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[转载]NA治疗停药建议: xuxiangtian 2015-6-13 15:53; APASL指南NA治疗停药建议 NA抗病毒机制均为通过与HBV DNA聚合酶底物竞争以抑制DNA聚合酶，从而阻止HBV DNA复制，但是无法清除细胞核内的HBV复制模板cccDNA，因此需要长期治疗。但是，NA治疗也并非无限期治疗。APASL指南建议，HBeAg阳性患者最好在HBeAg血清学转换后，HBV DNA检测不到、ALT水平正常情况下，再继续治疗3年后可停药;HBeAg阴性患者在HBsAg转阴、抗-HBs血清学转换后或者HBsAg转阴后一定时期(至少12个月)可以考虑停药。参考文献： APASL乙型肝炎指南更新版解读作者：国际肝病来源：国际肝病日期：2015-06-08 我国 HBV 感染者总人口为9300万，其中需要治疗的慢性乙型肝炎患者共计3000万，700万为急需治疗的严重活动性慢性乙型肝炎患者。因此，大量患者处于疾病进展高风险。过去十多年来，有效的抗病毒药物的上市，使得临床医生和慢性乙型肝炎患者共同进入到积极抗击HBV的时代，并在实践中证明了有效的抗HBV治疗可以降低疾病进展至肝硬化、肝细胞肝癌(HCC)的风险。核苷(酸)类似物(NA)和干扰素作为两大类被证明有效的抗HBV药物，各有优势，是各国际学会指南和我国慢性乙型肝炎指南推荐的治疗用药。 APASL 指南推荐的治疗药物 APASL乙型肝炎指南(以下简称APASL指南)2015年更新版已经公布了初稿推荐意见。对于初治慢性乙型肝炎患者，APASL指南建议给予NA或PEG-IFN治疗，其中NA包括替诺福韦酯(TDF，300 mg/d)、恩替卡韦(ETV，0.5 mg/d)、替比夫定(LdT，600 mg/d)、阿德福韦酯(ADV，10 mg/d)、拉米夫定(LAM，100 mg/d)。 PEG-IFN的抗病毒效力较NA低，需要注射，不良反应较多，禁用于HBV相关的失代偿期肝硬化、自身免疫性疾病、未控制的重度抑郁或精神病患者及妊娠期患者;但是PEG-IFN有免疫调节作用，疗程固定，HBeAg血清学转换和HBsAg转阴率较NA高，适用于不想长期用药的患者。PEG-IFN治疗中，需要密切监测不良反应和治疗应答情况(HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平)，以及早调整治疗方案。与PEG-IFN比较，NA类药物的抗病毒作用强，但是疗程不确定。与其他各大学会指南(EASL 2012年版，AASLD 2009年版)一样，APASL指南在NA药物中建议优先选择强效低耐药的ETV和TDF。在优先推荐药物不适用、不可获得等情况下，选择LdT、ADV和LAM。在中国ETV和TDF不可获得的主要原因为两药价格高，这就限制了很多患者无力承担治疗费用，特别是TDF在我国尚未进入医保目录，如果长期治疗必然带来巨大的经济压力。 LAM是几种NA中，价格最便宜的一种，但长期使用耐药率极高。ADV抗HBV作用弱，耐药率较高，具有突出的肾脏损伤风险。LdT是一种强效的HBV抑制剂，耐药屏障较低，但是有类似于干扰素的免疫调节作用，因此LdT在强效抑制HBV DNA基础上，可以实现较高的HBeAg血清学转换率，同时LdT为妊娠安全级别较高的药物(B级)，并有肾脏保护作用。国内外临床研究结果均提示，通过基线和早期病毒学应答进行疗效预测和优化治疗，可以提高NA疗效，并降低NA耐药风险。 APASL指南推荐的治疗目标、终点和停药原则 APASL指南更新版推荐意见提出了慢性乙型肝炎的两个治疗目标，即全球清除HBV的公共卫生目标和患者生活质量和生存率的改善，前一目标的实现途径包括疫苗接种、治疗和传播预防三方面，后一目标的实现则是通过治疗达到预防疾病进展至肝硬化、失代偿期肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡。