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小分子抗病毒药物简介: TopEditor 2020-4-24 13:47; 乔治城大学医学中心博士后刘勇与你相约“小分子抗病毒药物简介” 周六晚9：00，不见不散！; 个人分类: 科学普及|940 次阅读|0 个评论

能饮一杯无——杂说酒: 热度 8 fdc1947 2019-12-5 08:40; 能饮一杯无——杂说酒又到岁末，超市里的酒照例放到了最显著的位置。酒是人类最普通的饮用物之一。人遇喜事，往往举杯共饮；心里郁闷，有人会独饮消愁；社会交际，新旧朋友觥筹交错；有事相商，三两知己浅斟细饮；如此等等。广义地说，人们食用含酒食物的历史恐怕与人类的历史一样长。也就是说，人类在未成为“人”之前，或者说在进化成人的过程中，就喜欢食用含酒的食物。所谓酒，就是含有乙醇的饮料。植物，特别是它的果实都含有糖类，包括单糖（例如葡萄糖、果糖等）和多糖（例如淀粉等），在微生物的作用下，这些糖类在一定的条件下会发酵、氧化，生成乙醇。这些果实，往往又甜又酸，又有乙醇的香气，少量的乙醇又能够兴奋食用者的神经，所以动物们（当然也包括进化中的人类）都是很喜欢这样的食物的。人是会总结经验的，所以，我相信很早很早以前，人们就学会了做酒。于是我们中国人的传说中就有了仪狄、杜康。中国传统上做酒的原料是粮食，特别是高粱和大米，后来也可以用其他粮食或富含淀粉的食物如地瓜、土豆等。其原理都是淀粉在糖化酶的作用下先水解称葡萄糖，然后在酒化酶的作用下葡萄糖被氧化成乙醇。这里的反应都是复杂的酶催化反应，这些酶是在酒曲中的酵母菌等微生物所产生的。当然，做酒的原料不一定的粮食和其他富含淀粉的食物，实际上，更早的时候，上面说过的自然界里水果等植物果实也可以作为发酵制酒的原料。欧洲人最喜欢和擅长的葡萄酒就是一种果酒，其他苹果、梨等富含糖分的水果都可以用来酿酒。喝酒有什么好处吗？当然有好处！它的最大的好处就在于：适量的饮酒使得饮用者兴奋，心情愉悦。人需要心情愉悦，人们所有的活动、管理者的好的政策措施，其终究目的都是使人们心情快乐。适量饮酒能够使人有暂时的快乐感，这是适量饮酒的最大也几乎是唯一的好处。为什么适量的饮酒能够兴奋、能够愉悦呢？这就是乙醇的作用了。大家都知道，乙醇就是酒精，从字面上来说就是酒的“精”，也就是精粹、精华，也就是起各种作用的“核心力量”。首先，从化学成分和结构上说，乙醇是小分子，通透性很强。它不需要消化过程就立即能够被胃和小肠所吸收，直接进入血液循环，进入到人体的各种细胞。在这个过程中，体内特别是肝脏内的乙醇脱氢酶能够使得乙醇脱去两个氢原子变成乙醛。乙醛有扩张血管的作用。血管扩张了，皮肤特别是脸部会发红。血管扩张使血流量增加，人会略微兴奋，同时显得精神焕发。这是一个方面。另一方面，乙醇能够作用到人的大脑皮层，首先是减少皮层抑制中心的工作，从而释放出更多的使人兴奋的如多巴胺一类的神经介质。本来，大脑的兴奋与抑制处在相对平衡的状况，现在这种平衡被打破，人的精神放松，好像平时被约束得紧紧的各种规章、纪律都一下子宽松了很多，自然就感到高兴。在这种情况下，有些平时不敢说的话就说了，平时不敢做的事就做了。但是，这也带来一些问题，那就是说了不该说的话，做了不该做的事。这就使事情走向了反面，往往乐极生悲。那就不是好处了。说起饮酒带来的不好处，那就多了。先接着上面的往下说，如果喝酒稍多一点，就会使抑制中心的工作更加减少，更没有了约束，那就容易胡说八道、胡作非为。这就是所谓醉酒了。这个过程中，不但自制力下降，人对于外界的反应能力也一直在下降，媒体上关于酒后包括驾驶在内的危害讲的足够多了，这里不再啰嗦。如果再喝下去，体内乙醇浓度进一部提高，那就把大脑的更多功能都会抑制，这样，大部分人会变得安静、忧郁，或者看上去像睡着了一样，不省人事。如果一下子喝得太多，等待他的很有可能是死亡。如果酒喝得并不多，那么过了一阵之后，一切似乎都会过去。脸不红了，也不再话多。那是因为在肝脏内的乙醛脱氢酶作用下，把乙醛氧化为乙酸，乙酸就是醋酸，对人体就没有什么危害。乙酸会进一步氧化成为二氧化碳和水，就排出体外。这就是一次喝酒从兴奋愉悦，到醉酒，最后恢复的全过程。上面所说的危害，是一次过量饮用所造成的急性危害。实际上，多次饮酒造成的慢性危害是更加严重的。例如，对大脑和神经系统的一次次伤害和恢复会引起永久性的伤害，使得智力低下或反应迟钝。而乙醇对神经系统而言，其作用机制与鸦片类毒品有相似之处，也是可以成瘾的，当然其危害和戒除的难度较小。又如，乙醛有明确的致癌作用，所以酒精饮料也与烟草、黄曲霉素等一样被认为是一级致癌物即确定的致癌物。这种致癌作用当然并不是接触一次就致癌了，接触的次数越多，致癌的概率越大。再如，反复饮酒对于胃肠道、肝脏等内脏器官以及心血管系统都会产生实质性的伤害。还可以有很多，不再一一列举。总之，饮酒对人们是有利又有害，至于孰大孰小，各人会有各人的看法，从数量上来说，那是一利而百害。人们可能会问，好酒和差酒有哪些差别？在分析上面问题之前，先把差酒之中的劣酒也就是不合格的酒分出来。也就是先说合格酒与不合格酒的差别，它们的最大差别是除乙醇外，那些有害成分的大小。而这些有害成分中，最主要的是甲醇。读过中学的朋友都知道，甲醇和乙醇在组成上只是相差一个甲基，它们的作用基团即所谓官能团是一样的，都是羟基。甲醇在体内氧化的过程也与乙醇相似，也是甲醇——甲醛——甲酸。而甲醇、甲醛和甲酸都是对人体有毒害的化合物，由于少了一个甲基，其各官能团的活性即对人体的危害都远远高于乙醇、乙醛和乙酸。人们食用了含有较多甲醇的劣酒，轻则引起对神经系统特别是视神经的伤害，使视力减退甚至失明，重则死亡。历史上曾经有过而且在很多不发达国家现在仍然常常有因饮用不合格酒引起许多人失明和死亡的案例。实际上，在酿酒的过程中，不可避免地会有甲醇产生，只是因酒曲和发酵条件的不同，甲醇的多少会有差别。当然，除了甲醇，也还会有其他有害的杂醇。所以，我强烈不推荐朋友们自己去照着网上所说的方法去自己酿造葡萄酒或其他果酒。为了自己的健康，人们还是谨慎一点为好。去除了这些不合格酒，在市场购得的合格酒品中，好酒和略差一点的酒的差别在哪里？在口味，只在口味。千万不要以为那些高价的“贵族”酒里面会有什么对人体有益的成分。除了水和乙醇之外，各种酒里面其他物质都是微量的，这些微量的物质只是改变一点酒的口味，有的使乙醇的刺激性即对口腔刺激变得似乎柔绵一点，实际上是以别的刺激来代替了乙醇的刺激，有的具有特殊的香味，如此而已。所有这些，都与在冰箱里或汽车里放一些橘子皮以“去味”一样，实际上不良气味并未去除，只是被浓烈的橘子香气所掩盖罢了。