男女免疫系统基因运作不同 诸平 Howard Chang and his colleagues have developed a technology that enables to sample living cells in real time to better understand how they operate. Steve Fisch 斯坦福大学 的研究 据 MedicalXpress 网站 2015 年 7 月 29 日 转载美国 斯坦福大学医学中心 ( Stanford University Medical Center ) 的消息，该中心的研究人员发现，女性免疫系统基因运作不同于男性。下面图 1 是美国 国家人类基因组研究所（ National Human Genome Research Institute ）提供的显示真核 DNA 片段中的编码分区 , 可见基因可以分为外显子（ Exon ）区域和内含子（ Intron ）区域。 FIG. 1 This image shows the coding region in a segment of eukaryotic DNA. Credit: National Human Genome Research Institute 研究人体庞大系统的新技术，其目的就在于揭示基因与免疫系统更频繁地切换有关联，而且虽然可能基因相同，但是在男女之间基因的运作并不相同。男女 X 染色体上的基因数量是相同的 , 只是剂量不同 , 因为女的有两条 X 染色体。据研究表明 , 女性两条 X 染色体 , 会有一条发生沉默表达 , 也就是说 , 只有一条 X 染色体起作用 , 所以男女最后的表达产物和剂量有差别，但相差不大。 一些基因几乎总是开启的 , 就像微波炉上面的计时钟一样 ; 而另外一些基因则长期处于沉默，闲置多年也难得使用一次 , 家里买的有些东西，就是这样令人遗憾而很少使用的闲置品，塞进衣柜的后面 , 甚至被遗忘了。有少数基因开关打开和关闭，就像你最喜欢的一种手机应用软件一样。有一项 新技术 （ newtechnology ） , 可以使其研究活人体内调节基因开关的分子，因为这些分子对于维系生命至关重要。根据斯坦福大学医学院（ Stanford University School of Medicine ）的一项研究结果，此项新技术已经揭示了一些有趣的惊喜。 这些发现的其一就是基因开关究竟是开启还是关闭，因人而异，更可能是与 自身免疫性疾病 （ autoimmune diseases ）有关。 另一个原因则是 , 男性和女性使用不同的开关来打开许多 免疫系统基因。的确是太快了，简直难以令人置信。但不同的活性可以解释女性罹患自身免疫性疾病如硬皮病（ scleroderma ）、红斑狼疮（ lupus ）和类风湿性关节炎（ rheumatoid arthritis ）的发生率要比男性高得多。这项研究的资深作者、皮肤科教授、医学博士 Howard Y. Chang 认为 ,“ 这成为可能的原因之一就是斯坦福大学发明的新技术 —— 对基因组调控因子（ regulatory elements ）可达性的测量。 ” 这项被称之为 ATAC-seq 的新技术是由 Howard Y. Chang 博士领导的研究团队开发的 , 该技术可以使研究人员实时对活 细胞 进行采样，了解其在干什么。 Howard Y. Chang 博士说 , “ 在过去 , 人们需要大量的细胞才能完成这种测量。为了得到某些罕见类型的细胞，可能真正需要一磅的肉来进行遴选。所以，对于一个大活人来讲，这是根本不可能的。当然，如果的确需要也不得超过一次。 ” 何为ATAC-seq？ 所谓 ATAC-seq 是代表采用高通量测序法对易接近转座酶核染色质的化验（ A ssay for T ransposase- A ccessible C hromatin with highthroughput seq uencing ）。这是在分子生物学中用于研究染色质 ( 复杂的 DNA 结构 ) 的一种技术 , 此方法于 2013 年首次提出。详见 Jason D Buenrostro,Paul G Giresi, Lisa C Zaba, Howard Y Chang, William J Greenleaf. Transpositionof native chromatin for fast and sensitive epigenomic profiling of openchromatin, DNA-binding proteins and nucleosome position. Nature Methods , 6 October2013, 10 (12): 1213-1218. doi : 10.1038/nmeth.2688 . 2015 年元月， Howard Y. Chang 等人在 Current Protocols in Molecular Biology 杂志发表论文，对于 ATAC-seq 作为一种全基因组核染色质可及性分析方法，也有专门论述，详见 Jason D. Buenrostro, Beijing Wu, Howard Y. Chang, William J. Greenleaf. (January 2015). ATAC-seq: A Method for Assaying Chromatin Accessibility Genome-Wide. Current Protocols in Molecular Biology. doi : 10.1002/0471142727.mb2129s109 . 检查对象的来源 研究人员对实验室日益增长的细胞 , 故他们有足够的细胞来进行相关研究。 Howard Y. Chang 说， “ 现在正在研究的仅仅是细胞副本的副本，根本不会接触到原细胞。几个月来实验室细胞的增长，完全改变了细胞的行为 , 所以研究者不再是关注某个特定人。实验室的细胞行为如何，与特定个体人吃什么无关联系 , 它们是否与已经感染了的细胞一起并肩战斗值得关注。 ” 用实验室培养的、尚未经历过任何变化的细胞来进行研究 , 有可能会使单个基因的调控发生变化。 这项新的研究 ,2015 年 7 月 29 日 已经在《细胞体系》（ Cell Systems ）杂志发表，详见 Kun Qu, Lisa C. Zaba, Paul G. Giresi, RuiLi, Michelle Longmire, Youn H. Kim, William J. Greenleaf,Howard Y. Chang. Individualityand Variation of Personal Regulomes in Primary Human T Cells . Cell Systems , 2015, Vol. 1, Issue 1, p51–61. Published in issue: July 29, 2015. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cels.2015.06.003 . 