同时，APASL指南提出了三级治疗终点：理想终点(ideal end-point：HBeAg阳性和阴性患者达到停药后持续的HBsAg转阴，有或无抗-HBs的血清学转换)、满意终点(satisfactory end point：HBeAg阳性和阴性患者达到停药后持续的病毒学应答，HBeAg阳性患者为抗-HBe血清学转换)和基本终点(the next most desirable end point：如果不能获得停药后的持续性应答，最可取的治疗终点为抗病毒治疗下持续的病毒学抑制--HBV DNA检测不到)。 NA抗病毒机制均为通过与HBV DNA聚合酶底物竞争以抑制DNA聚合酶，从而阻止HBV DNA复制，但是无法清除细胞核内的HBV复制模板cccDNA，因此需要长期治疗。但是，NA治疗也并非无限期治疗。APASL指南建议，HBeAg阳性患者最好在HBeAg血清学转换后，HBV DNA检测不到、ALT水平正常情况下，再继续治疗3年后可停药;HBeAg阴性患者在HBsAg转阴、抗-HBs血清学转换后或者HBsAg转阴后一定时期(至少12个月)可以考虑停药。慢性乙型肝炎的初治策略临床在制定治疗策略时，不仅要考虑现有药物抗病毒强弱、耐药率、不良反应、疾病严重度，还需考虑每一名患者可能能够达到的最佳治疗终点和患者期望达到的治疗目标，以及患者的经济承受能力。基于上述APASL指南推荐的药物、各种药物的优劣性、可能实现的不同治疗终点，有三种不同的初治策略可供临床选择，具体如下： NA单药持续治疗：可接受长期治疗的患者，且不受长期治疗费用的限制，以长期抑制HBV DNA为目标，选用强效低耐药药物治疗。强效低耐药药物可以确保患者很好地控制HBV DNA的复制，实现持续病毒学抑制的基本终点。 ⑵NA优化治疗：优化治疗是指在基线和治疗早期(24周)根据应答情况预测患者的远期疗效，并做出继续单药治疗或者加药或换药的治疗策略，此种方案综合考虑了药物的“临床疗效+安全性+经济性”。最早的优化治疗概念起源于LdT的全球临床试验(GLOBE研究)，被称为“路线图”概念，该研究证明，结合基线特征及24周HBV DNA水平的LdT优化治疗方案104周，HBeAg血清学转换率达53.2%。我国侯金林教授牵头的“十一五”重大专项EFFORT研究则证明，LdT优化治疗方案可以显著降低耐药率至2.7%，并显著提高了病毒学应答率。NA优化治疗实现了针对每一个个体患者的个体化治疗方案，是对最佳疗效和低耐药的双重获益，在保证实现基本终点的同时，让更多患者可达到满意终点。 ⑶干扰素治疗：干扰素治疗疗程为48周，注射用药，治疗中需要密切监测不良反应和应答情况。如果患者为年轻患者、ALT水平高、且不愿意长期治疗，能够接受注射治疗，并能坚持完成全部疗程者可以试用干扰素治疗，以实现有限疗程内的最佳疗效。我国经济水平发展各地并不一致，尽管多种抗HBV药物已经进入我国医保，但是价格差距仍然较大，在选择治疗药物时，依然会受到经济负担的限制，仅有少部分患者能在初治时选择强效低耐药药物或PEG-IFN治疗，东西部地区差距显著。因此，既考虑经济承担能力，又可获得更佳的疗效，同时可降低耐药率发生，NA优化治疗不失为一种符合我国国情的慢性乙型肝炎初治治疗策略。 http://hepNaNt.com.cn/detail/843333.html 亚太肝病研究学会（APASL）亚太肝病研究学会（ APASL ）是亚洲及太平洋地区最权威的肝病研究组织，覆盖趋于包括中国、日本、韩国、澳大利亚、菲律宾、新西兰、新加坡等国。在领域内常年举办肝病年会及学术会议，促进肝病领域的学科内交流与学术研究共享。自 1978 年 8 月在新加坡成立以来，亚洲太平洋肝脏研究协会 (APASL) 坚持其目标定位于向先进肝病的医学和实践进军。我们奉行标准和职业，研究并建立改进对于数以百万计的肝病患者，尤其是在整个亚太地区肝脏疾病学科治疗方法。今天，它已经成长为一个建立于服务于全球肝病领域领先的医学协会。我们的主要目标是促进肝脏疾病领域最新发展和继续教育，积极鼓励在肝脏疾病的医学实践，协调区域内不同学科研究的医学专家和临床医师，促进信息交流和达成区域共识。