喝“贵族”酒的最大用处，就是显示自己的身份好像是“贵族”。葡萄酒、啤酒、白酒、黄酒以及其他食物酿造的酒的差别在哪里？对于身体健康的影响有什么差别？葡萄酒、啤酒、白酒、黄酒以及其他食物酿造的酒的差别，首先在于酿造原料的不同，造成了口味的不同，也就是除了水和乙醇之外，少量影响口味物质的不同。对于身体健康的差别则没有什么不同。只要经过计算下来乙醇的含量相当，他们对于身体健康的影响也就相当。这些酒的差别，还在于文化的差别。南方人习惯喝绍兴酒，形成了绍兴酒文化；北方人习惯喝高粱酒，形成了高粱酒的文化；欧洲人有喝葡萄酒的文化，有喝啤酒的文化。各种酒文化都自以为是最高贵的，别人的都是低贱的。自己是合乎规矩的，别人都是不懂规矩的。而最后的结果是有钱有势人的文化就是正宗的。这与语言和其他文化（如高跟鞋文化、小脚文化等等）是一样的。其终极原因是人们都希望自己有钱有势，至少像一个有钱有势的人。至于说，所谓红葡萄酒喝了有益于身体，有助于心血管健康，其实并没有证据。所谓有好处的文章基本上都是如今占优势地位的欧洲“文化”的产物，而不是科学的结论。冬天到了，朋友们凑到一起，能饮一杯无？少喝一点乙醇进肚，有点兴奋就行，千万不要过量。; 个人分类: 科学与生活|6329 次阅读|21 个评论

小分子疗法：离“神奇”的癌症治疗又近了一步(附原文): zhpd55 2019-9-28 16:12; 小分子疗法：离“神奇”的癌症治疗又近了一步（附原文）诸平 University of Alberta researcher Khaled Barakat with the IBM supercomputer his team used to develop a small molecule that could help the body fight cancer by allowing the immune system to attack tumours. Credit: Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 据加拿大阿尔伯塔大学 ( University of Alberta ) 布伦特·维特梅尔 ( Brent Wittmeier) 当地时间 2019 年 9 月 26 日报道，阿尔伯塔大学药剂学和药物科学学院（ Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences ）的研究人员卡莱德·巴拉卡特（ Khaled Barakat ）和他的 IBM 超级计算机团队过去曾开发出一种小分子，可以通过让免疫系统攻击肿瘤来帮助身体对抗癌症。可以想象，一种没有化疗、放疗或手术的癌症治疗方法，只是一小片类似阿司匹林的药片就可以搞定，难道还不“神奇”吗？这种疗法听起来像是魔法。阿尔伯塔大学的生物物理学家卡莱德·巴拉卡特说，这是因为它是一种通过增强免疫系统来帮助消灭多种癌症的创新免疫疗法。卡莱德·巴拉卡特说 : “我们用‘魔法’这个词是因为这个概念并非局限于某种癌症。这将试图解决任何与癌症有关的身体问题。” 四年前，卡莱德·巴拉卡特宣布寻找一种“神奇的药物”，这要归功于与阿尔伯塔省癌症基金会 (Alberta Cancer Foundation) 和李嘉诚应用病毒学研究所 (Li Ka Shing Applied Virology Institute) 的 540 万美元合作项目。在超级计算机和癌症研究梦之队的帮助下，卡莱德·巴拉卡特的研究小组在《科学报告》 ( Scientific Reports ) 上发表了一项新的研究( s41598-019-48826-6.pdf )，揭示了一种可以做到这一点的微小分子。详见： Aravindhan Ganesan, Marawan Ahmed, Isobel Okoye, Elena Arutyunova, Dinesh Babu, William L.Turnbull, Joydeb Kumar Kundu, Justin Shields, Katharine Cheryl Agopsowicz, Lai Xu, Yasser Tabana, Nutan Srivastava, Guangzhi Zhang, Tae Chul Moon, Alexandr Belovodskiy, Mostofa Hena, Appan Srinivas Kandadai, SeyedehNargess Hosseini, Mary Hitt, John Walker, Michael Smylie, Frederick G. West, Arno G. Siraki, M. Joanne Lemieux, Shokrollah Elahi, James A. Nieman, D. Lorne Tyrrell, Michael Houghton, Khaled Barakat. Comprehensive in vitro characterization of PD-L1 small molecule inhibitors , Scientific Reports ， 2019, 9: Articlenumber:12392. https://doi.org/10.1038/s41598-019-48826-6 . s41598-019-48826-6.pdf “这是一种非常有效的分子，”卡莱德·巴拉卡特说，“它实际上证明了这个概念。由于研究团队所付出的巨大努力，我们在另一种分子上也取得了很好的进展。” 小分子，大承诺癌症通过选择免疫检查点来攻击身体，这是一种分子“制动器”，通常可以帮助身体防止过度活跃的免疫反应。通过产生大量的这些检查点，癌症使得 T 细胞无法攻击生长中的肿瘤。卡莱德·巴拉卡特说：“把免疫系统想象成警察。而癌症却是警察缺乏。所有的癌细胞最终都会从正常细胞转化而来。”利用免疫系统对抗癌症的想法已经显示出很大的应用前景。近年来，研究人员对抗体进行了深入研究，这些抗体能够覆盖这些“刹车”并重新激活 T 细胞。 2018 年，对其中两个检查点的研究获得了诺贝尔奖，该研究估计具有数十亿美元的治疗价值。尽管这种方法延长了病人的生命，而且对一些病人来说，这种疾病（癌症）的明显证据已经消失，但这种方法并非没有并发症。由于抗体是大分子，它们可以在体内存留数月，增加了免疫系统自我启动的可能性，目标是器官和组织。治疗也往往是非常昂贵和难以管理。卡莱德·巴拉卡特的实验室在过去的四年里一直在使用 IBM Blue Gene/Q 超级计算机——相当于六万台台式电脑——来帮助设计小分子，这些小分子可以增强免疫系统，而不会产生有害的副作用。