用来自 12 个健康志愿者的普通 血液样本 ，来测量某些基因是怎样被开启和关闭的 , 以及这种测量因人而异的情况又会怎样呢 ? Howard Y. Chang 领导的研究团队也注视相同的志愿者，在不同的时间发生的改变究竟有多少。研究人员唯一关注的就是被称为 T 细胞 的免疫细胞 ,T 细胞很容易从标准血液测试中分离得到 , 方便志愿者供应，而且是 免疫系统 的一个重要组成部分。 关于T细胞及其应用研究 T 细胞是淋巴细胞的主要组分，它具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞，辅助或抑制 B 细胞产生抗体，对特异性抗原和 促有丝分裂原 的应答反应以及产生 细胞因子 等，是身体中为抵御疾病感染、肿瘤而形成的英勇斗士。 T 细胞产生的免疫应答是细胞免疫，细胞免疫的效应形式主要有两种：与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；另一种是释放淋巴因子，最终使 免疫效应 扩大和增强。 T 细胞，是由 胸腺 内的淋巴干细胞分化而成，是淋巴细胞中数量最多，功能最复杂的一类细胞。按其功能可分为 3 个亚群：辅助性 T 细胞、抑制性 T 细胞和 细胞毒性 T 细胞 。它们的正常功能对人类抵御疾病非常重要。到目前为止，有关 T 细胞的演化以及它与癌症的研究取得了不少进展。特别是 21 世纪初人类开始的 生命方舟计划 对于 T 细胞的演化以及它与癌症的研究更是取得了突破性的进展。造血 干细胞 又称多能干细胞，是存在于造血组织中的一群原始 造血细胞 。其最大特点是能自身复制和分化，通常处于静止期，当机体需要时，分裂增殖，一部分分化为定向干细胞，受到一定激素刺激后，进一步分化为各系统的血细胞系。其中淋巴干细胞进一步分化有两条途径。一些干细胞迁移到胸腺内，在胸腺激素影响下，大量增殖分化成为成熟淋巴细胞的一个亚群，被称之为 T 淋巴细胞。 T 淋巴细胞来源于骨髓的多能干细胞（胚胎期则来源于卵黄囊和肝）。在 人体胚胎 期和初生期，骨髓中的一部分多能干细胞或前 T 细胞迁移到胸腺内，在胸腺激素的诱导下分化成熟，成为具有免疫活性的 T 细胞。成熟的 T 细胞经血流分布至 外周免疫器官 的 胸腺依赖区 定居，并可经淋巴管、外周血和组织液等进行再循环，发挥细胞免疫及免疫调节等功能。 T 细胞的再循环有利于广泛接触进入体内的 抗原物质 ，加强 免疫应答 ，较长期保持 免疫记忆 。 T 细胞的细胞膜上有许多不同的标志，主要是表面抗原和表面受体。这些表面标志都是结合在细胞膜上的巨蛋白分子。 T 细胞的 “T” 字，是采用 “ 胸腺 （ thymus ） ” 的第一个字母命名的。第二个细胞群在类似 法氏囊 的器官或组织内受激素作用，成熟并分化为淋巴细胞的另一个亚群，被称为 B 淋巴细胞 。 T 细胞不产生抗体，而是直接起作用。所以 T 细胞的免疫作用叫作 “ 细胞免疫 ” 。 B 细胞是通过产生抗体起作用。抗体存在于体液里，所以 B 细胞的免疫作用叫作 “ 体液免疫 ” 。大多数 抗原物质 在刺激 B 细胞形成抗体过程中；需 T 细胞的协助。在某些情况下， T 细胞亦有抑制 B 细胞的作用。如果抑制性 T 细胞因受感染、辐射、 胸腺功能 紊乱等因素的影响而功能降低时， B 细胞因失去 T 细胞的控制而功能亢进，就可能产生大量自身抗体，并引起各种自身免疫病。例如 系统性红斑狼疮 ，慢性活动性肝炎、 类风湿性关节炎 等。同样，在某些情况下， B 细胞也可控制或增强 T 细胞的功能。由此可见，身体中各类 免疫反应 ，不论是细胞免疫还是体液免液，共同构成了一个极为精细、复杂而完善的防卫体系。 2013 年 1 月初，日本科学家首次培育出能够杀死癌细胞的 T 细胞。他们表示这一研究突破为直接将 T 细胞注入癌症患者体内，用以对抗癌症铺平了道路。实际上，人体可天然产生 T 细胞，但数量较少。成功培育 T 细胞让将这种细胞大量注入患者体内，以增强免疫系统成为一种可能。 为了培育这种细胞，他们首先对专门杀死一种确定癌细胞的 T 淋巴细胞进行 “ 再编程 ” ，使其变成另一种细胞，被称之为 “ 诱导性多功能干细胞 ” ，诱导性多功能干细胞随后发育成功能齐备的 T 淋巴细胞。诱导性多功能干细胞发育而成的 T 淋巴细胞未来可充当一种潜在的癌症治疗手段。 日本科学家将专门对抗一种皮肤癌的 T 淋巴细胞培育成诱导性多功能干细胞，方式是将这种淋巴细胞暴露在 “ 山中因子 ” 环境下。 山中因子 （ やまなか ‐ いんし， Yamanaka factor ） 是一组化合物，能够让细胞退回到 “ 非专业性 ” 阶段。在实验室，研究人员将诱导性多功能干细胞变成 T 淋巴细胞。与最初的 T 淋巴细胞一样，此时的 T 淋巴细胞也专攻同样的皮肤癌。它们的基因构成与最初的 T 淋巴细胞相同，能够表达癌症特异性受体。研究发现这种新型 T 淋巴细胞非常活跃，可以产生一种抗癌化合物。 川本浩 (Hiroshi Kawamoto) 博士表示： “ 我们成功培育出具有特定抗原的 T 细胞，方式是培育诱导性多功能干细胞，而后让它们变成功能性 T 细胞。下一步工作是研究这些 T 细胞到底是具有选择性地杀死癌细胞还是连同其他细胞一起杀死。如果选择性杀死癌细胞，这些 T 细胞便可直接注入患者体内，用于对抗癌症。在不太遥远的将来，我们便可为癌症患者实施这种疗法。 ” 研究发现刊登在《 干细胞 》 （ Stem Cell ）杂志上 ——Raul Vizcardo, Kyoko Masuda, Daisuke Yamada, Tomokatsu Ikawa, Kanako Shimizu, Shin-ichiro Fujii, Haruhiko Koseki, Hiroshi Kawamoto. Regeneration of Human Tumor Antigen-Specific T Cells from iPSCs Derived from Mature CD8 + T Cells. Cell Stem Cell ， Volume 12, Issue 1 , 3 January2013, Pages 31–36 . http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.12.006 . Howard Y. Chang等人的基因调控研究 Howard Y. Chang 等人 2015 年 7 月 29 日 在《细胞体系》（ Cell Systems ）杂志发表的这项新研究，其目标之一就是建立一个衡量基准，在健康人群当中这种基因开关活性变化的有多少。这样 , 当其他研究人员对患病的病人采取类似措施时 , 他们会有一个究竟怎样才是正常的参照标准。另一个目标是改进测量标准血液样本基因活性的 新技术 。 Howard Y. Chang 说：“我们对于直接探究活人基因调控非常感兴趣，而且着眼于不同个体之间基因调控的差异。我们质疑 ,‘ 人的差别或者相似究竟有多少 ?’ 当然，这种质疑不同于人人是否具有相同的基因。 