我们坚持定期举办学术交流座谈会，并持续保持区域内肝脏疾病专家领先地位。我们的活动能够为专家学者提供最前沿的数据和肝脏疾病最热门的话题，与高质量的科学技术讲座。其次，我们还提供多样化支持计划。我们的努力旨在满足以肝脏为核心的医疗专业增长的需求，提供参与者科学专业的平台来促进临床研究交流、讨论研究结果，并与各位同仁进行交互。 APASL 覆盖的区域包括：北至中国东北地区，南至澳大利亚，东至太平洋诸岛国，西至伊朗，以及区域内各成员国中致力于肝脏疾病临床研究的医护专业人员。不断指导、分享专业发展; 个人分类: 专题讨论|1494 次阅读|0 个评论

关于慢乙肝口服抗病毒药物的停药问题: fqng1008 2014-4-10 10:32; 一、慢乙肝（CHB）治疗的理想终点核苷（酸）类药物治疗慢乙肝的疗效目标有三个：第一个目标是乙型肝炎病毒（HBV）降至低于检测水平，这是必须达到的治疗目标，因为核苷（酸）类药物的靶点是HBV DNA多聚酶或逆转录酶，否则容易产生耐药（耐药与疗效明显相关）。但是，获得这一应答仍需继续治疗，一旦停药复发率较高。第二个目标是乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）血清学转换，有一种通俗的说法是获得了银牌，但达到这一治疗目标，即使巩固一段时间，仍然有较高的复发率。第三个目标是乙型肝炎病毒s抗原（HBsAg）清除，因为HBsAg与共价闭合环状DNA（cccDNA）密切相关。后者是 HBV 的转录模板，为肝内HBV的贮存库，而HBsAg为HBV cccDNA的复制产物，其水平可反映cccDNA的转录活性，因此，抗HBV治疗的主要挑战是清除肝内cccDNA，实现HBsAg清除。目前治疗乙型肝炎的一线药物——核苷（酸）类似物（NA）虽然可以强效抑制HBV复制，但HBsAg清除率极低。CHB治疗的长期目标是降低肝硬化、肝癌发生率，而HBsAg清除可最大化降低患者肝硬化、肝癌风险，被认为是接近“治愈”。研究结果显示，治疗至单纯HBV DNA低于检测下限的患者，其肝癌年发生率为0.1%，而HBsAg清除者仅为0.02%，较前者下降5倍（图1）。二、关于停药复发　　美国肝脏病研究会（ AASLD）指南建议，HBeAg阳性（俗称“大三阳”）患者应用 NA治疗取得HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后，需继续巩固治疗6个月，才可以考虑停药；而欧洲肝脏病研究会（EASL）和亚太肝脏研究学会（APASL）指南建议继续巩固治疗12个月。对于应用NA治疗的HBeAg阴性患者，APASL指南建议至少用药2年以上，且HBV DNA检测不出达到3次，每次间隔6个月；而EASL和AASLD则不建议停药，除非发生HBsAg清除。事实上，应用拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）或替比夫定（LdT）治疗1年，罕见HBsAg清除，应用恩替卡韦（ETV）治疗1年和2年的HBsAg清除率分别为2%和5%，应用替诺福韦（TDF）治疗1年、2年和5年的HBsAg清除率分别为3%、8%和10%。研究表明，HBeAg阳性患者应用NA治疗，大多数只是暂时发生HBeAg血清学转换，停药后的病毒学复发率较高，部分发生HBeAg血清学逆转和肝炎发作，尤其是30岁之前应用NA治疗达到HBeAg血清学转换者，停用NA后的复发率显著高于自发HBeAg血清学转换者。　　HBeAg阴性患者极难达到HBsAg清除，即使应用强效的TDF治疗5年，也未观察到发生HBsAg清除者。不过，雅典的一项研究结果非常乐观：33例HBeAg阴性患者应用ADV治疗4～5年，停药后长期随访，18例患者达到持续应答，其中13例清除了HBsAg，另外15例患者复发后应用NA再治疗，有1例发生HBsAg清除，治疗结束时HBsAg水平较低与HBsAg清除显著相关。