科学网 › 标签 › 大脑修复

标签: 大脑修复

相关帖子	版块	作者	回复/查看	最后发表

没有相关内容

相关日志

老年痴呆症单一疗法的破灭及新对策: 热度 18 GongChen 2016-11-28 20:12; 最近礼来公司针对阿尔茨海默症的单克隆抗体三期临床试验再次宣告失败，股价暴跌，新闻遍布媒体和微信群。因为我们最近开发了全新的大脑修复技术，所以不断有朋友询问我的看法。昨天终于把历时4年的治疗脑中风的研究成果投寄出去，今天凌晨借着倒时差的宁静，把我个人长期以来对老年痴呆症的思考作一总结和预测。我所说的老年痴呆症包括了阿尔茨海默症和脑血管病变引起的记忆衰退，原因是我相信我们正在开发的大脑修复新技术将来应该会对两者都有效。但此文主要还是针对阿尔茨海默症。该疾病的基本机制在过去的一百多年里已经有了长足的认识。病因包括遗传的和非遗传的因素，后者包括生活环境与饮食，脑损伤和病毒感染，运动和情绪，社交，等等。遗传因素的研究已经取得了很多突破性成果，主要是发现淀粉样蛋白沉积（amyloid plaques）和淘蛋白（tau）病变与阿尔茨海默症有巨大关联。转基因小鼠也证实了这两类蛋白在脑内的非正常淤积或病变会导致学习记忆功能的衰退。于是，国际药企纷纷开发针对这两类蛋白的治疗方法，包括剪切酶和磷酸激酶抑制剂，以及最近流行的免疫抗体疗法。然而，从2010年 semagacestat 药物疗法（gamma-secretase inhibitor）到2016年solanezumab 免疫单抗的最终失败，以及这6年里相继失败的，和许多将要失败（我的预言）的临床试验中，我们是否应该驻足反思，究竟什么地方出了错？因为solanezumab 抗体是针对淀粉样蛋白沉积的，于是媒体几乎一边倒的对淀粉样蛋白沉积假说提出质疑。这从表面上看似乎很有道理。如果淀粉样蛋白沉积导致阿尔茨海默症，那么我就用药物或抗体来减少沉积，来治病，简单明了，对吧？现在我们的药物和抗体都失败了，那就说明不是淀粉样蛋白沉积导致的，需要推倒重来，重新研究新机制。真的吗？西方的制药公司在过去的一个世纪里为我们提供了许多针对单一药物靶点的高效药，比如治疗心脏病和高血压的药。然而，在过去的20年里，各大药企在中枢神经疾病方面投入了上千亿美金用于药物研发和临床试验，至今收效甚微，许多药企纷纷关闭神经疾病相关的部门。这次单抗失败无疑是雪上加霜，加剧了中枢神经疾病治疗难于上青天的悲观气氛。我的实验室在5年前开始着手老年痴呆症的研究，在搞清楚阿尔茨海默症的基本机制后，我对 semagacestat 药物疗法的失败和所有近年来免疫疗法的失败都不感到惊讶，而且我还预言许多类似的单抗也将一个个地轰然倒下。退一步说，即便有几个碰巧达到了统计学显著的临界值，能够赚点钱，将来迟早还是要被淘汰的。原因很简单，老年痴呆症是一个慢性病，无论它的起因是什么（可能是淀粉样蛋白沉积，淘蛋白沉积，脑损伤，等等），在长达5年，10年，乃至20年的病变积累过程中，脑内的神经细胞被损害了（包括胆碱能神经元，谷氨酸能神经元，等等），胶质细胞被损害了，炎症发生了，神经环路紊乱了，等等，等等。当一个病人被诊断出老年痴呆症时，他/她的脑子里已经不仅仅是当初的简单蛋白沉积了，而是发生了许多继发的病变，包括神经细胞，胶质细胞，和脑血管方面的病变。现在，你用药物或者单抗来把蛋白沉积清理掉了，那些继发的病变还在，如果你不对继发的病变进行治疗，如何能够指望病人恢复健康？打一个不是很精确的比喻，当山体滑坡，封堵了山脚下的大河，河水满溢出来，淹没了河边的村庄。如果你现在把河里的泥土山石都挖出来以后，你能指望河边的村庄自动变得干净整齐吗？显然不能。你必须对河水淹没的村庄进行清理修缮，否则永远不会完好如初。我们的大脑也是这样。简单从病因着手，试图用单个药物或抗体把起始病因控制住，就想一劳永逸地解决像老年痴呆症这样的复杂的慢性病实在是黄粱美梦。我劝各大药企，该醒醒了！我们的对策是一套综合治理方案。我们不排除清理淤积，但我们的技术核心是神经再生。更确切地说，是把应激性胶质细胞原位转化为功能性神经元，既减少了胶质细胞相关的损害，又再生了年轻的神经元，目的是挽救大脑的神经功能。我们的大脑修复技术已经在动物模型上取得治疗脑中风比较理想的效果。我们下一个目标就是老年痴呆症。我相信，当把我们的神经再生技术应用到老年痴呆症的研究和治疗以后，大脑修复的帷幕将会冉冉升起！陈功（宾州州大） 2016年11月28日星期一; 个人分类: 随感|11953 次阅读|23 个评论