Howard Y. Chang 认为 , 即使是同卵双胞胎，其中一个可能患有一种自身免疫性疾病 , 而另一个可能是完美健康的。实际上 , 该研究团队报道超过三分之一的基因活性变异并未与遗传差异相连接 , 表明对环境而言，其作用强大，不可低估。 Howard Y. Chang 说： “ 我想说绝大多数的基因区别很可能有一个清清楚楚的来源。 ” 尽管在尚未得到证实之前这还仅仅是个猜想。 性别因素 纵观 12 名健康志愿者 , 人与人之间基因的开启存在不同模式，有 7% 的人基因被开启。对于每个人而言 , 这些模式持续一段时间后 , 就像一种独特的指纹一样。 Howard Y. Chang 说： “ 但对于基因倾向于开启和关闭的单个最大预测器还是人的性别。就其重要性而言 , 性别远比我们看到的所有其他事情都更为重要 , 甚至比其组合还要重要。 ” 当 Howard Y. Chang 的研究团队 测量其 基因活性 水平最高的前 500 个基因中的 30 个时，研究人员预计将显示性别对基因活性的影响 , 他们发现这 30 个基因中有 20 个基因显示出男女之间，存在显著的基因活性差异。 Howard Y. Chang 在美国 斯坦福大学人体动态调节物组中心（ Center for Personal Dynamic Regulomes at Stanford University ）进行指导研究，他们的目的就在于绘制 调节物组图（ map theregulome ） ，即所有 实时 负责 基因 开启和关闭的整套调节物组（ regulome ）图。 更多信息请注意浏览原文。
季节变换似乎对人体基因影响广泛、复杂，这可能有助于解释为什么有的季节某些类型疾病高发这种现象。 一个国际研究团队的科学家们分析了来自全球大约 16000 多个人的血液和组织样品的几乎人类所有基因（ 22000 个）的表达情况，发现约有四分之一的基因随季节发生变动。在寒冷的冬季里，人体免疫系统比较活跃，这可以能更有效的对抗诸如流感等病毒的感染；但免疫系统活跃也随之殃及自身，恶化了关节炎的症状，因为关节炎是一种自身免疫疾病， 在诸多发生变化的基因中，研究人员对免疫相关的基因，尤其是炎症相关的基因尤其感兴趣，这些基因的活性在北半球的十二月到二月，南半球的六月到八月尤其活跃。 接近赤道地区居民的表达谱则显著不同，在赤道地区气温终年较高，免疫和炎症相关基因是在雨季表达活跃，这个季节正好是疟疾猖獗的季节。而在冰岛，终年寒冷，这类基因就少有季节变换。 来自剑桥的 John Todd 认为这可能正好可以解释某些类型呈季节性高发这一现象。炎症在类风湿性关节炎，一型糖尿病和心脏病等疾病中具有重要作用，英国的冬季正是这类疾病高发的季节。 但是，有很多因素影响了个体患每疾病的概率，诸如营养状态和应激等都可影响基因的功能。 伦敦国王学院表观遗传学教授 Tim Spector 则认为另外一个重要因素是肠道微生物，肠道微生物也随季节发生改变，这种变化可能与我们饮食随季节的变换有关。 伦敦国王学院的 Tim Hubbard 教授关注的是这类季节变换在进化上的意义，认为在史前时期，炎症状态随季节变化可能有助于抵抗感染；另外一类随季节显著变化的基因是代谢相关基因，可想而知，这有助于帮助人类储存能量以抵御食物稀缺，而又无处躲藏御寒的冬季。而人类文明发展到今天，我们多数再也不必在冬日里承受饥寒交迫了，可我们基因对低温的反应却依旧，这恰恰成了某些现代生活方式所致疾病的一个风险因素。 http://www.nature.com/ncomms/2015/150512/ncomms8000/full/ncomms8000.html 文题：Widespreadseasonal gene expression reveals annual differences in human immunity andphysiology 摘要：seasonalvariations are rarely considered a contributing component to human tissuefunction or health, although many diseases and physiological process displayannual periodicities. Here we find more than 4,000 protein-coding mRNAs inwhite blood cells and adipose tissue to have seasonal expression profiles, withinverted patterns observed between Europe and Oceania. We also find thecellular composition of blood to vary by season, and these changes, whichdiffer between the United Kingdom and The Gambia, could explain the geneexpression periodicity. With regards to tissue function, the immune system hasa profound pro-inflammatory transcriptomic profile during European winter, withincreased levels of soluble IL-6 receptor and C-reactive protein, riskbiomarkers for cardiovascular, psychiatric and autoimmune diseases that havepeak incidences in winter. Circannual rhythms thus require further explorationas contributors to various aspects of human physiology and disease. 由群晓科苑翻译整理 www.qbioscience.com
