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新药发现探究——在复旦大学药学院的报告: 热度 1 自我源于思考 2019-9-23 18:28; 到复旦大学药学院作报告，与研究生们探讨了以下问题：１、牛黄是如何被发现有治病作用的？ 2、美洲土著人是怎么发现金鸡纳木可以治疗疟疾的呢？ 3、我国为什么没有伯明翰月光会之类的组织？ 4、为什么詹纳发明种牛痘治疗天花后，没有把免疫方法推广到梅毒、结核等其他疾病？ 5、第一个吃砒霜的人是谁？以毒攻毒理论是如何提出的？ 6、为什么道家热衷于炼汞？牛顿为什么热衷于炼金？ 7、燃素学说，与金木水火土学说有什么不同？ 8、笑气为什么被列入毒品？ 9、我国有没有产生过生命力（生命体如动物植物中存在生命力）学说？ 10、非典病因是否符合科赫原则？举例说明这个原则有哪些不完善的地方？ 11、为什么近代化学后，在分离生物碱的早期阶段，精神类药物兴起，而不是其他？ 12、为什么长井长治没有发现麻黄碱治疗哮喘的作用？ 13、抗毒素如何给药？为什么我国没有注射给药？ 14、中国古代有没有病原菌致病说？ 15、包治百病的福勒溶液与古代的大力丸有什么不同？ 16、我国古代的免疫概念如何？为什么没有出现单一物质作为药物？ 17、古代的格物致知理论，与现代科学有无关系？ 18、在加减乘除四则运算规则下，1+1=2正确与否？ 19、悟性有没有道理？好奇、怀疑与悟性有关系吗？逻辑与悟性有关系吗？ 20、药物筛选模型中，分子筛选、细胞筛选、模式生物筛选的关系？ 21、未来的生物制造前景？能否被精准的化学合成取代？ 22、你周围生活中，遇到过哪些与疾病有关的现象？ 23、你认为平时生活中有哪些发现新药的方向？ 24、医药工业在GDP当中比重越来越高，是制造财富，还是消耗财富？需要一个平衡点吗？ 25、创办新药开发公司，最重要的是什么？除了公司运营所需资本外，让新药成功，你认为哪一点最重要？ 26、如何推动高校新药成果转化？ 27、如何推动高校新药成果转化？ 28、剂型对新药开发的重要性？贴皮制剂、微针制剂的前景？ 29、你的药物研发不顺利，怎么办？ 30、你认为还有哪些药具有美容功效？ 31、你在研究中一般制订几套方案？ 32、除了酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞表达系统，未来会不会出现人的细胞表达系统？; 个人分类: 医药|8611 次阅读|4 个评论

社会历史视角下的新药发现——在复旦大学药学院的报告: 自我源于思考 2018-9-28 10:16; 社会历史视角下的新药发现——在复旦大学药学院的报告（有删改）彭雷 2018年09月19日 1、以牛黄贸易看我国古代商业，天花疫苗接种与丝绸之路。 2、世界贸易的中心不断变迁（括号内为衰落原因）：古罗马（匈人、日尔曼入侵）→阿拉伯（十字军东征、蒙古西征）→意大利城邦、德意志汉撒同盟（地理大发现）→荷兰共和国、海上马车夫（英荷海上争霸失利）→英国工业革命、日不落帝国（两次世界大战）→美国超级大国（多极格局？） 3、贸易资本是医药业的前提。金鸡纳木贸易（奎宁的发现）麻黄贸易（麻黄碱的发现）墨西哥多花薯蓣贸易（避孕药、激素药物的发现） 4、产业资本是医药业的基础。生物碱的发现、染料工业兴起与医药工业的开端。默克、拜耳、辉瑞、礼来、罗氏等大药企，伴随解热药、镇静催眠药物、胰岛素、抗生素（磺胺、青霉素、头孢）、维生素崛起。 5、金融资本是医药业的助力。贸易兴旺，统一的宗教，城邦、王国纷立，使得跨国金融资本萌生。美第奇家族、罗斯柴尔德家族代表国际银行资本兴起。二战后药企通过金融资本扩张。2008年金融危机后，金融资本青睐医药产业，数百亿美元的医药并购、收购不断。 6、科技资本是医药业的未来。追求利润与效率的资本，伴随工业革命兴起，必定越来越关注技术进步。生物技术特别是基因技术突破后，数百家小型生物技术公司产生，科技资本涌动。Biogen公司与生物药干扰素；Genetech公司与重组胰岛素，tPA。Imclone system公司与西妥昔单抗。Centocor公司与英夫利昔单抗。Immunex corporation公司与依那西普。 Patrick Soon-Shiong与白蛋白-紫杉醇。Triangle Pharmaceuticals与恩曲他滨。吉利德与奥司他韦。Sugen公司与舒尼替尼。 7、政府系统对医药业的监督与支持海洛因等阿片类物质成瘾性。磺胺酏剂（二甘醇）事件。磺胺噻唑（苯巴比妥）事件。沙利度胺事件。天花疫苗与普法战争。一战与默沙东的成立，拜耳的损失。