393, UO-31 和SN12C)的半数生长抑制浓度(GI 50 )低于87 nmol/L(尤其对于前5类, 其GI 50 值低于20 nmol/L), 相对于其他株细胞系10～20 μmol/L 的GI 50 值, 其选择性高出3个数量级. 进一步研究表明,englerin A 对肾癌细胞的抑制活性为紫杉醇的10～100倍, 为现有靶向治疗药物舒尼替尼和索拉非尼的2～3倍。Englerin A 良好的生物活性, 潜在的成药性, 独特的化学结构引起了世界范围内有机合成化学家的广泛关注.卢云宇等人对于Englerin A 的全合成及其类似物生物活性的研究进展已经有专文报道（Chin. J. Org. Chem. 2012, 32, 1～12， http://sioc-journal.cn/ ），更多信息请浏览： http://doc.sciencenet.cn/DocInfo.aspx?id=14852 or Sulzmaier FJ, Li Z, Nakashige ML, Fash DM, Chain WJ, et al. Englerin A Selectively Induces Necrosis in Human Renal Cancer Cells. PLoS ONE, 2012, 7(10): e48032. doi: 10.1371/journal.pone.0048032 ； Enanti oselective Formal Synthesis of (-)-Englerin A via a Rh-Catalyzed Cycloaddition Reaction ； Forma l Synthesis of (−)-Englerin A and Cytotoxicity Studies of Truncated Englerins；乐贵洲，黄乾明，邹平.倍半萜Englerin A及其类似物的合成. 化学进展 , 2012 , Vol. , Issue (9) : 1742-1750 ； Chlorinated Englerins with Selective Inhibition of Renal Cancer Cell Growt h 合成文献见附件 2010 Enantioselective Synthesis of (-)-Englerins A and B.pdf Literature Report-Changbin YU,2012-09-18.pdf; 个人分类: 药物动态|6891 次阅读|4 个评论

【原创】肺癌靶向治疗，逐渐明朗化: oncolonline 2010-6-29 17:27; 中国医科大学附属盛京医院肿瘤治疗中心第一肿瘤科韩琤波 2010 年第 46 届美国芝加哥 ASCO 年会已经结束半个多月，相继的一些会后会也将展开，本文就今年 ASCO 年会中 NSCLC 一些关键的临床 RCT 研究进行系列总结概述。 INTEREST 和 IPASS 研究给肺癌的靶向治疗带来了革命性的意义，临床上也明确了一线靶向治疗 EGFR 和 KRAS 基因检测对选择 EGFR-TKI 的关键作用。但由于吉非替尼并未获 FDA 批准使用，尽管数据来源于吉非替尼，但写入 NCCN 指南中的却是厄洛替尼，今年 ASCO 年会就给我们展示了厄洛替尼在肺癌各线治疗中的疗效和安全性。辅助治疗 BR19 研究（ III 期 RCT 研究）：一项针对ⅠB~ⅢA期NSCLC患者完全切除术后服用吉非替尼的的双盲、安慰剂对照Ⅲ期RCT临床试验（提前终止入组），共入组503例，吉非替尼组（G）251例和安慰剂组（P）252例，结果显示 EGFR-TK 不能改善OS和PFS，明确EGFR-TKI不能用于术后辅助治疗，且 KRAS 突变和 EGFR copy 无疗效预测意义，EGFR突变检测意义有待于进一步分析。一线治疗 1 、单纯靶向治疗 TOPICAL 研究（ III 期 RCT 研究）：英国的一项研究，研究对象是不能进行一线化疗的 NSCLC 患者，厄洛替尼对比安慰剂一线治疗晚期NSCLC，结果显示总体延长PFS，亚组分析显示对女性患者改善了 OS 和 PFS 、腺癌患者仅改善 PFS ，提示一线对这些无法化疗的 NSCLC 女性患者可行 EGFR-TKI 治疗。摘要 7504 未对 EGFR 检测进行讨论。 TORCH 研究（ III 期 RCT ）：意大利牵头的一项国际多中心研究，显示未经选择的 NSCLC 患者，一线 EGFR-TKI ，二线吉西他滨 + 卡铂化疗 vs 一线吉西他滨 + 卡铂化疗，二线 EGFR-TKI 治疗，前者疗效差于后者，但对一线是否做 EGFR 检测未明确说明，待后期报告。总结：前期吉非替尼的一线治疗研究（ IPASS 、 First-signal 、 NEJGSG002 和 WJTOG3405 研究）显示 EGFR+ 有效率高达 71%~84% ， EGFR- 者有效率 1%~10% （低于化疗的 25~35% ），结合今年 ASCO 厄洛替尼的 TOPICAL 和 TORCH 研究提示我们，对于可选择靶向和化疗的晚期 NSCLC 患者必须要检测 EGFR 突变实行个体化治疗。而对于不能选择化疗的女性患者靶向治疗较之安慰剂组可取得生存期的延长。 2 、靶向联合化疗 a.EGFR-TKI 联合化疗 CALGB 30406 研究（ II 期 RCT 研究）：厄洛替尼（E）联合或不联合紫杉醇/卡铂（PC）一线治疗不吸烟或少吸烟的晚期肺腺癌疗效相近，但E组毒性低，EGFR突变者更能从E组或联合组中获益。结合TALENT、TRIBUTE、INTACT1和INTACT2研究，进一步证实了 EGFR-TKI 与化疗联合治疗 NSCLC 比任何单用化疗或 TKI 疗效都要差，其次还增加毒副作用。应根据EGFR是否突变，个体化选择单一TKI靶向或化疗治疗，而非联合化疗和TKI治疗。 b. 单克隆抗体（贝伐单抗， BEV ）联合化疗 ATLAS 更新：生存分析（ III 期 b 研究）：含铂二联 +BEV4 周期，未进展者分两组：研究组 --- 加厄洛替尼（ E ），对照组 --- 不加 E 而是加安慰剂，结果显示研究组显著延长 PFS ， OS 可能获益（摘要未提供，待查） c. 恩度（ Endo ）联合化疗（多中心随机双盲 II 期 RCT ）： Endo+ 紫杉 / 卡铂（ PC ） vs PC ， ORR 39.3% vs 23% (P=0.078) ， CBR 90.2% vs 67.2% （ P=0.004 ） 3 、其他一线治疗 S1+ 卡铂 : WJTOG3605 （ III 期 RCT 研究）：共入组563例患者，结果显示一线口服 S1 联合静脉卡铂 vs 紫杉醇联合卡铂疗效相似（OS 15.3m vs 13.3m, HR=0.928,95% CI 0.73~1.179) 维持治疗 a. 靶向维持： IFCT-GFPC0502 （ III 期 RCT 研究）：法国的一项研究，显示 EGFR-TK 可用于维持治疗延长 PFS ，虽然去年的 SATURN 研究也推荐厄洛替尼维持治疗，目前不推荐，成本太高， OS 延长不确切。选择合适的维持治疗患者才是研究的方向、譬如 EGFR+ 者。会议也同时报道了吉非替尼的一项提前终止的 III 期 RCT 维持治疗研究，结果显示，两组 OS 无差异（维持组 vs 安慰剂组 10.9m vs 9.4m,p=0.2 ，但 PFS 显著延长（ 4.1m vs 2.9m ）， HR=0.61,95%CI0.45~0.83 ， p=0.0015 。 b. 吉西他滨研究：美国 Belani CP 等所作的一项 III 期 RCT 研究，澄清了一个事实，那就是 G+CBP 4 周期后未进展 NSCLC 患者以 G 维持治疗未能改善其生存（维持组 vs 安慰剂组 mOS 8m vs 9.3m ）。二线治疗培美曲赛（ P ） vs 厄洛替尼（ E ）（ III 期 RCT 研究） : P vs E, ORR 11.6% vs 6.8%, mTTP 2.9m vs 3.6m,mOS 8.9m vs 7.7m ，以上两组均无统计学差异；但复发率 E 组 91.3% 显著高于 P 组 78.9% ， p=0.003 。三线治疗 ZEPHYR 研究（韩国的一项随机双盲安慰剂对照 III 期 RCT 研究） : 凡德他尼（ V ） 617 例 vs 安慰剂（ P ） 307 例：首要研究指标 OS 未得到改善， 8.5m vs 7.8m （ P=0.527 ）， PFS 显著延长（ HR=0.63,P0.0001 ）总之，晚期 NSCLC 靶向 EGFR-TKI 治疗越来越明朗化，厄洛替尼各线 RCT 研究更加验证了吉非替尼曾经验证过的结果无论是失败的还是有意义的。; 个人分类: 未分类|5733 次阅读|0 个评论