大脑修复新希望: 热度 7 GongChen 2016-8-15 13:43; （在查尔斯 H. “Skip” 史密斯生命科学实验室揭幕庆典上的讲话）陈功维恩·魏勒曼冠名主任教授宾夕法尼亚州立大学生物系大家下午好。感谢您光临此次庆祝典礼，感谢史密斯先生对我们的大脑修复研究给予的慷慨捐赠！去年，大约也是在这个时候，当戴夫·利布 (Dave Lieb) 告诉我有一位老先生想与我见面，并询问有关我们的研究时，我完全不知道那次与 Smith 先生的第一次会面将成为我生命中一个历史性的时刻。当 Smith 先生在我面前打开了一个文件夹，里面都是关于我们的大脑修复工作的新闻报道时，我感到完全惊讶和深深的感动。 Smith 先生已经听过我的两次报告了，这要感谢布伦达· 卢卡斯 (Brenda Lucas) 和芭芭拉·肯尼迪 (BarbaraKennedy) 举办的活动，但今天 Smith 先生仍然希望听到我们的大脑修复技术的新进展。我欣然从命。我们大脑修复技术深受山中伸弥 (Shinya Yamanaka) 的 iPS 细胞技术的影响，即改变皮肤细胞成为干细胞的伟大技术。六年前的 2010 年，我们通过与索尔克研究所 (Salk Institute) 弗雷德 ·盖奇教授 (Fred Gage) 合作，尝试过这种技术。然而，回到 Penn State 后，当我们把干细胞注射到小鼠的大脑中以后，却发现干细胞经常被免疫排斥，剩余的存活细胞也不太能够分化成功能性神经元。因此，作为一个研究大脑多年的神经科学家，我开始思考是否可以在大脑内直接再生神经元，从而避免细胞移植的弊端。这里简单介绍一些关于人类大脑的背景知识。我们的大脑有两个主要的细胞类型，一种是神经元，另一种则是胶质细胞。我们正常的大脑功能依赖于神经元和胶质细胞之间的微妙平衡。当我们的大脑损伤或变性，比如脑中风或早老性痴呆后，神经元死亡了，但胶质细胞可以被激活分裂，成为应激性胶质细胞。因此，在受伤的大脑中，功能性神经元减少了，但应激性胶质细胞增多了。这些应激性胶质细胞在大脑内部可以形成胶质瘢痕并导致大脑功能的永久性损坏。胶质瘢痕已被发现一百年了，但在过去的一个世纪里，没有人能够把胶质疤痕逆转为神经组织！今天，我们的脑内重编程技术能够做到这一点，即逆转胶质瘢痕回神经组织！什么是重编程？重编程就是把一种类型的细胞改变成另一种。在我们的实验室，我们已经成功地将胶质瘢痕内的应激性胶质细胞直接转化为功能性神经元！那么我们是如何做到的呢？好吧，让我来告诉你们关于现代分子生物学的一点小技巧。我们把一种称之为 NEUROD1 的神经转录因子注入到胶质瘢痕里，从而在胶质细胞内表达这个神经基因。作为一个重要调节基因， NEUROD1 可以进入胶质细胞的核内，激活许多神经基因，同时抑制许多胶质基因。现在，你可以想像，一个胶质细胞里的神经基因被激活了，但胶质基因却被抑制了，胶质细胞便不再是胶质细胞，而是变成了一个神经元！当我们这项技术应用到胶质瘢痕组织时，许多胶质细胞将变成神经元，胶质瘢痕将被逆转回神经组织，这就是以前从未实现过的创举！今天，我的实验室已经使用这种在体重编程技术成功地修复了局部脑中风后的脑损伤。重要的是，我们不仅逆转了脑中风后的胶质瘢痕，也取得了运动功能的改善。事实上，我们的技术从意义上说远远超出脑中风。许多神经疾病，包括脑挫伤（如美式橄榄球比赛），脊髓损伤，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏病， ALS ，等等，都有一个共同的特点：即神经元可能已经死亡或变性，但胶质细胞在同一时间被激活。现在，我们可以运用体内重编程技术来改变大脑或脊髓内的胶质细胞成为功能性神经元。