另外一项研究对停用NA的32例HBeAg阴性患者随访24个月，其中9例未发生复发者治疗结束时的HBsAg水平均1000 IU/mL；在随访期间，HBsAg水平持续降低，其中6例患者发生HBsAg清除。所以，HBsAg水平（1000 IU/mL）可作为HBeAg阴性患者维持HBV DNA检测不出时的NA停药标准。中国台湾一项研究表明，ETV停药后1年的累积复发率显著低于LAM或LdT停药者，且较晚发生复发，另外，基线血清 HBVDNA ≤2×105 IU/mL患者的累积复发率显著低于HBV DNA2×105 IU/mL的患者（P=0.036）。　　但是，张（Chaung）等在亚裔CHB患者中开展的研究结果显示，患者服用核苷类药物即使已实现HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换，并接受巩固治疗，停药后仍有90%复发（图2）。 CHB治疗的关键是通过药物治疗帮助机体实现免疫控制。只有在抑制病毒复制的同时，通过免疫正负调节，增强/恢复HBV特异性T细胞活性，才能使HBV感染得到控制，达到临床治愈目标。不同抗病毒药物对机体HBV免疫应答影响的差异是导致疗效差异的主要原因。核苷类药物作用靶点单一，虽然可以通过抑制HBV DNA使免疫功能短暂恢复，但患者停药后易复发（图3），原因是核苷类药物能有效抑制病毒复制，但因为缺乏免疫调节作用，难以实现安全停药。三、耐药、应答不佳者及肝硬化患者的停药问题鉴于以上，有专家建议停药标准：（1）所有达到HBsAg清除的患者可以停用NA；（2）HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后，至少需要巩固治疗9～12个月；（3）HBeAg阴性患者至少治疗2年以上，达到HBVDNA检测不出且HBsAg滴度非常低时，是否可以停药需要进一步研究证实；（4）对于肝硬化患者，除非发生HBsAg清除，否则不宜停药，以免发生肝炎发作、肝脏失代偿的风险。但是，对于（2）仍然还有较高的复发率。对于耐药、应答不佳者等长期治疗而疗效不理想的患者，是否可以考虑停药？目前还没有明确意见。个人的临床体会，如果是慢乙肝患者应答不佳，往往是病毒载量高，目前药物难以实现第一疗效目标，如果长期治疗而仍然无法实现HBV DNA检测不到，可以考虑停药观察，否则极易造成耐药。停药之后，按照慢乙肝管理办法，及时检测相关指标：如果出现生化指标明显反弹（免疫学应答），再给予治疗可能疗效会得到提高；如果患者仅仅病毒学反弹而没有出现生化指标反弹，可参照慢性HBV携带者给予长期随访。当然，生化指标明显反弹是否会提高疗效，这方面还没有较权威的临床证据，但值得进一步观察。另一方面，如果是肝硬化患者，无论口服抗病毒药物疗效好与不好也不能随便停药，因为曾经有过很多血的教训。附：核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的预测停药与复发 ◆ 停止核苷（酸）类似物治疗后慢性乙型肝炎复发：杯子是半满的还是半空的？ Relapse of chronic hepatitis B after discontinuation of nucleos(t)ide analogs: Is the glass half full or half empty? Hepatology：Volume 58, Issue 6, pages 1885–1887, December 2013 长期的口服抗病毒药物治疗对于慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染患者来说，是一种有效的治疗方法。然而，我们还必须考虑其可能的弊端。尽管核苷（酸）类似物似乎不良反应很少，但还需要证实其在长期使用时的安全性。长期治疗还给医疗系统带来巨大的经济负担，在许多国家，患者的核苷（酸）类似物治疗费用不能全部报销。因此，核苷（酸）类似物是否能够产生持续的治疗后应答是重要的研究议题。遗憾的是，人们仍不清楚核苷（酸）类似物治疗应当持续多长时间，以及假设分析何种标准可以用于停止治疗。 ◆ 核苷类药物治疗慢性乙型肝炎预测停药研究进展中华传染病杂志 2013，31（11）：698-700 慢性乙型肝炎(CHB)及其终末结局(肝功能衰竭、失代偿性肝硬化、肝细胞癌等)的管理是世界范围尤其是亚太地区亟需处理的卫生难题之一。全球约1/3的人有血清学证据表明曾感染过HBV，或目前是慢性HBV感染者，其中后者有3.5～4.0亿人。目前CHB的治疗药物主要有两种，即IFN与口服核苷类药物(NA)，NA抗病毒治疗由于其服用方便、治疗期间病毒学应答率较高且不良反应较小等优点，已在临床上广泛应用。但其疗程的不确定性、停药后易复发等缺点也广受诟病。CHB患者的不规范停药和自行停药会引起一系列不良的严重后果，包括病毒反弹、耐药，以及病情的进一步进展，造成后续治疗困难。因此，成功预测停药后的持续病毒学应答(SVR)从而探索并制定合适停药时机，显得尤为重要。 ◆ 核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎停药复发患者的临床特点及其影响因素中华肝脏病杂志 2013，21（11）：825-827 目的：目的探讨核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎达到停药标准后复发患者的临床特征及其影响因素。方法：回顾性分析接受核苷（酸）类似物治疗且达到停药标准后复发的慢性乙型肝炎患者60例的资料。分析复发患者在治疗基线、停药和复发时生物化学、血清学和病毒学等指标的特征.应用COX比例风险模型分析影响停药复发的危险因素。计量资料比较采用t检验或Mann-Whitney U检验，计数资料比较采用x2检验。结果： HBeAg阳性组和HBeAg阴性组患者接受抗病毒治疗的中位时间分别为38（24 ~ 80）个月和 35 （30 ~ 60）个月（Z=-1.313， P ＞0.05）。中位随访时间为12（2 ~ 72）个月。49例（81.7％）患者出现生物化学突破，17例（28.3％）患者出现HBeAg阳转，其基线HBV DNA载量显著高于无生物化学突破和持续HBeAg阴性患者（t值分别为2.15和-2.54， P 值均＜0.05）。HBeAg阳性组患者中位复发时间为14（3 ~ 72）个月，长于HBeAg阴性组患者的中位复发时间6（3 ~ 36）个月，x2=7.045， P ＜0.01。COX比例风险模型分析显示HBeAg状态是影响停药复发的独立危险因素（RR=1.937,95％ CI为1.14 ~ 3.28， P ＜0.05）。结论：HBeAg阳性和阴性患者停药复发表现为不同的临床特征。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者在核苷（酸）类似物停药后更容易复发，对于此类患者在治疗达标后应延长疗程、巩固疗效。; 个人分类: 肝病手记|4723 次阅读|0 个评论

有些药不能“停”: heliyong 2008-12-12 08:45; 部分药物长期服用骤停或减量过快会导致一些不适应症状，下面列举几例一、胰岛素：在治疗糖尿病过程中，突然停药或减量过快可诱发高渗性糖尿病昏迷。二、肝素、华法林等抗凝剂应用一周以上，突然停用可致反跳性高血凝状态或血栓形成。三、硝酸甘油：长期服用骤停，可致心绞痛复发。　　四、心得安长期应用可使B受体数目反馈性增加，骤然停药，可引起心脏B受体对内源性儿茶酚胺的敏感性增高，而出现反跳性高血压、心绞痛加剧或激发心肌梗塞，严重者可引起猝死。五、抗甲状腺药物治疗甲亢病突然停药可诱发甲亢危象。六、可乐定长期服用骤停可出现儿茶酚胺血症，引起心动过速、反跳性高血压。七、糖皮质激素长期大剂量应用，能反馈性地抑制脑垂体前叶促皮质激素的分泌，进而引起肾上腺皮质的萎缩和功能减退，骤然停用可引起严重危象。如有正在服用的患者，还请注意。; 个人分类: 生活点滴|373 次阅读|0 个评论

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