然后，由化学家、免疫学家、病毒学家和生物化学家组成的阿尔伯塔大学研究小组 , 在现实生活中合成并评估这些分子。这项新研究挑出了最有希望的线索之一，一种化合物可以打开免疫系统，就像一种抗体，通过靶向 PD-1 检查点 ( checkpoint ) 来治疗黑色素瘤。卡莱德·巴拉卡特说，第二个先导化合物正在研制中，目标是另一个名为 CTLA-4 的检查点。卡莱德·巴拉卡特指出，这些分子将在几小时内被排出体外，而传统的治疗方法需要几周时间。由于分子的大小，它们可以深入组织。它们可以以药丸的形式生产和销售，生产和储存费用低廉（并非昂贵），最大的好处是它的广泛适用性。因为在许多癌症类型上都发现了相同的免疫检查点，所以一种药物可以用来对抗黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤甚至脑癌。 “就像解魔方一样” 在癌症研究领域，魔术仍然需要时间。卡莱德·巴拉卡特和他的团队成立了一家附属公司，帮助将先导化学物质从实验室转移到动物实验中，这是通往人体实验的必经之路。他正在从事多个资助项目的研究，希望能找到一家制药公司的合作伙伴，组建一支“化学家大军”，帮助他的同事、阿尔伯塔大学化学家弗雷德里克•韦斯特 (Frederick West) ，创建两三千种类似物和衍生物，对这些分子再进行结构微调，提高治疗效果。当一种分子阻断了另一个途径时，有必要对其他化合物进行结构上的改进，可以帮助重新确定活性特征，同时提高溶解度、效力和降低毒性等。 “这就像解魔方。已经证明了这个概念是正确的，就必须把所有的面都涂上颜色，”卡莱德·巴拉卡特说：“你应该马上让 60 名化学家来研究它，而在我们的研究中，我们只有 4 到 5 名化学家。”人力不足也是制约研究进展的瓶颈之一。尽管研究人员往往对大话持谨慎态度，但卡莱德·巴拉卡特认为，魔术有很大的潜力。作为他创立的子公司的首席执行官，他给公司起了一个神奇的名字——赫卡疗法（ HEKA Therapeutics ），这个名字来自他的埃及血统。卡莱德·巴拉卡特说：“赫卡（ HEKA ）是古埃及的魔法之神，虽然魔法具有挑战性，但也是可能的。” 更多信息请注意浏览原文( s41598-019-48826-6.pdf )或者相关报道。 Researchers move closer to 'magic' cancer treatment Abstract Blockade of the programmed cell death 1 (PD-1)/programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) interaction has emerged as a powerful strategy in cancer immunotherapy. Recently, there have been enormous eforts to develop potent PD-1/PD-L1 inhibitors. In particular, Bristol-Myers Squibb (BMS) and Aurigene Discovery Technologies have individually disclosed several promising PD-1/PD-L1 inhibitors, whose detailed experimental data are not publicly disclosed. In this work, we report the rigorous and systematic in vitro characterization of a selected set of potent PD-1/PD-L1 macrocyclic peptide (BMSpep-57) and small-molecule inhibitors (BMS-103, BMS-142) from BMS and a peptidomimetic small-molecule inhibitor from Aurigene (Aurigene-1) using a series of biochemical and cell-based assays. Our results confrm that BMS-103 and BMS-142 are strongly active in biochemical assays; however, their acute cytotoxicity greatly compromised their immunological activity. On the other hand, Aurigene-1 did not show any activity in both biochemical and immunological assays. Furthermore, we also report the discovery of a small-molecule immune modulator, whose mode-of-action is not clear; however, it exhibits favorable drug-like properties and strong immunological activity. We hope that the results presented here will be useful in guiding the development of next-generation PD-1/PD-L1 small molecule inhibitors.; 个人分类: 新科技|3379 次阅读|0 个评论