二战与氯喹、美沙酮、普鲁酰胺的发现。二战与青霉素的发现。越战与青蒿素的发现。美国“对癌症宣战”与NCI，甲胺喋呤，紫杉醇的发现，齐多夫定（原为抗肿瘤设计）的发现。各国政府对跨国大药企垄断调查。印度仿制药兴起。 8、创新系统是人类的未来。《几何原本》确立了科学的逻辑内核，中世纪的大学作为教权与王权平衡的产物，延续了逻辑体系的应用，随着资本的发展，最终开户了近代科学的大门。英国伯明翰月光会（Lunar Society of Birmingham）与英国工业革命。月光会成员威廉·维瑟林发现毛地黄，开启近代药理学。德国鲁道夫·布赫海姆与学生奥斯瓦尔德·施米德贝格建立了药理分析方法，并培养了大批药理学人才。伯纳德·布罗迪、悉尼·伍登法兰与现代药理学，人体对药物的代谢。全球化的创新系统：中国仓鼠卵巢细胞成为生物药的母体。科研机构、药企、CRO企业、医院，形成了一个技术生态。药明康德成为全球第一的CRO企业。 9、创新系统与新药发现。科研机构与企业的合作。明州大学与阿巴卡韦，耶鲁大学与碘苷、司他夫定、拉米夫定的发现，东京微生物化学研究所与卡那霉素、博来霉素的发现。宝来威康公司与6-巯基嘌呤、阿昔洛韦的发现。山德士公司与依托泊苷等抗肿瘤药、环孢素A免疫抑制药的发现。斯特林-温斯洛普公司与第一代喹诺酮抗生素的发现，日本杏林制药的诺氟沙星。第一制药株式会社的氧氟沙星。莫里斯·拉尔夫·希勒曼开发40余种疫苗。企业与机构合作，氟尿嘧啶的发现、奥沙利铂的发现、伊马替尼的发现、瑞林类药物的发现。HBV，HPV疫苗的发现。 10、人的发展。家庭角色、职业角色：社会的人。情感经历、知识结构：自我意识。亲密感、参与感、控制感：基本情感。劳动能力、组织能力、营销能力、创新能力：基本能力。社会合作、社会竞争：基本行为。人力社会→机械力社会→智力社会：发展阶段。 11、文献分析与思考 1、试评估二甲双胍、nicotinamide mono nucleotide（NMN）类化合物的抗衰老作用，并分析个别媒体是如何对抗衰老药物进行夸大的。 2、从CAR-T细胞、PD-1药物治疗肿瘤的不良反应角度，尝试分析未来抗肿瘤药研发前景。 3、查阅文献，还原Pettenkofer与科赫关于霍乱病原的争执，并分析争执与德国汉堡霍乱流行有何关系。注：文中新药发现资料参见《极简新药发现史》。; 个人分类: 医药|3279 次阅读|0 个评论

费城染色体与伊马替尼的发现: 自我源于思考 2018-7-13 10:11; 1938 年，卡尔 ·萨克斯（ Karl Sax ， 1892 –1973 ）通过 X 线照射，观察到细胞中的染色体易位。但当时显微镜和染色技术有限，所以对这类基因变异容易观察，但对肿瘤疾病的染色体研究就没有那么容易了。 1956 年，彼得 · C. ·诺埃尔（ Peter C. Nowell ， 1928- ）在宾州大学取得博士学位后留校工作，在 1960 年，他和福克斯蔡斯肿瘤研究中心（ Fox Chase cancer center ）的大卫 ·亨格福德（ David Hungerford ， 1927-1993 ）发现了慢性粒细胞白血病（ Chronic myelogenous leukemia ， CML ）患者白细胞有一种短小的染色体，称之为费城染色体（ Philadelphia chromosome ）。 1973 年，芝加哥大学的珍妮特 ·戴维森·罗利（ Janet Davison Rowley ， 1925 –2013 ）通过自己优化的阿的平荧光法和吉姆萨染色法（ Giemsa stain ），研究染色体时，发现慢性髓性白血病 CML 患者中， 22 号染色体长臂，费城染色体，易位到 9 号染色体。进一步观察她还发现，在急性粒细胞白血病中存在 8 号和 21 号染色体的易位，在早幼粒细胞白血病中存在 15 号和 17 号染色体易位。于是罗利提出，每种染色体易位（ chromosomal translocation ）都会导致相应的疾病发生，这一是对传统的肿瘤由病毒引发的观念挑战。通过对不同肿瘤的染色体进行研究， 1990 年已经发现了 70 多种染色体异位。 1985 年，费城染色体易位生成的高活性酪氨酸激酶（ bcr-abl ）蛋白被发现是引起 CML 的机制。 1980 年代末，瑞士汽巴嘉基（ Ciba-Geigy ）制药公司的研究员尼古拉斯 ·B.·莱登（ Nicholas B. Lydon ， 1957- ）组建了一支团队，与俄勒冈健康与科学大学（ Oregon Health Science ）的布莱恩 ·J.