虽然我不能保证我们的技术能够治愈所有这些神经疾病，但有一点是肯定的：我们至少可以重新再生新的神经元，给功能恢复带来新希望。许多其他的技术可能需要与我们的技术相结合，从而实现最佳的治疗。事实上，新技术已经来了！如果您对基因疗法有顾虑，不用担心，我们开发的另一种技术更容易为大家所使用，那就是药物治疗。药丸很容易使用，就像服用泰诺以减轻头痛那样。我想创造的药丸，可以帮助脑中风和阿尔茨海默氏症患者重新再生新的神经元。这不是一个童话，通向药物疗法的第一步已经实现了！八个月前，在 2015 年圣诞节前，我们向全世界发布了可以将人类的胶质细胞直接改变为功能性神经元的化学配方 ! 当然，我们还不能将这些化合物注入人脑，但或许我们可以先把我们的特效药丸送给可爱的小老鼠！我的下一个目标是实现在脑中风或脊髓损伤后的非人灵长类动物上的功能恢复，比如猕猴在基因和大脑结构上和我们都很接近。在过去的许多临床试验中，从老鼠大脑直接跳跃到人类大脑时经常导致失败。我个人认为，猴脑测试对我们将来临床试验的成功至关重要。 Smith 先生，今天我很高兴地告诉您和您的家人，并告诉大家，您的支持已经使我们的研究有了重要起色：有了您的支持，我们正在完成对小鼠局部脑中风模型的临床前研究。老年痴呆症的研究也已纳入正确的轨道。有了您的支持，我们已经启动了一些新项目，包括帕金森氏病，亨廷顿氏病和 ALS 。有了您的支持，我招募了一些新的博士后来加速我们的神经修复工作。有了您的支持，我们已经购买了最先进的共聚焦显微镜来观察由胶质细胞转化而来的美丽的神经元。您的支持将会对我们的研究产生长远的影响，并帮助我们最终找到治疗神经疾病的方法。 Smith 先生，您的慷慨捐赠也改变了我的个人生活，您促使我更深入地思考生命的意义和帮助他人。我曾经拥有一个梦。在初中 2 年级 13 岁那年，我立志成为一名科学家。这个梦想从未更改，如今也已实现。 Smith 先生，您的捐赠对我是很好的启发，我和我的妻子已经在我的母校大有中学设立了奖学金，以支持 10 名学生。我希望能激励更多的学生实现他们远大的梦想！虽然这是一个很小的捐赠，我想说的是，您的慷慨捐赠对我影响深远，我将踏着您的足印，回馈给我们的大学和社会。今天，我有一个新的梦想。我的梦想是把我们的技术转化成为一种新疗法，来帮助全球数百万脑疾病患者。我喜欢思考一些大问题，也鼓励我的学生和博士后思考大问题。但我们都知道，没有强有力的支持，许多伟大的想法不一定能实现。 Smith 先生，感谢您的支持！您的支持让我敢于思考更伟大的问题！我要感谢宾州州立大学为我提供一个理想的地方去做伟大的梦，并测试各种新的想法！虽然在体重编程成功了，但自 2002 年加入宾夕法尼亚州立大学的过去 14 年里，我有很多其他的想法并没有实现。所以，我的经验就是永不放弃，永远尝试新东西！我要感谢我们的院长 Douglas Cavener ，他作为我们的前系主任雇佣了我，感谢他的信任，支持，和友谊。我要感谢我的所有现任和前任实验室成员。因为你们的辛勤工作，才有我们实验室一系列的重大发现。最后但并非最不重要的是，我要感谢我的家人，尤其是我的母亲冯寿恩，她就在这里，感谢她和已逝的父亲含辛茹苦地养育了我 ; 感谢我的妻子徐洁，感谢她持续的爱和支持 ; 也感谢我的两个可爱的女儿，米兰达和阿黛尔，感谢她们带来的快乐。最后，再次感谢您， Smith 先生！感谢大家参加这个庆典！ 2016 年 8 月 12 日附注：我的实验室从今成为冠名实验室：查尔斯 H. “Skip” 史密斯生命科学实验室; 个人分类: My Research|9713 次阅读|8 个评论