许多感染性疾病的死亡率都不是很高，50%已经算是高的了。非典的死亡率大概才有10%。 为什么有的病人死，有的病人能活下来？这是命还是运？ 按照老的说法，命是注定的，一定要发生的；而运则是一个偶然，是可能规避的。用科学的话说：命是遗传因素，运就是环境因素。 那么，患Ebola后死去的（或者活下来的）是遗传因素决定的？还是环境因素决定的？这其实是一个免疫学的问题，而且和我们研究的免疫组学很有关系。 我们每个人每天都产生出无数（至少几十万个）全新的免疫细胞，Naieve T or B cells。每个细胞都有不同的Receptor。这些recepter就是环境感应器。如果其中某一个受体能和某一个病原体蛋白（抗原）相结合，带有那个受体的免疫细胞就受到刺激而增生，复制，参加抗击病原体的战斗。如果战胜了病原体，该细胞就可能被“供起来”，成为记忆免疫细胞（memory T or B cells), 这样下次再碰到这个病原体的时候肌体就能迅速清除它了。 我们免疫组学所研究的就是每天在我们体内所存在着的多有免疫细胞（当然是取样，不是全部）。而这个免疫组库就决定着我们的命运。 其实，50%的死亡率可以是命中注定的，也可以是运气决定的。 我可以做这样一个假设：星期一，我有五百万个不同的免疫细胞在“值班”；星期六，我还是有五百万个免疫细胞在站岗，但是其中有一百五十万个细胞与星期一上班的那五百万个有所不同。不巧，我星期六碰上了一个患有Ebola的病人结果感染了病毒。更糟糕的是在那一百五十万“下班”了的免疫细胞中有一个对付Ebola的高手。因为它的缺席，Ebola有机会在我体内作乱，等星期一高手来上班的时候已经大势已去，结果我就成了那 运气不好 的50%了。 这看起来的确就是一个运气的问题，环境的问题。不过且慢，遗传也有很强的影响力。每个人的HLA分型都是遗传决定的，不同HLA分型的人对每天随机产生出来的T, B细胞都先做一个筛选，那些太好斗的，尤其是太容易内斗的细胞就不容许“毕业”，被处死（细胞凋亡）, 根本就没有机会施展能耐。所以那五百万个当班的免疫细胞是经过老祖宗挑选的，一定要“爱港爱国”才有机会出头露面。 所以，如果我的命不好，不管是星期一还是星期六，我都可能中招；如果我的运不好，那我就可能在星期六或者星期一中招。命和运就是这样紧密地联系在一起的。 不过，还有星期天呢！？ 星期天，上帝休息，结果各种病毒就出来了。。。
寻正 北京大学的免疫学教授谢蜀生质疑我针对科学迷信增强免疫力的揭露 ，反讽我一知半解就出来写科普：“对科学上不懂的或一知半解的东西，讲时还是慎重为好，过份引伸更要不得。”言下之意，寻正不懂免疫学，针对免疫力胡说八道来了。 对许多科学迷信的创造者或者信奉者来说，我的揭露批驳有如醍醐灌顶，如果你常读武侠小说，就知道虽然主人公总会在灌顶成功，但作者总是要一再强调灌顶在大多数人是要失败的。谢教授在专业上的过分自信，让他灌顶不成功，也让我处于一种尴尬境地，我把道理说透了，就得罪一大帮人，谢教授是博导，手下不缺博士硕士，估计我这篇科普一完成，就要打群架。中国的不少读者分辨力不高，人多势众在争议中是占优势的，我都把某“著名科普作家”批得体无完肤了，仍然有不少人诚心诚意地问我为什么瞧不起这位名人。 谢教授对我的激烈批评让我想起了第四军医大学的李福洋。在转基因的争论中，我指出他没有资格嘲笑科学领域的先驱，告诉他传统的中心法则已然破产。李教授不是面带疑问地查阅文献，而是气势汹汹地卖弄资格，他都在相关专业混了二十年了，怎么没听说过中心法则破产的事？他没听说过，肯定是假的。坐井观天的中国学者逻辑观念不强，配搭的是不相称的“科学”信心。谢教授有如李福洋第二，我是免疫学教授，经常劝告人要增强免疫力，你跳出来批判，你算老几？ 从谢教授激烈的反应上，我们可以知道谬种流传的根源，中国学者的轻浮与科学思维的不严谨，是中国的许多科学迷信的基础。我的破解科学迷信系列大概还会刺激到更多人的神经。 我在弟兄姊妹中敬排末座，心态上也从不敢自大，写作科普算是认真一族，即使自己确认无误的，也要查阅一番最新进展，不然，不敢面对“从事生物学研究二十年”的学术“权威”。在专家面对我的资历不以为然之际，我还是奉劝专家克制守礼，放下自大心态，因为我所科普的，并非我的创造，而是真正专家的意见。 本文主要参考了哈佛大学医学院的一篇网文，《如何增强免疫系统》（How to boost your immunesystem【 http://www.health.harvard.edu/flu-resource-center/how-to-boost-your-immune-system.htm ，2013年10月10日浏览】），当然，我不是方舟子，我针对原文内容进行了原创性地修改与编辑，并为本文观点负全部文责，哈佛原文只是我的参考资料，或者更准确地说，面对自大的中国专家，咱们只好借力于美国的权威专家。 免疫系统是一个非常复杂的体系，就目前人类的科学知识而言，我们没有明确的办法可以增强免疫系统。对于普通读者而言，免疫系统是一个比传统钟表更加复杂的体系，我现在问一句，你可以加强钟表，让它们更加准确或者更能避免给出错误时间吗？基于简单系统的观察，比如门的把手你换上更加坚固的材料，那就可能更加持久，你倾向于说可以，但复杂系统会让你单纯的加固变得没有意义，把手即使能持续一万年，门很快就坏了，加固把手在系统中没有意义。在建筑房屋时我们几乎对房屋这个体系有“完全的认知”，所以我们还是能找到最弱的环节进行加强，从而加强整个体系，然而，我们在免疫学上的确取得了日新月异的进展，却离“完全的认知”还有不知其远的距离。 哈佛原文是这样说的，“加强免疫系统是一个很诱人的主意，但因种种原因，要实现它却被证明是镜花水月。免疫系统正是一个系统，而不是一个单一的组件。（Theidea of boosting your immunity is enticing, but the ability to do so has provedelusive for several reasons. The immune system is precisely that — a system,not a single entity.）”那么那些宣称取得了进展的研究有什么价值呢？“虽然有一些有趣的发现，但至目前为止，它们只是不成熟的结果。（Althoughinteresting results are emerging, thus far they can only be consideredpreliminary.）” 中国的免疫专家可能会有一大堆的迷方偏方相授，而美国专家则非常诚恳，“遵循一般的保健原则是你能维护你的免疫体系强健唯一最佳选择。（Following general good-health guidelines is the single best step you can take towardkeeping your immune system strong and healthy.）”换言之，免疫学到目前为止，没有特异性的健康建议，相反，哈佛学者建议你要“警惕（Be critical）”【of suspicious claims and suggestions那些可疑的主张与建议。】 为什么我们不能增强免疫体系？因为“在免疫体系中有许许多多的免疫细胞，它们针对性许许多多的微生物而有许许多多的反应模式。（thereare so many different kinds of cells in the immune system that respond to somany different microbes in so many ways.）”因此，“没有人知道究竟要多少免疫细胞或者哪种免疫细胞才能使免疫系统达到最佳功能状态。（Noone knows how many cells or what kinds of cells the immune system needs tofunction at its optimum level.）” 在判断HIV感染者是否患艾滋病时的一个临床免疫学指标是CD4+这种T细胞计数，我们可以确认当它降至500个每微升以下时患者的免疫系统开始受到了损伤，到了200个以下时常见特异性的艾滋病感染。