·德鲁克尔（ Brian J. Druker ， 1955- ）等人合作研发抗肿瘤药物。他们通过高通量筛选技术，寻找费城染色体易位造成的高活性酪氨酸激酶 bcr-abl 蛋白的抑制剂，并发现了 2- 苯胺基嘧啶（ 2-phenylaminopyrimidine ）这一化合物，增加了甲基和苯甲酰胺等修饰，以增加其成药性，最终得到了伊马替尼（ imatinib ），相关专利于 1992 年申报。 1996 年，汽巴嘉基公司和山德士（ Sandoz ）公司合并，成立诺华公司（ Novartis ）。诺华公司经过研究，继续推动本品的开发。临床工作由德鲁克尔等人进行。临床试验非常成功，结果发表在 2001 年的《新英格兰医学杂志（ NEJM ）》杂志上。鉴于本品如此好的临床效果，诺华在美国申报快速审批，美国于 2001 年批准了伊马替尼对 CML 的一线治疗用药（商品名格列卫， Gleevec ）。整个过程只用了 72 天。自上市之日起，伊马替尼一直位于畅销药物之列。 2002 年 2 月美国 FDA 又批准格列卫应用于胃肠道间质瘤（ Gastrointestinal Stromal Tumors ， GIST ）的治疗。随后，百时美施贵宝公司开发出了达沙替尼（ Dasatinib ），辉瑞公司购买并推出了舒尼替尼（ Sunitinib ）。 1、Buchdunger E, Zimmermann J, Mett H, Meyer T, M ü ller M, Druker BJ, Lydon NB. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative. Cancer Res. 1996 Jan 1;56(1):100-4. 2、彭雷 . 极简新药发现史 . 北京 . 清华大学出版社 . 2018.; 个人分类: 医药|10680 次阅读|0 个评论

《极简新药发现史》目录: 自我源于思考 2018-1-23 10:14; 《极简新药发现史》一书，由清华大学出版社编辑出版，其中包含近150余个（种）新药。博客上发表的，只有其中的一半左右，全书计324页。目录如下文所示。（另外，书中对原本发表的博客文章作了一些修订，细心的朋友可以对照查看一下。欢迎大家与我直接交流，邮箱：372807561@qq.com）目录序言第1章近代新药发现：从尝百草式的经验阶段到近代科学兴起 001 从人痘到牛痘（近代免疫学的发轫）：天花疫苗的发现 003 引领潮流的伯明翰月光社与早期麻醉剂的发现（一氧化二氮、乙醚、氯仿） 008 睡梦之神与英雄——吗啡和海洛因的发现 013 染料工业先驱发现可待因014 最早的滴眼液阿托品015 治疗痛风的秋水仙碱和治疗疟疾的金鸡纳（奎宁） 017 陈克恢发现麻黄碱的抗哮喘作用 020 抗心衰药物洋地黄与早期药理学的建立 022 硝酸甘油：诺贝尔的师兄的贡献 025 瘴气理论的衰落与苯酚在手术消毒中的应用 026 粗心的助手帮助巴斯德发现鸡霍乱疫苗 033 两个小男孩与狂犬病疫苗的发现 034 参考文献036 第2章伴随药理学完善而渐兴起的新药发现 038 第一个安眠药：水合氯醛 038 解痉催眠药巴比妥：GMP（良好生产规范）的推手 040 阿司匹林——百年名药的“罗生门” 041 局麻药可卡因与弗洛伊德（精神分析学家）失之交臂 045 局麻药普鲁卡因是美国的抢仿品 046 科赫门下“三杰”与白喉抗毒素 047 花柳病终于有救了：埃尔利希团队发现“神奇子弹”砷凡纳明 050 切除术、结扎术与胰岛素的发现 052 从科研助手到领军人物：贝斯特在肝素发现中独当一面 056 非那西丁与扑热息痛（对乙酰氨基酚）：从辉煌到低谷的互换 058 第一个磺胺类抗生素：百浪多息 060 从溶菌酶到青霉素：新药发现需要有准备的头脑 063 原来风湿不是感染：可的松的发现与激素产业爆发 068 参考文献 071 第3章第二次世界大战前后的新药发现 073 美国的拿来主义：阿的平、氯喹等抗疟药物的发现 073 人体会对药物起作用：抗心律失常药普鲁卡因胺的发现 076 师生关系从合作到敌对：链霉素的发现 078 四环素新药的发现和四环素诉讼：药企与政府对抗 082 从抗抑郁药到抗结核药：异烟肼的新疗效 085 抗生素短杆菌肽与诺贝尔奖技术——分配色谱法 086 从小女孩创口培养分离得到的抗生素杆菌肽 088 美国伊利诺伊州农场和南美委内瑞拉土壤中都发现的氯霉素 089 菲律宾土壤中发现的红霉素 090 河水中的抗菌物质：头孢菌素的发现 091 “二战”中德军的明星药：镇痛药物哌替啶（杜冷丁） 094 又为美国做嫁衣：德国合成的镇痛药美沙酮 