从人体结构看为什么吸烟与这么多疾病有关: 热度 5 fdc1947 2018-5-28 08:19; 从人体结构看为什么吸烟与这么多疾病有关 5 月31日，是世界无烟日。中国的香烟包装上都印刷着“吸烟有害健康”的字样。所有的宣传品上都说许许多多疾病都与吸烟有关。但是，有一些人仍然不大相信这些，也有人会有一些怀疑，说这么多疾病都与吸烟有关，是不是真的如此？如果真的是如此，那么为什么吸烟会与这么多疾病有关？第一个问题，究竟是不是那么多疾病都与吸烟相关？回答说肯定的。人们又会说，许多疾病是怎么产生的都并不是十分清晰，例如，资料上说，动脉粥样硬化是多因素共同作用引起的，发病机制复杂，目前尚未完全阐明，既然其机理并不清楚，凭什么断定它与吸烟有关？我们首先要分清楚，与疾病相关的因素和疾病的发病机制是两个问题。绝大多数疾病的产生机制是很复杂的，不像我们习见的物理和化学问题那么简单。我们砸核桃，这是一个简单的力学问题，锤子一砸，核桃裂开了。锤子砸，就是原因。铁钉泡在盐酸里，放出来氢气的气泡，它的反应机理就是铁把盐酸（氯化氢）中间的氢原子置换出来了。这些问题的因果关系很清楚。而疾病与什么相关，原因复杂得多，反应机制往往非常复杂。我们分析产生疾病原因这种多因素的复杂问题的时候，就常常用统计分析的方法。这种从很大的数据出发经过统计分析而得到的结果，虽然不精确，无法知道其中的细节，但总的结果是非常可靠的。现在我们所知道的各种致病因素，大多数都是这种统计分析的结果。那么，为什么吸烟会与这么多疾病相关呢？这需要从我们人体的结构说起。我们人体与外界是有物质交换的，人们过去常常说病从口入，意思就是致病的那些物质被我们吃进肚子里去了。实际上，这样说是很不准确的。吃进肚子了并没有真正进入我们的“体内”，只是进入了消化道。严格地说，消化道内与“身体内”并不是一回事。消化道内的食物被消化、分解以后，那些透过肠粘膜被吸收的那些物质才真正进入了我们的体内。我们人体并不是向外界开放的体系，它是有保护层的。这些保护层暴露在外面我们最容易看见的是皮肤，它阻止外界的物质进入体内。凹在身体中的是黏膜，例如嘴里面的口腔黏膜、鼻子里的鼻黏膜、消化道中的消化道黏膜，如此等等。黏膜与皮肤起着同样的作用，即保护身体，不让外界的物质进入我们的体内。但是，人体有必须与外界进行物质的交流，让我们需要的营养物质进入体内，又要把人体代谢产生的废物排出体外。这样，我们的身体必须有某些地方是能够接受外界物质的，当然，进入体内的只能是小分子。那些宏观的大东西是不能让他们进入的，从大一点的说，细菌，小一些的，如一些我们体内没有的蛋白质分子都不能进入，皮肤和黏膜都可以阻止他们。如果细菌和异种蛋白从破损的皮肤或黏膜进入体内，我们体内的白细胞就会包围和吞噬这些细菌等异物，并且把它们粉碎分解。只有小分子可以在某些特定的地方可以进入我们体内。这些地方主要有两处：一处是肠黏膜，水、无机盐、葡萄糖、脂肪酸、氨基酸以及食物中的其他小分子由此进入血液中，也就是进入体内；另一处是肺泡，氧气由此进入体内被血液带走，血液带来的二氧化碳也由此排出。除了这两个地方之外，外部的物质是很难进入体内的。上面说到的这些小分子都是我们人体所需要的，但是，实际上只要是小分子，不管是否为我们的生存所需，也不管是否对我们的身体有害，都有可能通过肠粘膜或肺泡进入我们的体内。所以，肠黏膜和肺泡是外界物质进入我们体内的两个最重要的地方。我们很重视胃肠道的健康，古人所说的“病从口入”，实际上就是指要控制好肠黏膜这个入口。而对于肺泡这个入口，人们过去往往认识不够。肺泡的表面积是很大很大的。每一个肺泡的半径约0.1毫米，以球体计，其表面积为4×3.14×0.1×0.1=0.125平方毫米，人体约7亿多个肺泡，共计达88平方米。这近百平方米的面积，实在是很大的了。人体有这样大的面积暴露在空气之中，才能够使人体在空气中获得足够的氧气，一旦这么大的面积被污染或被堵塞，就会产生大的问题。在多少千万年的历史进化过程中，我们（实际上远远不止我们人类，也可以是我们人类的祖先、甚至是很远的远祖）的身体建立了一些防卫的体系。例如，我们人类的祖先都是生食的，如果食物中的有害细菌侵入了消化道，并大量繁殖，就会分泌出许多有毒的小分子，而进入我们的身体。为了防止有害细菌的大量侵入，我们在胃里有酸性很强的胃酸，以杀死许多食品中的细菌。又如，空气中不可避免地会有灰尘、会有微生物，为了避免这些灰尘进入肺泡，我们在鼻腔生有鼻毛，我们的鼻腔、气管、支气管及其小分支中都有黏液，当我们吸入空气时，空气中的大多数灰尘都会被鼻毛所阻挡、被弯弯曲曲的呼吸道壁上的黏液所粘黏，然后把这些黏液或者排出体外或者吞咽入胃。这套经由不知多少千百万年建立起来的防御体系，能够很有效地抵御外界的侵袭和污染。但是，人类的活动创造了许多自然界所没有物质，或者使原来极其罕见的现象成为了常事。吸烟产生的烟气就是这样的东西。自然界本身的变化也会产生灰尘，如矿物（石头）解离、有机物的分解等都会生成微小的颗粒物。被风扬起的灰尘为人类祖先所吸进呼吸道。但是，这种灰尘中极微小颗粒的比例一般并不很大，而烟气中的颗粒物可以说非常细小的。前几年，我们检测的空气颗粒物是PM10，也就是直径为10微米以下的颗粒物。直径在10微米左右的颗粒物大多数可以被我们的鼻腔（鼻毛、粘液等）所阻拦。当颗粒物直径小于2.5微米（即PM2.5）时，他们就可以穿过鼻腔的阻拦，达到呼吸道的深部以至于进入肺泡。而有机物燃烧所产生的烟气中，颗粒物则可以比10微米小得多，有些达到了纳米（千分之一微米）的数量级，有些则索性是气体污染物，那就更小了。人类的祖先并不能常常遇到自然界产生的火焰，所以，在长期的进化过程中，我们并没有进化出抵御如PM2.5这样的极细颗粒物进入肺泡的能力。但是，在人类利用火来为自己的生活服务之后，就常常要与烟气打交道了。特别是有些人养成了吸烟的习惯，那就是直接把烟气吸进呼吸道了。当污染物进入肺泡以后，那些固态颗粒物就会沉积在肺泡中，这样，肺泡中使氧气进入体内或二氧化碳从体内排出的实际面积就会缩小。换句话说，肺部气体交换的功能就会被阻塞。从那些有毒小分子也可能经由这个途径直接进入我们的血液中，而烟草燃烧产生的这些有毒的小分子有数百上千种之多。正是气体交换功能的阻塞，引起了慢阻肺等肺部疾病；正是这些有毒小分子大量地直接进入我们的体内，引起了许许多多种疾病，包括心血系统的疾病、消化系统的疾病以及多种癌症。肺泡可以说是我们人体防御系统的一个“薄弱地段”，自然的产物是很难攻击这种薄弱地段的，而人工的创造物烟气却恰恰遇到了这样的机会。我们人体结构的进化是很慢的，即使较小的变化也要以千年为单位，而且生物的进化要以大量的淘汰为代价。而人类吸烟的历史却并不长，对于身体的防御系统是一个“新问题”，在这样的短时间内，我们无法依靠器官的进化来抵御吸烟这种人类不良生活方式所带来的对人体健康的威胁。这也是吸烟能够引起这么多疾病的最根本的原因。既然我们不能够依靠我们身体自身的防御体系来抵御如吸烟这样的不良生活方式影响下带来的疾病，那么，最有效的防止这些影响的手段，就是改变生活方式，戒除吸烟的不良习性。; 个人分类: 科教与社会|8022 次阅读|9 个评论

