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新药发现史话（二十三）抗过敏药物（第一代抗组胺药）的发现: 热度 1 自我源于思考 2012-8-3 10:34; 29 、美吡拉敏 20 世纪头十年中，是由 Henry Dale 和助手从哺乳动物组织中提取出来的。这是第一种从哺乳动物组织中提取的生物活性胺。化学式是 C5H9N3 ，分子量是 111 。以无活性的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神经系统中含量较多。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，可引起这些细胞脱颗粒，导致组胺释放，与组胺受体结合可引起痒、打喷嚏、流鼻水等现象，此外组胺结合到血管平滑肌上的组胺受体导致血管扩张因而产生局部水肿。组胺会使肺的气管平滑肌收缩引起呼吸道狭窄进而呼吸困难，肠道平滑肌收缩降低血压以及增加心跳等多项生理反应。因为生物活性测定方法的进步，维生素、激素及组织提取物的药理作用才能得到很好的测定，这对前列腺素、内生性鸦片类物质及抗组胺药物的研发是不可缺少的。第一个抗组胺药是由意大利籍瑞士生理学家 Daniel Bovet (1907-1992) 发现的，他花了几年的时间研究箭毒，分离了琥珀酰胆碱，并就此发表了在化学神经递质领域具有重大影响的论文，使他获得了 1957 年的诺贝尔生理学与医学奖。在小时候， Bovet 就用家里储食品的罐子种蘑菇，并极其仔细地记录下生长情况。百浪多息上市后， Bovet 与同事就合成了数百个相应的衍生化合物。在研究抗生素的过程中， Bovet 就把注意力转向了抗过敏药物。 1929-1947 年， Bovet 在巴斯德研究所工作，参与了抗组胺药物的研究工作。在豚鼠肠模型上，筛选大量可以对抗组胺作用的化合物。其中一个苯氧基乙胺衍生物引起了研究者的注意，但它的毒理过大。法国药企 Rhne-Poulenc （后来的安万特）对化合物进行修饰，终于得到化合物芬苯扎胺，可以消除豚鼠过敏反应。本品以为 Antergan 商品名上市，成为第一个抗组胺药物。通过结构修饰，得到了新的化合物美吡拉敏，商品名 neo-Antergan 。受到市场的鼓励， 100 多个抗组胺化合物迅速进入研发阶段。组胺可以引起过敏症和过敏反应，而抗组胺药可以控制过敏症状，包括干草热、季节性鼻炎等，使风疹、水肿、瘙痒、等症状得到缓解。但同时也引起嗜睡等不良反应。 30、苯海拉明苯海拉明是 1943 年，由辛辛那提大学前教授 Dr. George Rieveschl 在研究合成东莨菪碱时发现的。 1946 年，它由 McNeil-PPC 药业（后来成为强生药业的一员）最先上市，商品名为 Benadryl 。它是美国第一个被批准的抗组胺药。苯海拉明通过结合毛细血管上的 H1 组胺受体发挥药理作用，但它还能透过血脑屏障引起嗜睡。对苯海拉明相似物的研究导致苯吡烯胺等抗组胺药物被发现。 1960 年，研究发现苯海拉明可以抑制神经递质血清素的重摄取。这个发现成为研发抗抑郁药物的重大线索，并最终导致氟西汀（百忧解）的发现。; 个人分类: 医药|12813 次阅读|2 个评论

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