095 一名博士生发现的经典麻醉剂：利多卡因 095 从降血压到治疗精神分裂：利血平的发现 096 从抗过敏药到治疗精神病药：氯丙嗪的发现 098 杨森制药的起家产品：氟哌啶醇 099 从抗结核到抗抑郁：异烟酰异丙肼的发现 100 从催眠到镇静再到抗抑郁：丙咪嗪的发现 102 电击动物模型与抗癫痫药物苯妥英钠的发现 103 甲苯丙醇对动物安定作用的启示：镇静药安宁（甲丙氨酯）的发现 104 被遗落在实验架上一年的重磅新药：氯氮卓（苯氮卓类药物）的发现 106 出自诺贝尔奖获得者之手：第一代抗组胺药（芬苯扎胺、美吡拉敏）的发现 108 获得销售分成的新药：苯海拉明 109 从抗过敏药到晕车药：茶苯海明的发现 110 病毒发现者、培养者均获诺贝尔奖，除了疫苗发现者：脊髓灰质炎疫苗的发现 111 病毒发现者亲自主导疫苗开发：麻疹疫苗的发现 118 从毒气到化疗药物，生化战争的副产品：氮芥的发现 119 肿瘤是不治之症？叶酸类似物甲氨蝶呤的发现 121 源于天然植物的降糖药：癸烷双胍123 利尿药项目的失败产品：降糖药苯乙双胍125 被遗忘二十余年的葡萄糖吞噬者：二甲双胍的发现126 参考文献127 第4章维生素的发现 130 营养素缺乏还是细菌致病：在爪哇国（岛）发现的维生素B1 130 饮食实验确证了糙皮病病因：维生素B3（烟酸）的发现 133 后发现的A 因子被列为维生素族第一位：维生素A 的发现 136 荷兰猪动物模型的贡献：维生素C 的发现140 动物肝脏中发现的维生素B12 144 晒太阳可以治病：维生素D 的发现 147 参考文献152 第5章新药发现的黄金时代 153 从治疗伤寒到降糖：第一代磺脲类降糖药的发现（氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等） 153 引发出血的甜叶草：抗凝血药华法林的发现155 口服避孕药的前生今世157 来自文莱：万古霉素的发现164 本可成为世界第一：我国发现的去甲万古霉素165 走向医学应用的物理学：放射性药物的发现166 战争致用工紧张，女科学家抓住机会获得诺贝尔奖：嘌呤结构类似物的发现（6-巯基嘌呤、咪唑硫嘌呤和别嘌呤醇）172 第一个明确的受体拮抗剂：抗心绞痛药普萘洛尔的发现175 再接再厉，布莱克用药物构效理论发现胃溃疡治疗药西咪替丁 179 从抗微生物制剂到利尿药：汞剂被氯噻嗪类药物替换181 细胞电生理作用研究的意外现象：抗肿瘤药顺铂的发现182 从降糖茶到抗肿瘤药：长春碱的发现184 沈宗瀛发现非甾体抗炎药吲哚美辛 185 从“冷宫”出来的“香饽饽”：抗炎药布洛芬的发现 186 从助孕剂到乳腺癌治疗金标准药的曲折历程：他莫昔芬的发现188 开发肿瘤药时的意外发现：抗病毒药物碘脱氧尿苷（碘苷）的发现191 一对师生发现的两个抗病毒药：阿巴卡韦和阿昔洛韦192 从废品中发现的抗肿瘤药物：鬼臼酰乙肼及相似药193 山德士公司自己开发上市：环孢素A 的发现 195 参考文献195 第6章当代抗微生物药物和抗肿瘤药物的发现 198 艾滋病终于有希望治疗了：齐多夫定的发现198 不遵医嘱联合用药的患者：拉米夫定的发现201 一大波抗艾药物问世，何大一提出“鸡尾酒”疗法 201 科学家与资本家的跨界转化：抗艾药恩曲他滨的发现204 第一个抗流感病毒药可以治疗帕金森病：金刚烷胺的发现206 被第二名抢了风头的第一名：扎那米韦的发现207 在禽流感中独领风骚的奥司他韦 209 第一个喹诺酮类抗生素来自抗疟药氯喹：萘啶酸的发现 211 一个碳原子的差别：诺氟沙星与环丙沙星213 旋光体的差别：氧氟沙星和左氧氟沙星214 抗肿瘤药物的联合疗法提出215 德彪公司的新模式：唤醒沉睡10 余年的奥沙利铂217 费城染色体与伊马替尼的发现 219 为一个新药成立一家企业：舒尼替尼的发现221 王振义团队发现全反式维A 酸治疗白血病 222 当中药遇到国际化：砷剂遗憾未能冲出国门223 从抗真菌药到免疫抑制剂：西罗莫司（雷帕霉素）的发现227 从土壤中发现的抗肿瘤药：蒽环类抗肿瘤药228 一个差点被放弃的课题带来数十亿美元市场：瑞林类药物的发现230 引发植物保护组织抗议的新药：紫杉醇的发现233 外科医生靠新药开发成为最富华人科学家：白蛋白紫杉醇的发现236 改进传统中药工艺的成果：青蒿素的发现237 续写“微生物猎手”传奇：伊维菌素的发现240 参考文献243 第7章当代的药物发现 245 从抗感冒药到降压药：可乐定的发现245 弗莱肯施泰因发现药物影响心肌细胞收缩：钙离子拮抗剂的发现246 从蛇毒中发现的降压药：普利类药物248 