那么，假如我们能增加CD4+T细胞，那它是不是越多越好呢？换句话说，一个人CD4+T细胞是600，即正常人的下限，他与另一个CD4+T细胞是1500（正常上限）的人相比，是不是免疫系统更弱呢？谢教授会脱口而出“Yes”，对呀，咱有中药偏方给你吃啊。真正的专家对此会嗤之以鼻的。事实上，CD4+T计数还因为种种内在的外在的因素而变化，让免疫系统变得更加的扑朔迷离。 免疫系统不可加强，那么免疫力呢？免疫力，即免疫反应（Immune Response）却是可以加强的，不然，做疫苗研究的就惨了。当然，也可以减弱的，不然移植手术差不多没法进行了。 免疫反应的加强未必有好处我已经阐述过了，就不在此重复。在此我要批驳的是谢教授的谬论，免疫力是随便“许多中药及其提取物都能有效提高免疫功能低下的机体（动物或人）的免疫功能，这是不容置疑的。”不容置疑的？好一付学霸口气。难怪在中国有大量的偏方中药治疗艾滋病，因为有免疫学博士导师背书肯定，受害者的钱包哪能不被收刮得光光的。从理论上说，治疗艾滋病有两种方式，一是杀毒，二是加强。杀灭HIV原理与效果是显而易见的，HIV无非是破坏免疫细胞，那我们如果加强免疫细胞的生产岂不可以抵消病毒的破坏，从而达到治疗效果？从理论上说这种可能性是存在的，但现实却是严酷的，杀灭病毒是目前唯一有效的治疗方式。中国的诸多“加强”式的治疗，都无非是劣质的安慰剂！ 我的科普之所以冒犯到了谢教授，无非是因为谢教授的思维方式过于粗线条，换句话说，谢教授的思维方式是中医式的，缺乏现代科学的严谨。假如我承认谢教授的说法正确，“正常人会出现免疫力低下”，那么这种可能性是否允许谢教授的“不容置疑”的“许多中药及其提取物”来加强我们的免疫力呢？打个比喻，正常人也可能有贫困的时候，因此，谢教授推论，饮用长江水可以让人致富。我反对的是毫无根据，违反科学原理的免疫力加强，举的例子是免疫力更强的人更易生病，你拿免疫力减弱的状态来说事，的确能忽悠普通读者，但失去了科学的诚实与严谨。 姑且承认正常人会有免疫力低下的时候，增强免疫力也是一个合理的目标，那么是否大家就要经常性地增强免疫力呢？谢教授难道天天吃感冒药？你一年总要感冒好几回吧？说到底，谢教授就是建议你天天吃感冒药，因为你偶尔会感冒，那不是犯傻是什么？ 老化与压力（包括精神上的与物理性的压力，谢教授所言的疲劳与运动算是物理性的压力）的确是引起免疫力下降的因素，但它们所产生的免疫力下降却不是其它方式可以改变的，包括谢教授所提到的那些可能在某种状态时有效的药物。面对老化引起的免疫力下降，你只能老老实实地承受，面对压力引起免疫力减弱，你最好是减压，希望这种免疫力改变是一过性的，你如果认为整点胸腺素、干扰素、或者什么细胞因子就能让你避免生活压力的免疫后果，那无疑是犯傻，而吃“中药及其提取物”的，那就是卖自己帮别人数钱的典型了。【那些能真正促进免疫力的药物也在中国被广泛滥用，以后有机会再进行专门的科普。】 读者要小心生物复杂性，如前所述，免疫力不代表免疫系统的完善，单个指标的下降不意味着你的免疫力更差，人类承受压力是天性，弱不禁风只是文人的夸张，实验室那只因为被威胁就免疫力下降的耗子并不能真正代表你的身体状态，能引起你的免疫力下降的生活压力必须是非常大的，超越一般的生活压力。也就是说，你面临那样的压力，我们几乎不认为你处于“正常”的生活状态中，我的科普也就对你只有参考意义了。 说到底，普通人不需要增强免疫力，想增强也增强不了，而且，如果真的能增强，反而产生的是免疫系统的紊乱，产生免疫性疾病，或者加重疾病发生发展过程的免疫病理过程。 回到哈佛原文上的告诫上来，你可以做些什么或许对你的健康有好处呢？这些行为有的可能会增强你的免疫力（可能性非常不明确），有的则完全不可能，但关键在于它们对你的总体身心健康有好处。 1. 不吸烟 Don’t smoke. 2. 饮食中包括适当的水果、蔬菜、糙米（或其它谷物），减少饱和性脂肪酸 Eat a diet high in fruits, vegetables, andwhole grains, and low in saturated fat. 3. 经常运动 Exercise regularly. 4. 保持适当体重 Maintain a healthy weight. 5. 控制血压 Control your blood pressure. 6. 如果饮酒，要适量 If you drink alcohol, drink only inmoderation. 7. 充足睡眠 Get adequate sleep. 8. 减少感染机会，比如保持清洁及适当烹调 Take steps to avoid infection, such aswashing your hands frequently and cooking meats thoroughly. 9. 适时进行推荐的医学检测 Get regular medical screening tests forpeople in your age group and risk category. 在所有增强免疫力的特别产品中，哈佛专家倾向于质疑而非肯定其作用。枚举如下：芦荟（Aloe vera）、黄芪（Astragalusmembranes）、紫锥菊（Echinacea）、蒜（Garlic）、人参（Ginseng）、甘草（Glycyrrhizaglabra）、以及益生菌（Probiotics）。这些东西囊括了西方流行的大多数“免疫增强剂”。哈佛学者可能不是中国人，不然会添加一些中国人熟悉的东东。 如果你缺乏某些微生素或者微量元素，可能会对你的免疫系统产生副面作用的包括：硒、锌、以微生素A、B2、B6、C、D、E等。如果你不缺乏这些需要量极少的东西，多补充无非浪费钱财，毫无益处。 写下本文，临发表之际，不免惴惴不安，别人讽刺我，我反弹回去，似乎不符合基督要义。但一想谢教授是什么人啊，那是有着能“看见”也能“摸到”中医的“正气”的特异功能的“超人”，就释然了，“超人”嘛，心理承受能力当然超强了，不至于被我气得免疫力下降，跑去打干扰素或者吃中药提取物吧？ 附：谢蜀生教授评论原文： 谢蜀生 2013-10-10 21:55 超敏反应和自身免疫病都是免疫系统对某种抗原（变应原，如花粉，自身抗原）免疫应答的调节紊乱的结果，与机体的整个免疫状态无关，讲它们是机体整个免疫力过强引起是错误的。这些患者对其他抗原，如各种病原微生物等的应答能力都是正常的。本文这种概念上的错误在不少“免疫学者”中不少见。免疫力强当然好，如年轻人兔疫功态强，不易得病，老年人免疫功能比年轻人低下，就容易得病。感冒时的各种症状是免疫系统排除病毒时必然会产生的表现，如发热有利于排除病原，如免疫力低下，无一点反应，则病原体很快繁殖，形成病毒（菌）血症，最终可导致机体死亡。本文易产生误导，应予指出。 博主回复(2013-10-1109:39)：我这里批判的是一般人的所谓增强免疫力，而不是针对免疫系统存在缺陷的状态，所以什么病原血症引起死亡，跟我讲的内容相关但不构成反证。老年人得的病，不见得就跟免疫力相关，而且，老年人不见得就免疫力低下。您是免疫学者？ 