"与癌共存"给肿瘤患者带来福音: libaosheng 2008-11-22 12:19; 我国中山大学肿瘤医院肿瘤化疗首席专家、卫生部抗肿瘤药临床研究基地主任管忠震教授在大会上报告的索拉非尼用于治疗肝细胞癌的临床试验结果，则是一个带瘤生存的例证。管教授在接受记者采访时说，中国肝癌问题十分严重。多靶点药物索拉非尼不仅可以抑制癌细胞增生，还可以阻止肿瘤新生血管的生成，通过治疗的肝癌患者不但生存期得以延长，而且副作用小、可以口服。虽然它还不能治愈肿瘤，但是它可以让晚期肝细胞癌患者的肿瘤减缓增长的速度或者缩小体积，使得患者的病情在较长一段时间内保持稳定。同很多慢性病患者一样，我们可以设想肝癌患者能够与癌共存'。在瑞典首都斯德哥尔摩日前结束的第33届欧洲临床肿瘤学会（ESMO）大会上，不断拓展的靶向治疗研究新领域，以及由此造就的带瘤生存新机会，给肿瘤患者带来福音。　大会主席J.Baselga题为靶向治疗领域的新产品：我们已知的以及临床实践如何受其影响的主题报告，综述了现阶段已经为大家了解的靶向治疗领域的新产品，以及这些靶向药物给临床实践带来的影响，用以说明在癌症治疗领域，靶向研究已经走向深入。他指出，靶向药物选择性地作用于肿瘤细胞，对正常细胞影响较小，一直受到广泛的关注。近年来涌现出的一批靶向治疗药物，很多已经广泛应用于临床，并取得了良好的临床收益。正是这些研究结果为肿瘤治疗开辟了新的领域，原来缺乏治疗方法，或者因为耐受问题而不得不放弃的癌症患者又有了新的希望，可以带瘤生存'。J.Baselga教授强调说。 ESMO会议是全世界最前沿的多学科肿瘤学术活动之一，本届大会吸引了来自115个国家的近万名参会代表，收到上千份论文摘要。; 个人分类: 未分类|387 次阅读|1 个评论

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