大脑修复“大众募捐”倒计时！: 热度 1 GongChen 2015-4-25 12:04; 平生首次尝试“大众募捐”来加快我们的科研步伐： https://pennstate.useed.net/projects/126/home/1058 虽然钱不多，但确实起到了向大众宣传我们的革命性大脑修复技术的目的。我本人坚信：我们利用大脑内已有的应激性胶质细胞来再生神经元是最好的大脑修复的手段。临床应用只是一个时间早晚的问题。如果你的家人，或亲朋好友，或你关注的人，曾经或正在受到大脑损伤或疾病的困扰，请支持我们的大脑修复研究！早一天进入临床试验，就有可能拯救成千上万的生命！请帮助我们实现修复大脑这一伟大梦想！ https://pennstate.useed.net/projects/126/home/1058 请转发给你的至亲好友！谢谢！; 个人分类: My Research|3111 次阅读|5 个评论

宾夕法尼亚州立大学发起“大脑修复”众募: GongChen 2015-3-31 04:05; 今天，2015年3月30日，宾夕法尼亚州立大学发起“大脑修复”众募，为我的研究团队募集资金，希望能将我们发明的“大脑内胶质细胞转化为神经元”的革命性技术尽快转化为有临床应用价值的治疗方法。我们的脑内细胞转化技术已在Cell Stem Cell 上发表（ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24360883 ），并被国际新闻媒体广泛报道（ http://medicalxpress.com/news/2013-12-brain-injury-alzheimer-disease.html ； and http://www.sciencemagchina.cn/highlights131220.aspx ). 如果你的家人，朋友，同事曾经或正在经历大脑疾病的痛苦，请支持我们的创新性研究，尽早把我们的技术推向临床应用。请支持我们的众募： https://pennstate.useed.net/yZ8PcIea1Ow 谢谢！; 个人分类: My Research|3314 次阅读|0 个评论