谢蜀生 2013-10-11 11:34 1， 免疫力的基础是免疫系统的功能。免疫系统的“一线战斗者”是白细胞，其中各类淋巴细胞（如T、B淋巴细胞及其亚类）在特异免疫应答起作用。免疫力高低是有客观标准的，如免疫细胞的数量，和比例；免疫细胞的应答能力等等。如果一个人的免疫细胞数量、比例正常，对非已物质如细菌、病毒的应答迅速有力，能适时地产生抗体或效应T细胞，从而有效排除抗原，我们就称之为“免疫力强”，反之则为免疫力低下。把免疫系统想象成“防御部队”，对理解上述内容有帮助。 2， 正常人会不会出现免疫力低下呢？会的。比如长期疲劳、精神紧张，正常衰老等都会不同程度引起免疫力下降。研究表明，大运动量训练后，运动员免疫功能下降。近几十年出现的“神经-内分泌-免疫网络”理论说明，精神因素对免疫系统有明显影响。所以我们是难以避免疫力低下的可能的。 3， 那么“提高免疫力”的说法和做法是不是“迷信”呢？显然不是。在一些导致免疫力低下的情况下，用合适的“免疫增强剂”，如干扰素，IL-2，胸腺肽及其他一些细胞因子以提高免疫功能是完全必要的。大量研究表明，许多中药及其提取物都能有效提高免疫功能低下的机体（动物或人）的免疫功能，这是不容置疑的。你说，“在不求甚解的普通人或者学者心中，免疫力已经演化成为中医中那看不见也摸不着的“正”气”，你的这种指责是不对的。免疫力当然是机体的正气。而且中医中的正气，也决不是你讲的是“看不见也摸不着的”。 4， 你在文中举了过敏性疾病及其它一些疾病作例子，认为，“因为免疫力过强而产生的疾病比因免疫力不足而产生的疾病只多不少。”这是不对的。最常见的感冒以及发病率仍在增加的癌症都与免疫功能低下有关。即使是过敏性疾病和自身免疫病也与机体整体（！）免疫力过强无关。它们只是针对变应原或自身抗原的淋巴细胞克隆应答和调节出了问题。这在前面对你文的评论中已讲得很清楚了，你没有看懂。同意9楼的观点，整个免疫系统全面过强是不可能出现的，那样机体就会崩溃了。 5， 上面讲的都是最基本的道理，也许对科学网上非生物医学专业的朋友有用，所以化时间写了，希望对纠正你博文中极端性的表述和错误的概念，混乱的逻辑及荒谬的结论，有所帮助。 6， 同意你博文的〖系列结语〗：“许多人把科学与迷信当作反义词，认为相信科学就必然反对迷信，事实上却未必如此，我们生活中许许多多的迷信却是以科学的名义传播以及信奉的。在一个科普满天飞，而科普作家还不如老农更加理解植物的水含量，动辄胡说八道的时代里，科学爱好者尤其需要当心。”，对科学上不懂的或一知半解的东西，讲时还是慎重为好，过份引伸更要不得。 博主回复(2013-10-11 12:36)：呵呵，还有这么认真写评论的，我如果草草地回复您，倒显得不公了，我单独撰文回复您。
Nature:中科院科学家发现人体免疫系统工作新机制 发布：13 小时前 来自：科技日报 阅读数： 472 导读 中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所/国家蛋白质科学中心许琛琦研究员领导的研究组的最新成果，首次证明钙离子能改变脂分子功能来帮助T淋巴细胞活化，提高T细胞对外来抗原的敏感性，从而帮助机体清除病原体。这项新成果对治疗自身免疫病、慢性病毒感染、肿瘤等多种与T细胞相关的疾病有很好的指导意义。相关研究发表在国际权威学术期刊《自然》上。 12月3日，国际权威学术期刊《自然》在线发表了中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所/国家蛋白质科学中心（上海）许琛琦研究员领导的研究组的最新成果，首次证明钙离子能改变脂分子功能来帮助 T淋巴细胞 （简称T细胞）活化，提高T细胞对外来抗原的敏感性，从而帮助机体清除 病原体 。这项新成果对治疗 自身免疫病 、慢性病毒感染、肿瘤等多种与T细胞相关的疾病有很好的指导意义。该论文也是新成立的国家蛋白质科学中心（上海）的第一篇学术论文。 中科院发现人体免疫系统工作新机制 人体的免疫系统复杂而精确，其中T细胞是一种关键的功能细胞，是保证机体健康的基础，与肿瘤、艾滋病、免疫缺陷症等疾病直接相关。艾滋病病毒正是通过感染T细胞从而破坏免疫系统并使人致病。 据许琛琦介绍，T细胞发挥功能的基础是识别外来抗原，这项功能由T细胞抗原受体（TCR）来行使。每一个T细胞表面都有几千个TCR，TCR的周围是脂质分子，它们通过静电力将TCR的活化位点屏蔽起来，保证它们在没有抗原的时候不会活化，接受抗原刺激后则快速活化。 钙离子在细胞内担任非常重要的“信号使者”角色。T细胞被抗原活化后，细胞外的钙离子会通过钙离子通道流入细胞内，细胞内钙离子浓度会在数秒之内提高10倍，并维持几个小时。这些钙离子能够直接结合TCR周围的脂质分子，中和它们的负电荷，从而解除脂质分子对TCR活化位点的屏蔽，帮助TCR活化，将比较弱的抗原刺激信号放大，使得T细胞获得完全的效应功能。这种机制大大提高了T细胞对抗原的敏感性。 美国科学院院士，斯坦福大学医学院免疫、移植与感染研究所所长、著名免疫学家Mark Davis教授指出，这项工作令人激动，揭示了钙离子对TCR活化及其T细胞生理功能的重要作用，解决了T细胞活化的一个关键性问题。 Ca2+ regulates T-cell receptor activation by modulating the charge property of lipids Xiaoshan Shi, Yunchen Bi， Wei Yang, Xingdong Guo，Yan Jiang， Chanjuan Wan， Lunyi Li， Yibing Bai， Jun Guo， Yujuan Wang， Xiangjun Chen， Bo Wu， Hongbin Sun， Wanli Liu， Junfeng Wang， Chenqi Xu Ionic protein–lipid interactions are critical for the structure and function of membrane receptors, ion channels, integrins and many other proteins1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. However, the regulatory mechanism of these interactions is largely unknown. Here we show that Ca2+ can bind directly to anionic phospholipids and thus modulate membrane protein function. The activation of T-cell antigen receptor–CD3 complex (TCR), a key membrane receptor for adaptive immunity, is regulated by ionic interactions between positively charged CD3ε/ζ cytoplasmic