Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. 2013 Nature. 主要的国际计划都在给所有在癌症中启动并发挥作用的基因创建一个复杂的分类。这些研究都涉及到测序配对的肿瘤-正常样本，然后用数学分析来识别那些比预计随机发生更加频繁发生突变的基因。作者描述了一个癌症基因组研究中的基本问题：随着样本量的增加，由现有方法预测的显著基因的列表以数百计。这个列表包括了许多不那么可信的基因（比如那些编码嗅觉受体和肌肉蛋白肌联蛋白的基因），显示存在广泛的假阳性发现，掩盖了真实的关键性事件。作者表明这个问题是由于突变的异质性造成的，并提供了一个新的分析方法MutSigCV来解决这个问题。作者应用MutSigCV对来自3083个肿瘤-正常组织对的exome序列，发现在不同癌症中，突变频率和频谱存在显著的差异，清楚地阐述了突变过程和疾病病原学，以及在跨基因组的突变频率中显示出与DNA复制时间点和转录活性的强相关性。通过整合突变异质性，MutSigCV能够消除大多数明显的人工产物，使其能够识别与真正与癌症相关的基因。
尝试找出负责疾病的细胞内化学物质和组分就好象在挤满人的购物中心试图确定一个扒手团伙。成千上万的“无辜者”在一些“真凶”周围打转，用他们的日常活动掩盖了扒手的罪行。就像一个头目发出的一个瞬间闪烁的信号，这个小信号在细胞内跳跃就开启了一连串的事件，最终导致问题浮现。 但突变的基因或功能紊乱的蛋白可比扒手更加危险，它们甚至可以导致死亡。幸运的是，与一个侦探逮捕犯罪的扒手不同，医学专家能识别和阻止某些疾病或紊乱的发生，就好像他们当年对付小儿麻痹症或天花那样。 1989年盛夏，Daniel Simmons如愿来到当年读书的母校BYU，他带来了在哈佛大学曾被授勋的科学家Raymond Eriks实验室从事研究项目的一部分基因样品。在哈佛大学做研究期间，Daniel Simmons就已经确定当细胞癌变时某些样品可被激活。他分离了这些样品，但是，还不清楚它们在癌症中所起的作用，如果有的话。他从一位教学同事那里“借”来了一名华裔研究生谢维林(Weilin Xie)。从1991年开始，Daniel Simmons开始走上了他的独立科学研究的生涯，这个师徒“二人组"煞费苦心地对包含在未知基因片段中的DNA进行测序并与功能已知的DNA基因数据进行比较。 普通人无法聚集在一起观看科学展开是有缘由的，因为它需要长期静坐，苦苦思索，并反复试验。但是，Daniel Simmons平和静气地辛苦工作，就像一个侦探有条不紊地穿过一群人，把他遇到的个体与嫌疑对象进行比较。 由于他原来缺乏想象力随便称之为CEF-147的基因片段持续出现在癌症中，好奇心驱使Daniel Simmons的工作集中到这一种基因片段上。在谢维林的配合下，他开始小心翼翼的为CEF-147测序并且着手弄清基因的序列和它的作用。他们仔细地阐明组成的密码的几千个As、Ts、Gs和Cs中的每一条。 Daniel Simmons终于成功了，没有几个人记得在他的Widtsoe Building实验室中完成了实验测序的那一天。“这就好像在一座坟墓中，”他说。 他敲击键盘把最后测序的基因输入GenBank数据库，数据库里把已知基因的描述变成目录方便查询(现在称作人类基因组计划)。这一步就像是通过数据库的指纹寻找匿名的犯人并且捕获归案。 当Daniel Simmons发现CEF-147包含一种能与阿司匹林相互作用的蛋白时，他非常好奇。科学家们不知道这个历史悠久的止痛药的作用机制是什么，直到1971年英国药理学家Vane成功揭示了它的作用模式。这个作用机制的关键是一种称作环氧合酶(cyclooxygenase)的酶，或者简称为COX，它引发一系列生化反应，最终导致疼痛和炎症。1982年，Vane被授予诺贝尔生理学或医学奖。 虽然Daniel Simmons的酶与COX相似，但计算机显示，CEF-147与任何先前发现的称作COX的酶相比存在显著差异。线索重新出现了，Daniel Simmons开始意识到他碰上一个新的罪魁祸首，这是一个参与了癌症以及疼痛和炎症的酶。他清楚地意识到利用他的研究信息，其他研究人员可以开发出来一个阻止这种酶的药物，从而缓解疼痛而只有很少的副作用。 “当我第一次看到数据，这是一种新的环氧合酶，我差点像火箭一样穿过屋顶，” Daniel Simmons说。"这只是你在科学中遇到了一件稍纵即逝的东西。” 谢维林至今还记得Daniel Simmons欢乐的尖叫打破了Widtsoe大楼寂静的那一天。