基于肾上腺素结构设计的抗哮喘类药物：沙丁胺醇的发现253 来自加拿大蒙特利尔：孟鲁司特钠的发现254 体内代谢的有效成分：抗过敏药非索非那定的发现255 从麻醉剂出发：质子泵抑制剂奥美拉唑的发现 256 从青霉菌中筛选得到的降血脂类药：普伐他汀的发现260 另一种细菌筛选得到的降脂药：洛伐他汀的发现264 双药争锋：辛伐他汀与阿托伐他汀265 原意降血脂：降糖药吡格列酮的发现266 以发现者名字命名：降糖药维格列汀的发现266 受到抗疟药根皮苷的启示：阿卡波糖的发现268 来自蜥蜴毒液的降糖药：艾塞那肽的发现269 通过缩血管缓解偏头痛：舒马曲坦的发现270 改进方法检测5-HT 受体激活：止吐药昂丹司琼的发现271 P 物质类似物：止吐药阿瑞匹坦的发现 273 核心作用是五糖序列：抗凝血药低分子量肝素的发现 274 以妻子的名字命名：治疗多动症药物哌甲酯的发现 276 来自高加索雪莲：抗阿尔茨海默病药加兰他敏的发现 277 有效成分是溶剂：抗癫痫药丙戊酸钠的发现278 以抗组胺药苯海拉明为基础：抗抑郁药氟西汀的发现279 动物试验的副作用：增发药米诺地尔的发现282 从工业水处理剂到抗骨质疏松药：阿仑膦酸钠的发现284 临床副作用成为主要适应证：西地那非的发现287 参考文献289 第8章现代生物药的发现 291 肾衰竭与促红细胞生成素291 杜-邹合成法：重组人胰岛素的成功关键292 命运多舛的塞特斯公司：重组干扰素与重组白介素-2 的发现294 上天眷顾细心的眼睛：链激酶的发现298 来自水蛭的抗凝药：重组水蛭素的发现299 大肠杆菌基因重组表达系统遇到障碍：重组组织活化遗传因子（tPA）的发现 300 肿瘤坏死因子α（TNF-α）单克隆抗体大放异彩：英夫利昔单抗的发现303 本科生也很强：人表皮生长因子受体-2（HER-2）单抗药物（曲妥珠单抗）的发现306 实验记录很重要：人表皮生长因子受体-1（HER-1）单抗药物（西妥昔单抗）的发现308 员工自由创新的回报：血管内皮细胞生长因子单抗药物（贝伐珠单抗）的发现310 从活疫苗到死疫苗再到基因工程疫苗：狂犬病疫苗的进展312 希勒曼：开发40 余种疫苗的大师313 行万里路，采万人血：乙肝病毒（HBV）疫苗的发现 314 病毒致癌：人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的发现 316 羊吃的是草，挤出来的是药：转基因药物进展319 参考文献321 结　　语 323 引自：清华大学出版社图书中心（http://www.tup.tsinghua.edu.cn/bookscenter/bookcatalog.html?id=07508501）; 个人分类: 医药|10044 次阅读|0 个评论

抗流感药物奥司他韦的发现: 热度 1 自我源于思考 2018-1-14 07:45; 笔者关于新药发现系列博文已经集结成书，由清华大学出版社出版，书名《极简新药发现史》。在此感谢科学网平台，以及诸位院士、专家与同仁的指导帮助。如果有对奥司他韦、帕拉米韦等药物感兴趣的朋友，可以查阅。目前又是流感高发季，用于抗流感病毒的奥司他韦成为医疗机构的热门药物。不少医疗机构出现了奥司他韦短缺的情况，北京市食药监局本周已启动紧急调配，保证奥司他韦的供应。奥司他韦这一药物是如何被发现的？奥地利科学家诺伯特 · 比朔夫贝格尔 Norbert Bischofberger (1954 — ) 在苏黎世联邦理工学院（ ETH Zurich ）拿到有机化学博士学位，后到美国哈佛大学从事博后研究。 1986 – 1990 就职于基因泰克（ Genetech ）公司，后转入吉利德（ Gilead ）公司担任有机化学部主任。吉利德公司由迈克尔 · L. 赖尔登（ Michael L. Riordan ， 1958- ）于 1987 年 6 月 22 日成立。赖尔登在约翰霍普金斯大学取得医学博士学位，又到哈佛大学商学院学习。他曾得过登革热，所以在投资业工作几年后，以医学背景为基础，联合了几位科学家，成立吉利德公司，致力于抗病毒药物研发。他把公司的目标定为国际药物研发前沿，并给政府高官、诺贝尔奖获得者、投资大鳄发出邀请，加盟公司或担任自己公司董事职务（巴菲特也被邀请，但他拒绝了）。 1992 年，公司没有任何利润地在纽交所上市。这时的吉利德公司研发资金充足，新入职的比朔夫贝格尔工作也有相对独立自主性。 1992 年 10 月，比朔夫贝格尔在当年抗微生物制剂和化疗跨学科会议（ ICAAC ）年会上发现澳大利亚莫纳什大学关于药物化学系的利茨斯坦（ M ark V on I tzstein ）合成神经氨酸酶抑制剂用于抗流感的海报。