domains (CD3CD) and negatively charged phospholipids in the plasma membrane1, 8, 9, 10. Crucial tyrosines are buried in the membrane and are largely protected from phosphorylation in resting T cells. It is not clear how CD3CD dissociates from the membrane in antigen-stimulated T cells. The antigen engagement of even a single TCR triggers a Ca2+ influx11 and TCR-proximal Ca2+ concentration is higher than the average cytosolic Ca2+ concentration12. Our biochemical, live-cell fluorescence resonance energy transfer and NMR experiments showed that an increase in Ca2+ concentration induced the dissociation of CD3CD from the membrane and the solvent exposure of tyrosine residues. As a consequence, CD3 tyrosine phosphorylation was significantly enhanced by Ca2+ influx. Moreover, when compared with wild-type cells, Ca2+ channel-deficient T cells had substantially lower levels of CD3 phosphorylation after stimulation. The effect of Ca2+ on facilitating CD3 phosphorylation is primarily due to the charge of this ion, as demonstrated by the fact that replacing Ca2+ with the non-physiological ion Sr2+ resulted in the same feedback effect. Finally, 31P NMR spectroscopy showed that Ca2+ bound to the phosphate group in anionic phospholipids at physiological concentrations, thus neutralizing the negative charge of phospholipids. Rather than initiating CD3 phosphorylation, this regulatory pathway of Ca2+ has a positive feedback effect on amplifying and sustaining CD3 phosphorylation and should enhance T-cell sensitivity to foreign antigens. Our study thus provides a new regulatory mechanism of Ca2+ to T-cell activation involving direct lipid manipulation. 文献链接 ： Ca2+ regulates T-cell receptor activation by modulating the charge property of lipids 相关热点 Nature:中科院科学家发现人体免疫系统工作新机制 美国将两病毒列入一级生物国防计划以监管实验室研究 出血性大肠杆菌分泌特定基序蛋白以逃避免疫应答 Affymetrix和PathGEN Dx合作开发病原体诊断试剂盒 共生细菌的数量是人体细胞的10倍 推荐热点 哈佛科学家在DNA芯片中成功存储电子书 盘点伦敦奥运会可能出现的兴奋剂种类 疟原虫基因组测序揭示抗疟的挑战与机遇 Nature和Science同期刊登肿瘤干细胞的发现 Nature：奥运会背后的科学家们 探索最有价值的生物资讯，欢迎参与共建生物家园。 转载请注明原文链接：http://news.biodiscover.com/hot/research/103084.html
标 题: 训练免疫系统杀死癌症 发信站: 饮水思源 (2011年09月15日00:04:12 星期四), 站内信件 来自加强内力部门 一年前，当化疗对白血病也无效时，65岁的William Ludwig签署协议参与了宾夕法尼亚 大学的一项大胆的实验。他认为自己没什么可失去的了。医生抽取出10亿T细胞——对抗 病毒和肿瘤的白细胞——为T细胞加入能编程细胞去攻击癌细胞的新基因，然后这些修改 过的细胞被重新滴入Ludwig的静脉。起初，没有任何事情发生。10天后，他觉得天要塌 下来了。他浑身发冷颤，然后体温上升，血压下降，最后他被医生送入重病特别护理室 ，向其家人发出去世警告。几周之后，烧退却了，白血病也被打败了。他的血管内找不 到癌细胞的踪迹。医生计算出有大约2磅重的癌细胞被杀死。一年之后，Ludwig能打高尔 夫和整理院子。医生还没有宣告打败了白血病，因为这种训练免疫系统杀死癌症的治疗 方法仍处于实验阶段。研究报告发表在《新英格兰医学杂志》上。 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1103849 Original Article Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia David L. Porter, M.D., Bruce L. Levine, Ph.D., Michael Kalos, Ph.D., Adam Bagg, M.D., and Carl H. June, M.D. N Engl J Med 2011; 365:725-733 August 25, 2011 We designed a lentiviral vector expressing a chimeric antigen receptor with specificity for the B-cell antigen CD19, coupled with CD137 (a costimulatory receptor in T cells ) and CD3-zeta (a signal-transduction component of the T-cell