“我从来没有见过Simmons博士这样的激动，”他说。“Since biological research is so complex, there are few times that you are so sure on something. There were no doubts in our minds that the finding was very significant. We knew that new drugs could and should be made from the discovery。” Daniel Simmons最想告诉他的发现的第一批人当中是他的系主任。Woolley回忆道，“He wanted to close the door, and he was almost whispering, He saw immediately the impact of this—he knew how important it would be. It just jumped out at me。” 通过进一步的实验来验证他们的发现和阐明这个新的环氧合酶的作用，1991年Daniel Simmons在《美国国家科学院院刊》发表了他们俩的研究发现，为了感激谢维林，他把第一作者给了谢维林，自己只谦逊地当了一个通讯作者。他们宣布这次发现的是一种新型环氧合酶，它被称为COX-2。原来英国药理学家Vane发现的环氧合酶实际上是两种形式的酶：COX-2与某些形式的疼痛和炎症密切相关，而COX-1负责保护胃粘膜。这就是为什么解热镇痛药阿司匹林和非甾体抗炎药布洛芬和萘普生，它们抑制两种形式的COX，既缓解了疼痛和慢炎症，也刺激消化道早产溃疡和出血。Daniel Simmons的文章发表以后，晚些时候由加州大学洛杉矶分校的研究人员通过类似的工作证实。之后，选择性作用于COX-2的新药研究展开了竞赛，减缓引起疼痛和炎症的COX-2分子的生成能力，同时使COX-1自由发挥其有益作用成为选择性COX抑制剂的分子基础。
青少年发病的非胰岛素依赖型糖尿病，又称青少年发病的成人型糖尿病（Maturity- Onset Diabetes of the Youth，MODY），为一种发病年龄早，较为少见并呈常染色体显性遗传的单基因遗传疾病，常被误诊为1型或者2型糖尿病，现将之归为特殊类型的糖尿病。分子遗传学诊断可以在糖尿病病人中明确MODY诊断和分型，从而有助于治疗和预测可能的后果和临床过程。比如，HNF1α突变患者对磺脲类药物的降糖作用非常敏感。这类患者用磺脲类药物治疗可以更好地控制血糖。目前研究所知，MODY至少由11个明确的不同基因突变引起，其中MODY1-6基因的研究比较多。 根据MODY临床标准确定家系内先证者，对先证者的MODY基因进行分子缺陷筛查研究，进一步确定家系内的突变基因位点成为确定MODY家系的基本路线。MODY相关基因的分子筛查在确定MODY亚型、有效针对性的治疗和防治预后中起到很重要的作用。研究显示，通过筛查基因突变进行基因诊断可提高新生儿糖尿病患者的生命质量，并减少诊疗费用，故建议把基因诊断广泛应用于其他疾病诊断中。《科技导报》2011年第15期28—34页刊登了帕它木·莫合买提、伊力哈木江·伊马木等的研究论文“维吾尔族早发糖尿病家系中MODY1-6基因缺陷的分子筛查”，选择一个维吾尔族早发糖尿病家系，对临床特点进行分析，采用DNA直接双向测序技术对维吾尔族MODY家系中MODY1-6基因缺陷进行分子筛查，发现了17种多态性变异，其中HNF1α基因的同义突变Gln497Gln和NEUROD1基因的c. 164GA尚未见报道，其他是已报道的MODY基因常见多态性，未发现MODY1-6基因致病突变。 通常MODY发病年龄较早，与肥胖或超重无关联，故被误认为是1型糖尿病。MODY口服降糖药治疗至少5年有效，一般未发生酮症酸中毒，至少在发病2年内不依赖胰岛素治疗，可有心血管并发症，故有时候也误认为是2型糖尿病。MODY的一些临床表现与1型糖尿病相似，有些临床表现与2型糖尿病相似。它在临床表现上与1型和2型糖尿病都有共同点。因此有些学者把MODY归类为“1.5型糖尿病”。本期封面图片中，两片大叶子（红色和绿色）分别代表1型和2型糖尿病，中间的黄色部分代表发病率较低的MODY。本期封面图片由热比亚·努力提供，本期封面由金功博设计。（责任编辑 吴晓丽）
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