他当即意识到这是一个非常重要的靶点，并且由于扎那米韦是吸入剂，不符合流感患者的用药习惯，所以如果能够开发出口服制剂，那么就可以得到更大的市场。于是在他建议开发口服神经氨酸酶抑制剂。由于建议贴合市场，瞄准前沿，加上公司刚上市募得大笔资金，所以吉利德公司立即组建了一个开发口服的神经氨酸酶抑制剂的团队。经过计算机辅助设计，研究人员首先得到了一个活性很高的化合物 GS4071 ，但遇到了同样无法通过胃肠道吸收的问题。不过，他们对这一化合物进行了修饰得到了 GS4104 ，降低极性，使其容易通过消化道吸收，而后在体内再代谢为 GS4071 活性物质即羧酸奥司他韦（ oseltamivir carboxylate ）。而药物前体 GS4104 被命名为磷酸奥司他韦 Oseltamivir （ oseltamivir phosphate ）。体外实验方案为使用 GS4071 处理病毒（细胞培养）观察病毒复制情况，检测 GS4071 对神经氨酸酶的抑制 IC50 ，使用 GS4104 口服给病毒感染小鼠的传染性，并观察死亡率。最终结论是奥司他韦对抗流感有效。 1995 年，相关体外实验已经确定了药物有效安全，可以申请人体临床试验了。但吉利德公司缺钱了。几年来研发抗 HIV 药物，又研究抗肿瘤药物，加上收购其他公司的活性分子，公司开销近 1 亿美金，但仍没有任何药物上市。只有 1995 年当年申报了一个新药上市许可，用于治疗艾滋病相关的巨细胞病毒性视网膜炎。没有办法，公司决定把奥司他韦独家转让给了罗氏公司。 1996 年，双方签署了转让协议。罗氏公司面临的问题是大生产工艺。奥司他韦最初由吉利德公司利用奎宁酸为起始原料但奎宁酸本身缺乏。罗氏的化学家马丁卡普夫（ Martin Karpf ）和勒内特鲁萨尔迪（ René Trussardi ）经过实验，选用莽草酸（ shikimic acid ）合成，后者主要从中药八角（茴香，Chinese star anise ）中提取，原料可以从中国大量进口。后来罗氏公司又进一步开发了从重组大肠杆菌中生产中间体的工艺，降低了生产成本。经过紧张的临床试验， 1999 年 9 月，奥司他韦由瑞士批准，作为世界上第二个神经氨酸酶抑制剂上市，商品名达菲（ Tamiflu ）。 10 月，美国 FDA 批准了它的应用。第一个同类药扎那米韦（美国 FDA 于 1999 年 7 月批准上市，商品名 Relenza ），只比它提前了三个月。在上市当年的流感中，扎那米韦和奥司他韦双方势均力敌。但在 2005 年，东南亚爆发 H5N1 流感，当时检测到奥司他韦对病毒有抑制作用。许多国家卫生部门立刻大量购买储备。造成本品供不应求。当年 11 月，美国总统布什要求国会再增加 10 亿美元经费购买这一药品，而此前美国国会已经批准了 18 亿美元。于是这一产品成了罗氏的拳头产品，同时也为 Gilead 公司贡献了大量专利费。; 个人分类: 医药|15734 次阅读|2 个评论

新药研发中的划时代变革——DNA Encoded Library 成都先导药物: HitGen 2017-1-10 14:54; 人类和疾病的斗争已经进行了成千上万年，也还将无期限的持续下去。在这个没有硝烟的战场，药物化学家是维护人类健康、抵抗各类疾病的中流砥柱。但是，药物发现之路并不是一番坦途，药物化学家要面对很多难以想象的艰险挑战。发展新技术以及巧妙应用各种技术能够帮助药物化学家更有效率的克服困难，找到更多对抗疾病的理想药物。J. Med. Chem.编辑部挑选了2015-2016年有代表性的6篇文章，DNA编码化合物库筛选技术位列其中，相信能给新药研发带来启发。 DNA编码化合物库筛选技术受体相互作用蛋白1（RIP1）的激酶活性在肿瘤坏死因子（TNF）介导的炎症中起重要的启动作用。因此抑制RIP1的活性，有希望治疗多种炎症相关疾病。虽然已有些抑制剂报道，如5-7（图4），但效果和药代动力学表现都不理想。GSK的科学家Harris等人首先筛选了公司激酶项目中的化合物库，确定了一系列RIP1抑制剂，但都存在分子量大、亲脂性高、水溶性差的问题，还有脱靶的风险。扩大化合物库（200万化合物）发现苗头化合物8（GSK’963，图4），但啮齿类动物实验发现口服效果不好，前景不明。为开发新颖的化学结构，Harris等人动用了自家的“核武器”——DNA编码的小分子化合物库，通过三元合成砌块（BB1、BB2和BB3，BB = Building Block）和均分与合并（split-and-pool）的组合化学策略，得到庞大的77亿容量的化合物库（见图5）。