antigen receptor) signaling domains. A low dose (approximately 1.5×10 5 cells per kilogram of body weight) of autologous chimeric antigen receptor–modified T cells reinfused into a patient with refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) expanded to a level that was more than 1000 times as high as the initial engraftment level in vivo, with delayed development of the tumor lysis syndrome and with complete remission. Apart from the tumor lysis syndrome, the only other grade 3/4 toxic effect related to chimeric antigen receptor T cells was lymphopenia. Engineered cells persisted at high levels for 6 months in the blood and bone marrow and continued to express the chimeric antigen receptor. A specific immune response was detected in the bone marrow, accompanied by loss of normal B cells and leukemia cells that express CD19. Remission was ongoing 10 months after treatment. Hypogammaglobulinemia was an expected chronic toxic effect. Supported in part by grants from the National Institutes of Health (K24 CA11787901, 1PN2-EY016586, and R01CA120409), the Alliance for Cancer Gene Therapy, and the Leukemia and Lymphoma Society (7000-02). Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org. This article (10.1056/NEJMoa1103849) was published on August 10, 2011, at NEJM.org.
基因疗法的诞生让人们激动，但是在过去几十年里，这一本来被寄予极大厚望的技术却发展频频受阻，甚至无疾而终——从1989年起，全世界有超过350次的基因疗法试验。在涉及的数千个病人中，大概只有12个患有某种罕见的免疫系统紊乱的病人，而且都是孩子。然而这种情况近两年来得到了好转，科学家们利用基因疗法在利伯氏先天性黑内障（LCA）和肾上腺脑白质营养不良（ALD）等疾病方面取得了重要进展。近期来自费城儿童医院的著名基因疗法专家Katherine A. High又在基因疗法方法上获得了突破性进展，这无疑是个好消息。 全文见 http://www.ebiotrade.com/newsf/2011-7/2011719170713817.htm
09年12月9 日 HZI 研究人员澄清免疫细胞的关键发育环节 免疫系统可以保护我们的身体免受病原体的侵袭。它或者是在胚胎发育的过程中由肝脏干细胞、或者是出生后由骨髓而形成。截止目前，研究人员一向认为在出生之后各种免疫细胞的发育业已完成。若是胚胎肝细胞或者儿童骨髓未能形成某些细胞，那它们就会终身缺失。 不伦瑞克亥姆霍兹感染研究中心（HZI）的研究人员现在找到了反证：只要他们愿意，他们可以随时在成年小鼠的身上成功地造出各种免疫细胞。科研人员在最新一期的《blood》杂志上发现了此项成果。免疫系统是由多种不同的细胞类型共同组成。B细胞的主要作用是产生所谓的抗体。这些抗体识别入侵的病菌，并沾附在它们上面。由引或者降低其危害或者为吞噬细胞作出标记。在人体内有两类B细胞，分别是B1和B2细胞。B1细胞是由胚胎肝细胞所形成的，而B2细胞是在出生之后由骨髓干细胞形成的。这两种B细胞的任务也不同，B1细胞属于是人体的第一道防线，它们可能很早就在演化中出现并形成可以附着在细菌的一般性的表面结构上。而B2细胞相反可产生针对不同结构的特定抗体。它们比如可以用于疫苗接种从而保护某种特定的病原体。 迄今为止，研究人员一向认为在出生之后不再会形成新的B1细胞。他们猜测现有的细胞有较长的寿命并通过时不时的细胞分裂而实现自身的再生。HZI的科研人员现在否定了这些猜测，并由此成功地向理解免疫系统及其灵活性迈出了一大步。 HZI“分子免疫学”科研团队的研究人员改造了了小鼠的遗传基因。他们人为关闭了这些小鼠身上的一个启动免疫系统发育的基因- 于是这些基因修饰的动物在出生时就没有免疫细胞。只有当这些动物获得一种化学物质之后，这个基因才被激活，小鼠才开始制造免疫细胞。研究人员已经能够证明，与其年龄无关，即使在成年小鼠身上能发现新的B1细胞。 “我们由此率先证明，这些免疫细胞不仅产生胚胎也同样产生于成年动物身上”，一位在HZI进行重组小鼠课题的研究者桑德拉．都伯尔（Sandra Düber）说。通过这种特殊的小鼠，科研人员现在可以更好地了解免疫系统的各种属性，更方便地进行研究。 科研人员可以把这种方法用于各种类型的免疫细胞。“我们将借助它来研究诸如多发性硬化症以及糖尿病等自身免疫性疾病”，科研团队负责人西格弗里德．韦斯（Siegfried Wei）说。 “由于我们现在可以通过外界手段干预形成阶段的免疫系统，因此就能研究免疫系统为何会向自己发起进攻，并导致机体患病。”为了能理解这些包括人体在内的出偏的免疫反应，并最终预防乃至治疗这些疾病，这项工作是极其重要的。 原始文章： Induction of B-cell development in adult mice reveals the ability of bone marrow to produce B-1a cells. Düber S, Hafner M, Krey M, Lienenklaus S, Roy B, Hobeika E, Reth M, Buch T, Waisman A, Kretschmer K, and Siegfried Wei. Blood, 3 December 2009, Vol. 114, No. 24, pp. 4960-4967.
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