“拆房子”与“盖房子”: 热度 4 fdc1947 2017-8-22 07:52; “拆房子”与“盖房子” 人们要生存，就要吃东西，也就是要有食物。我们的食物，除了水以及少量的无机盐之外，都是生物体，主要是植物和动物。生物体的组分是细胞。无论是植物的根茎叶花果实，还是动物的肢体肌肉、内脏、血液等，都由各种细胞构成。细胞的组分是分子。分子又分为大分子和小分子。这里的大分子当然是生物大分子，如蛋白质、淀粉、纤维素、核酸等，分子量成千上万甚至百万。这些大分子由各自的单体小分子聚合而成，如蛋白质由氨基酸组成、淀粉和纤维素由葡萄糖组成、核酸由核苷酸组成等等。当然，细胞中有大量的水，那是很小的分子。分子由原子组成。原子的主要部分即原子核和内层电子在一般的条件下是不变的，即使火烧、雷劈也不变化。所以，原子是我们日常生活中，物质的最基本成分。我们吃东西、消化、长身体所接触到的食物，大概就是这样四个层次：生物体、细胞、分子、原子。不同层次物质的大小也相差很大。原始食物即生物体的大小尺度一般可以以厘米做单位，从几厘米到几十厘米为最多，如蔬菜、水果、鱼等。小的如粮食可以是零点几厘米，大的如牛、猪、羊等有数十到一百多厘米。而加工好的食物一般都是厘米这个数量级的。这些生物体的细胞，其尺度一般都在几十微米大小，差不多是我们加工食物的千分之一左右。当然，动物的卵细胞特别是禽类的卵细胞（蛋类）除外，它们可以在厘米的数量级。（微米是千分之一毫米）组成食物细胞的大分子如蛋白质、淀粉、DNA等一般都在纳米数量级尺度，它们一般在几个到几十个纳米大小，大概只是细胞的千分之一大小。脂类分子则更小一点，只有两三个纳米。（纳米是微米的千分之一）而作为生物大分子的单体，氨基酸、葡萄糖等，尺度大小都在零点几纳米。我们从嘴里吃进的食物，尺度在厘米大小。经过牙齿的咀嚼和胃的研磨，成了食糜，外观上是毫米大小，但是，实际上大多数细胞已经破损，各种化学物质可以较为容易地与细胞的内容物发生反应。食糜从幽门进入十二指肠。在这里经过各种消化酶的作用，把蛋白质、淀粉等变成氨基酸、葡萄糖等，就只有零点几纳米的尺度，只有吃进食物大小的亿分之一了。这样，原来可以分得清楚的植物性和动物性食物，它们的细胞、细胞里的营养物质蛋白质、淀粉、脂肪等和遗传物质DNA以及DNA中的基因等等，都消失了。它们基本上都变成了小分子：各种氨基酸、葡萄糖和其他单糖如果糖、乳糖、戊糖等、脂肪酸、以及磷酸、嘌呤、嘧啶等等。当然，我们的食品中原来就有的小分子或离子如水、无机盐、维生素等等，本来就是不大于零点几纳米数量级的。这些只有食物亿分之一大小的分子或离子就可以被我们的小肠所吸收，进入到我们的体内。由血液把这些分子运输到它们该去的地方，在那里，在我们身体里的各种酶的作用下，合成我们身体里的蛋白质、脂肪和其他脂类、糖类以及遗传物质DNA等，再用于我们体内各组织（细胞）的再造，以及提供维持我们身体活动的能量。这些小分子重新合成成为大分子的过程，与大分子水解成小分子的过程，也同时涉及到分子的重组，也就是分子中某些原子的重新排布等等，它们都是化学反应。这些化学反应都在水溶液中进行，并且由各种酶的参与催化，温度就是人体的温度，反应都很温和。在我们的胃肠里，我们消化的是动植物的细胞，拆掉的是组成动植物细胞的蛋白质、脂肪、淀粉、DNA等。在我们的体内，合成的是我们的蛋白质、脂类、DNA等，组成我们身体各组织的细胞。再由这些细胞不断充实我们的身体，又组成我们这样一米多大的人体。整个过程，就是一个把大物件（作为食物的动植物）拆小，又重新组成我们人体一个大物件。打一个比方，我们吃东西的过程，就好象是拆房子。古人打仗，占领了敌人的地盘，把敌人的房子拆掉，拆得零零碎碎，砖头是砖头、木头是木头。然后，把这些战利品运到自己的地盘上。这就是吸收了。再运到我们要盖房子的地方，用抢来的建筑材料按照我们自己的式样，盖起我们的房子，这些房子就是我们自己身体的器官。建筑材料仍然是抢来的材料，但是盖起的房子却是自己式样的房子，与敌人原来的房子大不相同了。当然，正像拆房子的时候并不能把所有的构件全都拆碎一样，食物中的一些成分并不能被我们所消化和吸收。例如，植物细胞的重要组成部分纤维素就不能被我们消化。纤维素是大分子，也是由葡萄糖构成的，但是，我们人体没有分解纤维素的酶，所以它在我们的肠道内不能变成小分子。还有一些所谓可溶性纤维，主要是果胶等，我们也消化不了。但是，这些纤维素和可溶性纤维对我们人体还是很有用的。纤维素能够加速肠道的蠕动，将食物中没有被我们吸收的东西加速向下运动，排出体外。可溶性纤维则是肠道中许多有益细菌的食物。所以，这些纤维也是我们必要的，我们也把它们成为营养素。另外，我们的食物中，还有一些是活的生物体，例如，生吃的蔬菜水果，他们的细胞仍然是活的，还有不少有害细菌也往往被我们吃进去。好得我们的胃里有强烈的胃酸，能够把这些“活物”杀死。所谓杀死，主要是把它们的细胞破坏掉，可以让消化酶接触到细胞里的蛋白质等成分。但是，胃也有出问题的时候，如果吃进去的细菌太多，或者我们的胃出了一点问题，这些有害细菌就会在我们的肠道里大量繁殖并放出毒素。这些毒素通常是一些小分子，它们能够被肠道吸收到我们的血液里。用上面盖房子这个比喻，等于是把有些破坏分子也作为战利品拉进来了。当这些破坏分子进入到我们盖好的房子里去并大肆繁殖时，我们的房子就会出现问题，也就是说，我们就可能生病了。我们身体的本能反应就是拉肚子，争取把肠道内的这些细菌、毒素都迅速排出去。但是，这个办法有时候也不能完全奏效，已经有大量的毒素进入血液内，那时候，我们就真的生病了，就有可能要去看医生。所以，我们一定要注意饮食卫生。这样的故事，可以给小朋友讲，当然，也可以给一些大朋友讲。; 个人分类: 科学与生活|7729 次阅读|8 个评论

处理小分子，他们是认真的: flowball 2016-5-2 11:29; 分子模拟领域，小分子构象搜索和力场构建一直是比较麻烦的问题，有一些商业软件比如OpenEye、Material Studio，我们穷，都没用过，这里介绍一些常用的学术免费的方案。 PRODRG http://davapc1.bioch.dundee.ac.uk/cgi-bin/prodrg GMX力场常用server，缺点是电荷分配和原子类型有时候有问题。 Avogadro http://avogadro.cc/wiki/Main_Page 可以用来画小分子并进行简单的结构优化和构象搜索。下面隆重推出 openbabel http://openbabel.org/wiki/Main_Page 万能的格式转换，构象搜索，电荷分配，神器！原来大名鼎鼎的Babel，被写成C++版本的OBabel。OELib吸收了其中一些功能并开源，后来重写成闭源的OEChem并用于OpenEye。 