其中BB1对亲和力贡献不大，BB2和BB3组成的酰胺化合物成为苗头化合物，并最终发现了一系列的benzoxazepinone化合物作为RIP1抑制剂，它们同时具有高活性和高选择性，以及良好的口服药代动力学参数。其中，化合物GSK’481在456种激酶中仅对RIP1激酶有效，表现出非常优秀的选择性，共晶结构显示除苄基插入到疏水口袋外，还存在酰胺键中的NH和ASP156残基的氢键作用，GSK’481有望成为临床候选药物。虽然DNA编码化合物库技术筛选的药物还没有上市的产品，因此饱受多方质疑。据公开的信息显示，从DNA编码化合物库筛选出的治疗慢性阻塞性肺疾病的GSK2256294已经完成了临床I期，并且未公开的据称已经有2个完成了II期实验。 DNA编码化合物库筛选技术的出现解决了大量分子同时与靶点进行筛选的难题。 DNA编码化合物库与普通化合物库不同之处在于每一个化合物都在分子水平连接有一段特异的DNA片段来记录化合物结构相关信息。目前，DNA编码化合物库作为新药筛选的一种强有力的工具已经越来越被制药公司及科研院所所重视。将活性靶点蛋白和DNA编码化合物库孵育，亲和力强的化合物与蛋白结合；亲和力弱或不结合的化合物被除去；由于化合物与DNA编码信息一一对应，可以通过高通量测序技术得到高亲和力化合物的结构信息；重新合成不带DNA标签的化合物后进行活性验证及结构优化，得到苗头化合物，大幅提高了新药筛选的效率。于此同时，随着DNA编码化合物库库化合物数量的增加，其试用的靶点范围也从相对较简单的靶点覆盖到包括蛋白-蛋白相互作用的靶点、表观遗传等相对较难的靶点。 DNA编码化合物库技术已然成为当下新药筛选的热点，虽然从事该技术的科研单位以及公司很多，但是据统计目前全球能够规模化对外提供DNA编码化合物库筛选服务的仅有三家公司（X-chem， nuevolution 和HitGen， GSK不对外提供筛选服务，故不计算在内）。并且全球已经在DNA编码化合物库筛选领域有了长足的发展，在许多传统筛选技术较难筛选到小分子化合物的靶点上筛选到了抑制剂，如附件列举了其中一些靶点的筛选案例。 1.png 2.png 3.png 4.png 5.png 6.png; 个人分类: 征稿|474 次阅读|0 个评论

二十世纪上半叶新药发现领域相关合成化学、结构化学的进步: 热度 2 自我源于思考 2016-3-10 09:00; 二十世纪上半叶新药发现领域合成化学、结构化学的进步（新药发现史话三十七）近代以来，各类大学举办和科学期刊的出版，科学发现和技术发明应用的增多，各种学术交流越来越多，这些初步构成了全球的知识传播体系。随着染料、材料和医药工业的兴旺，有机化学蓬勃发展。一开始，新药发现伴随着生物碱的分离纯化而发展，但当有机化学起步后，新药发现因化学的发展而加快了脚步。进入二十世纪，这一现象越来越明显。一、二十世纪上半叶合成化学的进展（新药发现相关）如何说氯仿、水合氯醛是合成药物的起步，那么在十九世纪末期，化学家们合成可卡因等过程中发现的阿司匹林，及二十世纪初根据二乙基巴比妥合成的苯巴比妥是就稳步发展。 Emil Fisher 在研究中发明了 Fisher 变换反应，后来 Gertrude Elion 在合成嘌呤相关化合物时，就应用了这一反应。 Fran漀椀猀 Auguste Victor Grignard （ 1871-1935 ）发明的格氏试剂，是含卤化镁的有机金属化合物，用于有机合成中延长碳链，这在有机合成中极为有用。特别是磺胺类抗生素百浪多息上市后，上万种相关化合物被合成、研究，使得新药发现领域呈现出飞跃发展的姿态，也从此，在二十世纪的大部分年代里，化学合成成为新药发现中的核心环节。这些都离不开格氏试剂的功劳。另外，激素在临床上的应用也归功于化学合成，因为从生物体内提取激素的规模是远远不能满足临床需求的。二十世纪 30 年代，美国默克公司的 Lewis Sarett 开发了可的松的全合成工艺， Percy Lavon Julian 以胆汁酸为原料，大大提高了可的松的产率。辉瑞开发出从微生物发酵制得的 11 β - 氧化物，把孕酮通过一步反应转化为 11 β - 氢化可的松的技术，而 Syntex 公司的 Russell Marker 以墨西哥野生山药为原料，通过四步反应，将薯蓣皂甙元转换成黄体酮（孕酮），这种反应后来被命名为 Marker 分解反应。 Upjohn 公司的 D.H. Peterson 和 H.C. Murray 使用 Rhizopus 霉菌，把孕酮氧化为一个更易于转变为可的松的化合物。