[转载]脑功能修复新突破：在体转化胶质细胞为功能性神经元: 热度 1 GongChen 2014-4-13 01:16; Science Magzine China 2013 年12月 20 日据报道来自美国宾夕法尼亚州立大学的研究人员开发出了一种全新的技术：在脑损伤与褪行性疾病的大脑中，将损伤导致的应激性胶质细胞转变成健康而有功能的神经元，从而达到脑修复的目的。这个研究组的领导者，宾夕法尼亚州立大学生物系Verne M. Willaman 冠名主任教授陈功博士，称该新技术为“人类攻克脑损伤与脑疾病征途的一个重大突破”。“此项技术有望开发成用于治疗脑损伤，脊椎损伤，脑中风，老年痴呆症，和帕金森病等一系列中枢系统疾病的全新的治疗手段，”陈功教授说。这项研究将于2013年12月19日在线发表于国际著名干细胞杂志“细胞-干细胞”上。在哺乳动物的大脑中，胶质细胞的数目远多于神经元，对大脑的正常运转有重要作用。当大脑受损或发生疾病时，神经元通常会死亡或发生褪行性病变，而胶质细胞则会被激活增生，因此被称之为应激性胶质细胞。这些应激性胶质细胞起初构筑一道防护系统，阻止细菌和毒素进一步侵袭周围健康组织。但最终他们将形成胶质疤痕并阻止神经元重生。“如果把脑损伤部位比作车祸现场，应激性胶质细胞就如同警车，救护车和消防车，他们迅速赶到现场进行救助”，陈教授解释到。“但是设想一下如果太多的救护车辆堵在现场却不离开将会发生什么情况？同样地，许多应激性胶质细胞将滞留在损伤部位形成胶质疤痕”。“我们的工作就是要将这些胶质疤痕转变成有正常功能的脑组织”，陈教授总结说。 “既然在脑损伤部位神经元减少了但应激性胶质细胞却增加了，我们也许能够将应激性胶质细胞转变成功能性神经元用于脑损伤的治疗”，陈教授多年前曾这样设想。 “这项工作是受到诺贝尔奖得者山中伸弥的诱导性多功能干细胞研究的启发，即将皮肤细胞重编程为多功能干细胞”，陈教授回忆到。陈功教授和他的团队首先研究了神经转录因子NeuroD1对应激性胶质细胞的作用。前人的工作已知NeuroD1对海马脑区的成年神经发生起到重要作用。陈教授等设想在损伤导致的应激性胶质细胞中表达NeuroD1也许能够诱导新的神经元，就像在海马脑区中的成年神经发生一样。为了证明这个假说，陈功的团队成员郭梓园等利用编码NeuroD1的逆转录病毒来感染在体和离体的胶质细胞。“我们所使用的逆转录病毒是比较安全的复制缺陷型病毒，因此不会像许多自然界中的病毒那样杀死被感染的细胞，”陈功教授说。“更为重要的是，逆转录病毒只感染分裂型细胞如应激性胶质细胞，而不感染神经元，因此是可用于临床治疗而不影响正常脑神经元的比较理想的工具”，他补充道。陈功教授团队首先利用成年小鼠脑损伤模型来测试在大脑皮层中注射NeuroD1逆转录病毒能否将应激性胶质细胞转变成功能性神经元。他们发现在注射病毒一周内，两种主要的由损伤引起的应激性胶质细胞，即应激性星形胶质细胞和NG2细胞，均能被“重新编程”为神经元。有趣的是，星形胶质细胞变成的是兴奋性神经元，而NG2细胞有许多变成兴奋性神经元但也有一部分变成了抑制性神经元,这使得在重编程后的大脑中兴奋与抑制功能达到平衡成为可能。他们还记录了新生神经元的电生理活动，发现NeuroD1诱导的新生神经元能够发放动作电位和接收其它神经元传来的突触信号，表明它们已经整合到已有的神经网络中。接着，陈功团队又利用一种老年痴呆症转基因小鼠模型证明了其大脑中应激性胶质细胞在NeuroD1的诱导下同样可以转变成功能性神经元。引人注目的是，陈功团队发现即使在14个月龄的老年痴呆症转基因小鼠（大致相当于人类60岁）的大脑皮层里，注射NeuroD1逆转录病毒仍然可以从应激性胶质细胞诱发生成大量的新生神经元。“因此，我们的在体神经元转化技术有可能让老年痴呆症患者焕发出新生的神经细胞”，陈教授总结到。为了证明这种胶质细胞-神经元转化技术不仅仅局限于啮齿类动物模型，陈教授和他的团队在培养的人星形胶质细胞上作了进一步测试。“在NeuroD1表达后3周内，我们观察到人类星形胶质细胞进行着激动人心的自我改造：在显微镜下，他们的形态由扁平状的星形胶质细胞变成了立体的有神经细胞体和轴突及树突的典型大脑神经元”，陈教授说。该团队进一步检测了这些人的新生神经元的功能，发现它们同样能够发放动作电位和接收并释放神经递质。 “我们的目标是开发这项在体胶质细胞-神经元转化技术，并用于治疗神经系统受到损伤或患有疾病的病人”，陈教授说。 “设想一下，一个长期失忆的老年痴呆症患者在接受我们的转化技术治疗后能够重新记忆新东西；又或者一个长期无法行走的中风患者在接受转化技术治疗后，有一天能重新行走了！”陈功教授兴奋地描绘着大脑修复的前景。 ### 对于这项研究做出贡献的人员，除了陈功教授，还有来自宾夕法尼亚州立大学的郭梓园，张磊，吴政，陈昱晨和王帆。这项研究受到美国国立卫生研究院和宾夕法尼亚州立大学的资助。; 个人分类: My Research|2476 次阅读|1 个评论

更多...

帐号		自动登录	找回密码
密码			注册

关闭 安全验证

标签: 大脑修复

相关帖子

相关日志

关闭安全验证