标 题: 训练免疫系统杀死癌症 发信站: 饮水思源 (2011年09月15日00:04:12 星期四), 站内信件 来自加强内力部门 一年前,当化疗对白血病也无效时,65岁的William Ludwig签署协议参与了宾夕法尼亚 大学的一项大胆的实验。他认为自己没什么可失去的了。医生抽取出10亿T细胞——对抗 病毒和肿瘤的白细胞——为T细胞加入能编程细胞去攻击癌细胞的新基因,然后这些修改 过的细胞被重新滴入Ludwig的静脉。起初,没有任何事情发生。10天后,他觉得天要塌 下来了。他浑身发冷颤,然后体温上升,血压下降,最后他被医生送入重病特别护理室 ,向其家人发出去世警告。几周之后,烧退却了,白血病也被打败了。他的血管内找不 到癌细胞的踪迹。医生计算出有大约2磅重的癌细胞被杀死。一年之后,Ludwig能打高尔 夫和整理院子。医生还没有宣告打败了白血病,因为这种训练免疫系统杀死癌症的治疗 方法仍处于实验阶段。研究报告发表在《新英格兰医学杂志》上。 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1103849 Original Article Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia David L. Porter, M.D., Bruce L. Levine, Ph.D., Michael Kalos, Ph.D., Adam Bagg, M.D., and Carl H. June, M.D. N Engl J Med 2011; 365:725-733 August 25, 2011 We designed a lentiviral vector expressing a chimeric antigen receptor with specificity for the B-cell antigen CD19, coupled with CD137 (a costimulatory receptor in T cells ) and CD3-zeta (a signal-transduction component of the T-cell antigen receptor) signaling domains. A low dose (approximately 1.5×10 5 cells per kilogram of body weight) of autologous chimeric antigen receptor–modified T cells reinfused into a patient with refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) expanded to a level that was more than 1000 times as high as the initial engraftment level in vivo, with delayed development of the tumor lysis syndrome and with complete remission. Apart from the tumor lysis syndrome, the only other grade 3/4 toxic effect related to chimeric antigen receptor T cells was lymphopenia. Engineered cells persisted at high levels for 6 months in the blood and bone marrow and continued to express the chimeric antigen receptor. A specific immune response was detected in the bone marrow, accompanied by loss of normal B cells and leukemia cells that express CD19. Remission was ongoing 10 months after treatment. Hypogammaglobulinemia was an expected chronic toxic effect. Supported in part by grants from the National Institutes of Health (K24 CA11787901, 1PN2-EY016586, and R01CA120409), the Alliance for Cancer Gene Therapy, and the Leukemia and Lymphoma Society (7000-02). Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org. This article (10.1056/NEJMoa1103849) was published on August 10, 2011, at NEJM.org.
基因疗法的诞生让人们激动,但是在过去几十年里,这一本来被寄予极大厚望的技术却发展频频受阻,甚至无疾而终——从1989年起,全世界有超过350次的基因疗法试验。在涉及的数千个病人中,大概只有12个患有某种罕见的免疫系统紊乱的病人,而且都是孩子。然而这种情况近两年来得到了好转,科学家们利用基因疗法在利伯氏先天性黑内障(LCA)和肾上腺脑白质营养不良(ALD)等疾病方面取得了重要进展。近期来自费城儿童医院的著名基因疗法专家Katherine A. High又在基因疗法方法上获得了突破性进展,这无疑是个好消息。 全文见 http://www.ebiotrade.com/newsf/2011-7/2011719170713817.htm
09年12月9 日 HZI 研究人员澄清免疫细胞的关键发育环节 免疫系统可以保护我们的身体免受病原体的侵袭。它或者是在胚胎发育的过程中由肝脏干细胞、或者是出生后由骨髓而形成。截止目前,研究人员一向认为在出生之后各种免疫细胞的发育业已完成。若是胚胎肝细胞或者儿童骨髓未能形成某些细胞,那它们就会终身缺失。 不伦瑞克亥姆霍兹感染研究中心(HZI)的研究人员现在找到了反证:只要他们愿意,他们可以随时在成年小鼠的身上成功地造出各种免疫细胞。科研人员在最新一期的《blood》杂志上发现了此项成果。免疫系统是由多种不同的细胞类型共同组成。B细胞的主要作用是产生所谓的抗体。这些抗体识别入侵的病菌,并沾附在它们上面。由引或者降低其危害或者为吞噬细胞作出标记。在人体内有两类B细胞,分别是B1和B2细胞。B1细胞是由胚胎肝细胞所形成的,而B2细胞是在出生之后由骨髓干细胞形成的。这两种B细胞的任务也不同,B1细胞属于是人体的第一道防线,它们可能很早就在演化中出现并形成可以附着在细菌的一般性的表面结构上。而B2细胞相反可产生针对不同结构的特定抗体。它们比如可以用于疫苗接种从而保护某种特定的病原体。 迄今为止,研究人员一向认为在出生之后不再会形成新的B1细胞。他们猜测现有的细胞有较长的寿命并通过时不时的细胞分裂而实现自身的再生。HZI的科研人员现在否定了这些猜测,并由此成功地向理解免疫系统及其灵活性迈出了一大步。 HZI“分子免疫学”科研团队的研究人员改造了了小鼠的遗传基因。他们人为关闭了这些小鼠身上的一个启动免疫系统发育的基因- 于是这些基因修饰的动物在出生时就没有免疫细胞。只有当这些动物获得一种化学物质之后,这个基因才被激活,小鼠才开始制造免疫细胞。研究人员已经能够证明,与其年龄无关,即使在成年小鼠身上能发现新的B1细胞。 “我们由此率先证明,这些免疫细胞不仅产生胚胎也同样产生于成年动物身上”,一位在HZI进行重组小鼠课题的研究者桑德拉.都伯尔(Sandra Düber)说。通过这种特殊的小鼠,科研人员现在可以更好地了解免疫系统的各种属性,更方便地进行研究。 科研人员可以把这种方法用于各种类型的免疫细胞。“我们将借助它来研究诸如多发性硬化症以及糖尿病等自身免疫性疾病”,科研团队负责人西格弗里德.韦斯(Siegfried Wei)说。 “由于我们现在可以通过外界手段干预形成阶段的免疫系统,因此就能研究免疫系统为何会向自己发起进攻,并导致机体患病。”为了能理解这些包括人体在内的出偏的免疫反应,并最终预防乃至治疗这些疾病,这项工作是极其重要的。 原始文章: Induction of B-cell development in adult mice reveals the ability of bone marrow to produce B-1a cells. Düber S, Hafner M, Krey M, Lienenklaus S, Roy B, Hobeika E, Reth M, Buch T, Waisman A, Kretschmer K, and Siegfried Wei. Blood, 3 December 2009, Vol. 114, No. 24, pp. 4960-4967.