OELib又有一个开源的分支，就是现在的openbabel。安装：主页上有稳定版本，或者 https://github.com/openbabel/openbabel 有devel版本，下载源代码：在解压的目录下建立一个build文件夹: mkdir build; cd build 用cmake配置安装参数：ccmake .. -DPYTHON_BINDINGS=ON -DBUILD_GUI=FALSE -DRUN_SWIG=ON 有必要的话可以自行修改安装的路径，然后 make; make install 即可。推荐加上python的插件，会非常方便下面给几个例子： smi转mol2： obabel in.smi -O outfile.mol2 - - gen3D 或 obabel -:”CCCC -O outfile.mol2 - - gen3D pdb转mol2并补氢： obabel in.pdb -O outfile.mol2 -h confab构象搜索例子： obabel bostrom.sdf -O confs.sdf --confab --conf 100000 obabel confs.sdf -oconfabreport -xf bostrom.sdf -xr 1.0 重要参数一览： --gen2D 自动生成2D平面图片 --gen3D 自动生成3D坐标 --confab 构象搜索，文献 http://jcheminf.springeropen.com/articles/10.1186/1758-2946-3-8 -h / -d 自动加／减氢原子 -p 根据pH值加氢 --partialcharge method 加电荷 eem, qeq, gasteiger, mmff94等得到mol2文件以后，可以用 ambertools 加 acpype 生成各种md软件可用的amber GAFF力场文件，原子类型和电荷分配由sqm量化得到，比较靠谱。; 个人分类: tools|8459 次阅读|0 个评论

[转载]多肽药物的未来与发展: ontores001 2016-3-23 10:15; 当时运用药物可被分为两类–传统’小分子’药物有典型分子量500Da但有口服生物利费用，和大得多‘生物制品’典型地5000 Da没有口服可生物使用和需求经过打针运送。由于它们巨细是小，惯例小分子药物也许减低靶选择性通常最终表如今人副作用，而蛋白医治药趋向对其靶点的精美特异性由于与它们多得多的相互作用，但这在低生物利费用，差膜可通透性，和代谢稳定性的本钱。如今来到重新研究新药物先导的时分这些两个极点分子量间，有小分子(本钱，构象约束，膜可通透性，代谢稳定性，口服生物利费用)与蛋白(天然组分，靶点选择性，高效能)组合长处方针。这篇文章用选定的多肽实例强调多肽药物的重要性，对其开拓有些潜在新机遇，和在这个范畴向前有些艰难应战。药物开发的广大范畴对有趣将来给定首要改动在挑选和规划技能，监管环境，从药物发现至药物注册时刻长度，和药物运送的经济学。在这篇文章咱们要点特别是肽在药物开展中将来潜能。咱们恣意地界说多肽为含少于50个氨基酸分子，以便将它们与蛋白例如抗体或别的’生物制品’分辩开，它们包含制药工业界一个大范畴。在讨论药物规划中肽的将来前，简单地反映曩昔是有用的，传统地肽不认为是药物备选物。在20世纪大多数药物开发可被分类为正处在’化学时代’，其先导物是从小分子天然产品生成,或依据挑选，或合理规划过程包含依据配体，依据机制，或依据受体规划。这个阶段致使在广大疾病医治许多严重成功，虽然自从1980年每年只被注册约20个新化学实体(NCEs)(药物化学1980–2011年报)和尽管被发现药物靶点数添加这个数字一向保持相当稳定。化合物类型的前瞻性剖析成功在临床致使广大普遍化随后被有用地辅导小分子量化合物的规划。这些剖析已知的最广大，即，注意到’5项规律 ’，别的规范中，偏心分子量500 Da有利于口服生物利费用。制药工业长时刻聚精会神需求口服医治由于它们对给药者最简单和别的剂型在前史上都有病人依从性差。对口服生物利费用这个名义上的500 Da临界值对肽是正好超越5个氨基酸，而因此，很简单理解为什么直至最近制药工业思想模式大多数肽简单不会出好药。但是，在20世纪后期，对小分子药物开端呈现医治药的新种类十分不一样巨细计划。这个开展是依据重组蛋白表达和别的分子生物学东西新推广可供使用，非常好的蛋白纯化计划和剖析东西，和认识到蛋白对其分子靶点效能和选择性。这致使较少(脱靶)副作用潜能，也许是小分子药物最大缺陷的一种景象。这个新种类依据蛋白药物通常被称为’生物制品’和包含分子例如胰岛素，生长因子，和工程化抗体。这些蛋白分子不依从5规律参数的每一个而，毫不奇怪，通常地不适宜为口服运送。它们典型地需求打针(经过皮下，肌肉内或静脉途径)或鼻内运送。但是，生物制品曾是一种极成功种类医治药，在经济上和医治某些疾病两方面都如此。令人惊奇地，已发现单次给药后抗体继续在体内通常几周和几个抗体和蛋白现被列入’重磅炸弹’种类，包含阿达木单抗 ⁄Humira Pen和依那西普etanercept/Enbrel，两者均为类风湿性关节炎($8b 2011出售)，英夫利昔单抗 /Remicade为关节炎和利妥昔单抗 /Rituxan为非何杰金氏淋巴瘤B-细胞淋巴瘤($7b2011出售)，贝伐珠单抗 /Avastin为结肠直肠癌和曲妥珠单抗 /Herceptin为乳癌($5–$6b2011年出售)。有别的可溶性蛋白例如甘精胰岛素/Lantus($4.8b，胰岛素受体为1型和2型糖尿病)，Neulasta/pegfilgrastim($3.5b，G-CSF受体为骨髓按捺)，Epogen($2.5b，红细胞生成素受体为肾贫血)，和Avonex($2.5b，干扰素β受体对多发性硬化症)。出售最高可打针多肽是10个氨基酸免疫调节剂Copaxone/醋酸格拉替雷 ($3b)对多发性硬化症，9aa促性腺素受体激动剂Lupron/亮丙瑞林 ($1.5b)和Zoladex/戈舍瑞林 ($1.1b)为乳腺和前列腺癌，子宫内膜异位和纤维瘤，生长激素排泄的8aa按捺剂和别的激素Sandostatin/奥曲肽 ($1.3b)为肢端肥大症和癌症，和两个氨基酸蛋白酶体按捺剂Velcade/硼替佐米 ($1.5b)为多发性骨髓瘤。原文地址： http://blog.tianya.cn/post-7092494-113070781-1.shtml; 1123 次阅读|0 个评论

酶—填补化学与生命科学鸿沟的关键: 热度 15 zhengqf08 2012-5-3 14:57; 酶—填补化学与生命科学鸿沟的关键从本世纪初开始，一个新的名词闯入科学界——化学生物学，和每一个新兴分支学科类似，化学生物学刚被提出就受到了广泛的重视并且在过去十年以爆炸式的速度飞速发展。以美国为首的各国分别开始重视化学—生物交叉学科的人才培养工作、建立相关科研院所机构分支并创办、翻新相关期刊（例如 Nature 旗下的 Chemical Biology 、 Cell 旗下的 Chemistry Biology 、 ACS 旗下的 ACS Chemical Biology 等等一系列优秀杂志期刊，其他传统强势期刊也加入化学生物学专栏），同时在美国东、西海岸又各自以 Stuart Schreiber 和 Peter Schultz 为首领导着化学—生物交叉学科的革命。 2010 年 Nature Chem Bio 上一篇回顾过去十年化学生物学进展的一篇 Review 文章上开篇即提出，化学生物学很难做出明确的定义， 50 多人的顾问团中每个人几乎都有自己对这个概念的看法与认识；对于它是何时产生雏形并且确切诞生于何时，大家也各抒己见，很多人认为化学生物学的历史悠久，甚至追溯到上个世纪生物学家们对于化学染料的开发。然而对于大家熟知的生物化学这个二级学科，人们普遍认为它的思想是由 1902 年诺贝尔化学奖获得者费歇尔提出的，并称之为“生物化学之父”，可见化学生物学和生物化学有本质上的区别。在之前的多篇博文或者日志中，我多次提出并比较了生物化学、生物有机化学以及化学生物学的联系与区别。但是，在此还需要进一步比较一下不同学科之间的注重点和研究问题时的理念是完全不同的，以各个领域的科研工作者希望得到一种自己感兴趣的物质为例，物理学家希望的是直接通过原子水平的操作，在力学控制水平上拼装不同的原子构成他们所感兴趣的物质结构（这也就是物理学家朝思梦想的“分子建筑术”）；化学家则会通过各种宏观条件的控制，例如温度、压强、投料比、催化剂的选择等，再利用几个世纪开发出来总结出来的分离提纯手段来得到自己感兴趣的结构，化学家们的强项是通过可控的宏观条件来高效地印象量子水平上本来是概率事件的物理过程，化学家们是优秀的概率学家和善于玩弄电子的“电学专家”；生物学家操控的尺度更加宏观，通过杂交、配种、基因工程等遗传工具就能得到可以大量生产感兴趣物质的物种，把生物体系用做一个“无所不能”的黑箱来生产人类所需要的资源是生物学家的理念。那么就此看来，仅从化学和生物学的研究理念上，两者就有很大的差别。化学是研究分子—分子相互作用的科学，化学家们通过设计、利用分子间的相互作用规律来控制分子与分子之间的行为，无论是超越分子层面的“组装”还是分子水平的“反应”都是如此。生物学更注重的是“表型”，源于博物学的生物学离开了生物体的“表型”是空洞无力的，虽然生物化学、分子生物学的兴起大大地撼动了生物学家的理念，让他们把眼光投向了更加微观的尺度，以至于现在离开了分子水平的生物学是被人鄙视的；但是无论尺度多么微观（即使未来生物学发展到量子力学水平），生物学是不能离开表型的，仅仅是从分子甚至是细胞水平研究生命体系都是空洞、虚幻的，不能挂钩到宏观生物体的表型，那是研究的失败。如今化学领域传统的无机化学和化学分析正在渐渐退出历史舞台，而比较有生命活力的是超越分子水平的“超分子化学”和从有机化学演变而来的“合成化学”，前者注重分子作用的设计，后者注重方法学的研究。在很多学者眼里，合成化学是一种强力的研究工具，而超分子化学则是可以填平化学、材料科学与生命科学鸿沟的“唯一途径”。正是在这样的理念驱使下，从化学生物学概念刚刚兴起的时候，以 Schreiber 为首的一大批拥有强大合成功底的化学家涌入这个领域，很多人获得了巨大的成功。我认为成功经验主要有以下几点：第一，拥有深厚扎实的化学功底和合成技术，虽然不能说与 K.C Nicolaou 等先提并论，但是也都是能在 JACS 、 Angew 上轻松灌水的厉害人物；第二，拥有敏锐的洞察力和信息来源，能够从冗杂繁琐的生物文献中找到亟待解决并且能够用合成手段解决的问题，并能专注于某一个问题深入研究，在把握一些细节问题上甚至超过了一些生物学家；第三，广阔的人脉关系和比较雄厚的经费基础，一些生物方面的检测合作是必不可少的，同时有资金建立起强大的分子筛选机制。于是“筛选小分子抑制剂或激活剂”成了最先爆发的化学生物学领域分支，同时也被包装出了“化学遗传学”等新鲜名词来吸引大众的眼球。针对于人类健康和疾病的诊治，是生命科学的一个主要方向，每年在癌症治疗、 HIV 治疗、衰老研究等领域投入的经费高得惊人，化学家完全有能力在此插进一脚，通过对于小分子的筛选，也算是对于这些领域的贡献，现在看起来也是最有实际回报的，每年 FDA 都有新发现的小分子药物，很多传统药物也通过了筛选被发现了具有新的用途。但是，我始终不认为这是真正意义上的“化学生物学”，而是“合成化学在生命科学中的应用”，毕竟这些过程中盲目多一些、设计少一些。很多人说传统的生物化学已经开始走下坡路了，经过上百年的探索，生物化学们已经初步从酶的水平阐述了生物体内保守的、重要的代谢过程，同时也从蛋白—蛋白相互作用水平诠释了很多令人眼花缭乱的生物调节通路，如今也渐渐地转入组学的研究以便从整体把握庞大繁琐的蛋白作用网络；生物有机化学更进一步，从酶与蛋白或者与小分子作用的原子转移水平做出了诠释，似乎增加了几分有机化学反应机理的意思。总的来说，化学家逐渐不满足于分子水平上原子堆积的游戏，开始探索超越分子层面的“非共价键作用”；生物学家也开始不满足于细胞或者是个体水平的研究，开始深入到更细节的分子层次。但是两者什么时候才能相遇并融合呢？其间的鸿沟到底有多深？怎样才能填平这样的鸿沟？不同的人可能有不同的看法，以我个人的观点，这条鸿沟是很深的，还需要几代人的不懈努力来填平，而填平它的利器就是酶！在解释原因之前，还是先看看世界上最出色的化学生物学家的共同点。 Christopher Walsh 某种意义上算是 Peter Schultz 的科学导师，老人家在 JBC 上的自传中写道自己追求了一辈子的目标就是填平生物、化学和药学的鸿沟，也是哈佛化学生物学系的创始人。抛开老先生本科期间发表 Nature 这样的事迹不谈， Walsh 是少数虽然是纯生物背景出身但是能够把眼光投向对于生命体系中小分子研究的科研工作者。他对于酶学研究出神入化，提纯、分离各种奇特功能的酶不在话下，各种体内、体外的酶反应也得心应手。再说 Peter Schultz ，十年前就因将非天然氨基酸引入天然蛋白质的工作而闻名于世，他的成功仍然离不开酶的功劳，完全靠着对于古细菌中琥珀密码子的 tRNA 氨基酰化酶随机突变—筛选机制的建立，得到了各种将非天然氨基酸引入蛋白体系的新型 tRNA 和对应的特异性连接酶，由此才精准地完成了这一惊人的工作。 Carolyn Bertozzi 成名的工作自然是无铜催化的 Click 反应，同时提出了“细胞表面糖化学工程”的概念，这个过程似乎没有对于酶的设计和筛选，但是却利用了生物体内糖苷酶的底物耐受性较好的这个基本事实，如果这些酶不能识别这些修饰过的糖类化合物，她需要做的自然还是通过筛选得到能够耐受这些分子的酶，然后通过质粒转染继而完成后续的工作。提到化学生物学，没人不知道 David Liu ，他的工作除了利用 DNA 模板完成单分子反应控制这一块以外全部是利用酶学筛选建立的，他在 Nucleic acid Research 上发表的一系列关于建立 ZFN 等筛选机制的文章非常有指导意义。再说说华人圈里，最为成功的可能要说有何川、丁盛、张毅（检测新型修饰碱基以及功能这一部分）等。何川教授“一招鲜”地利用那个甲羟基化后的碱基糖苷化酶发表了一系列高水平论文，丁盛教授的干细胞研究哪一步也离不开小分子对于基因和酶的调控，张毅教授是世界分子生物学领域论文数量和引用率最高的科学家之一，他对于新型碱基的修饰研究已经被媒体炒得很火了，不必再过多解释。那么，为什么最优秀的化学生物学工作都离不开酶的贡献呢？正如中国俗话说的，“便宜没好货好货不便宜”，分子的功能也是如此。小分子的识别、催化功能和酶相比就像是一个计算器和一台超级计算机相比一样，经过了千百年的进化，酶已经演化成为了最为强大的分子机器，“只能被追赶，从未被超越”。构建这样的一台复杂机器，从传统的化学方法是困难的或者说是不经济的，而仅仅一个简单的单细胞生物就能自己生产成百上千种功能强大的酶，可是生命的神奇之处，生命体系的所有过程并不神秘，仅仅是通过各种化学反应和分子作用实现的，而酶正是这些有序反应的操控者。化学家们对于药物的设计、探针的设计和药物的筛选方面往往关注于核酸水平，太多太多的抗癌药物和抗生素的靶点在于 DNA 之上，这也容易理解，因为 DNA 是最源头的执行者，只要从源头下手，后面的下游过程自然不用再去关心，这也是药学课程中每当讲到化疗药物和抗生素药物时候，老师感觉容易掌握可以跳过的原因。目前很多人已经把小分子的筛选开始瞄准细胞通路，并借用很多小分子靶点找到新的通路或者是发现药物设计的新思路，也正是因为这样 Cell 杂志上开始出现了化学家通讯作者的名字（当然主要还是共同合作通讯作者）。无论基因怎样容易用化学手段研究，酶才是生命现象的最终执行者，化学家们不一样避重就轻，应该迎头而上，利用酶这一有效的工具作为研究手段。目前，一个新的名词—“蛋白质工程”浮现在人们眼前，识别四联体密码子的 rRNA 、 tRNA 和相关酶也被改造、筛选出来，或许不就的将来，人类真的能够成为操控生命的“上帝”，通过化学小分子等有力的工具达到这一目的。其实这样的蓝图早有人提到，伟大的生物化学家科恩伯格自称为“纯粹的酶学家”，很早就试图通过对于酶的研究将其和小分子挂钩，但是最终在“基因猎手的时代”中被人们遗忘了。今天，化学生物学被寄予厚望，希望化学工具能够在生物学中打破僵局，而不是一些科研工作者，借着这层外衣来骗取经费。在美国交换的时候，问了很多人，最普遍的说法是“ All the chemical biologist are hookers!” 不禁感到一些心寒和遗憾，化学生物学这样一个有生命力的学科千万不能因为一些心怀其他目的的人而停滞不前，不是说一句“我是搞化学生物学的”就能搞的，这需要负责的科研工作者真的去动脑子去研究，而不是“凑热闹”、“赶班车”。总而言之，在相当长的一段时间内，抓住酶，是填平化学与生物学鸿沟的关键所在，酶正是连接小分子和生物大分子和生命现象的桥梁！ 2012 年 5 月 3 日于清华园; 10543 次阅读|20 个评论

廉价易得的小分子癌症疫苗: zhpd55 2011-9-30 23:25; 《 ACS Chem. Biol.》杂志网站2011年9月21日，公布了美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）、诺华研究基金会基因组学研究所（ Genomics Institute of the Novartis Research Foundation ）以及耶鲁大学（ Yale University）的研究成果— — A Chemically Induced Vaccine Strategy for Prostate Cancer（前列腺癌的化学诱导疫苗策略） ,报道了他们联合设计的双功能小分子，以引发免疫反应来对抗肿瘤靶标的活体内研究结果。一种对前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen，简称PSMA)具有高亲和力的配体与一种结合二硝基苯基（dinitrophenyl，简称DNP)的特殊抗体半抗原共轭。前列腺癌会形成大量的特殊蛋白附着在细胞表面，PSMA就是之一。研究人员一直将这些蛋白质作为通过化学方法，让特殊的抗体与PSMA结合来杀死肿瘤细胞，作为化疗或者放疗的靶标。虽然抗体能够穿过大多数毒性药剂直达癌细胞，但是抗癌药物难免会对健康的细胞造成伤害,导致不愉快的副作用，同时化疗和放疗的治疗费用昂贵。研究人员已经制得一种双功能小分子，它既可以与PSMA结合，也可以与DNP结合，因为这种双功能小分子有2种化学基团组成即由2- pentanedioic acid (DUPA) 和2,4-dinitrophenyl (DNP)结合而成.而且其他研究人员的研究结果已经表明，认同DUPA与前列腺癌细胞表面的PSMA结合而起作用（ Mol. Pharm., DOI: 10.1021/mp900069d ). 动物实验结果表明，这种双功能小分子化合物（见上图）表现出良好的抗前列腺癌的功效，在为期两周，每周3次的动物小白鼠注射试验中，小分子疫苗是患癌小白鼠的肿瘤较单独使用DUPA缩小了80%。研究人员的目标是让其尽快进入人体的临床试验，针对其他癌症的研究也是他们未来的重要工作。如果临床应用效果与动物实验相仿，不仅对前列腺癌患者带来福音，而且也可以使治疗费用大幅度降低，因为这种小分子疫苗制备简单，原料易得。; 个人分类: 药物动态|5781 次阅读|0 个评论

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标签: 小分子

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