这些努力最后使得比黄金还要贵的激素，变得极为便宜。保证了激素药品应用于临床。青霉素等抗生素开始都是通过发酵生产，可以说是生物药物。但 Sheehan 在 MIT 工作期间，第一次全合成了青霉素 V ，并开发了 6- 氨基青霉烷酸（ 6-APA ）这一中间体，开启了抗生素的化工合成阶段。 1960 年左右， Beecham 公司与 Bristol-Myers 公司联合，开发了青霉素的衍生物如苯氧乙基青霉素 phenethicillin ，更有效的甲氧西林 methicillin (Celbenin) 。后来又开发了氨苄西林 ampicillin ，氯唑西林 cloxacillin 。半合成抗生素使产量大大增加，并且出现了许多专门以医药中间体为业务的企业。而我国研发的两步发酵法生产维生素 C ，以及恶唑法合成维生素 B6 ，同样也大大降低了维生素的生产成本。美国化学家伍德沃德 Robert Woodward （ 1917–1979 ），于 1965 年因有机合成方面的贡献而获得诺贝尔化学奖。他有一句名言：对化学家来说，那些已知却尚未合成（全合成）的物质，就像是未攀登过的高山，未测绘过的海洋，未达到的陆地。 Woodward 小时候就对化学实验着迷，一边上学，一边自己学习和实验化学反应。当他进入高中时，已经能够独立完成教科书所有的化学实验了，并开始想象着如何合成抗疟药奎宁。 1928 年， Woodward 联系德国驻华盛顿领事，得到一些德国的化学杂志，其中一本杂志中，德国化学家 Otto Paul Hermann Diels 和他的学生 Kurt Alder 发表了他们发现一种反应，即共轭双烯与取代烯烃反应生成取代环己烯。这是一个环化合成反应，并且该反应一次生成两个碳碳键和最多四个相邻的手性中心，所以在合成中很受重视。如果一个合成设计上使用了 Diels–Alder 反应，则可以大大减少反应步骤，提高了合成的效率。两人因此获得 1950 年诺贝尔化学奖。很多有名的合成大师都擅长运用 Diels–Alder 反应于复杂天然产物的合成，中国庄长恭在 Woodward 之前尝试用这一反应合成甾体，但由于实验条件等原因失败了。 1952 年， Woodward 用这一反应成功合成了可的松和胆固醇。在后来的各种研究中，他把这一反应运用得炉火纯青。 1969 年， E.J. Corey 在合成前列腺素（ prostaglandins ） F2α 和 E2 中也应用了这一反应。 1979 年， S. Danishefsky 用这一反应合成预苯酸钠（ disodium prephenate ）。 1933 年， Woodward 进入 MIT ，但因综合成绩不佳被除名。 1935 年， MIT 再次招收了他，这次学校承认了他的天才。 1936 年，学校就授予他学士学位，并于 1937 年，授予他博士学位。他的博士工作涉及雌激素（类固醇）的合成研究。 Woodward 对于有着新颖的化学结构或有着生物活性的化合物特别感兴趣。经过短暂的转折，他于 1937 年下半年应聘到哈佛大学， 1960 年代，他被聘为唐纳科学教授，可以不参加教书工作而专心研究。 1930 年代，英国化学家 Christopher Ingold 和 Robert Robinson 等人，都先后提出了化学合成的一些规律，而 Woodward 非常重视这些理论，并积极地把他们应用到自己的工作中。 1918 年，德国化学家 Paul Rabe 和 Karl Kindler 宣布了三步将 d-quinotoxine （奎尼辛）转化成奎宁的方法。 1944 年， Woodward 与美国化学家 Bill Doering 一起，发表文章宣布他们通过 20 步反应，从 7- 羟基喹啉起始合成了奎尼辛（ d-quinotoxine ），从而完成了奎宁的全合成。他还合成了麦角酸、叶绿素、土霉素、的士宁、利血平、头孢菌素 C 、维生素 B12 、红霉素和秋水仙碱。每种物质的合成都会遇到不同的困难，但 Woodward 计划周密，注意细节，认真观察操作，最终取得了成功。他的工作有力推动了有机立体化学和反应机制的研究，他还应用分光镜和分析工具，研究反应产物的结构。在合成维生素 B12 期间， Woodward 与哈佛大学理论化学家 Roald Hoffmann 一起提出了伍德沃德 - 霍夫曼规则，也称分子轨道对称守恒原理，主要用于分析电环化反应、环加成反应和σ迁移反应。应用这一规则，可以准确地推断相应化学反应的产物。 1981 年，霍夫曼凭借这一成果获利了诺贝尔化学奖。可惜 Woodward 已经去世，否则可能会再次获奖。二、二十世纪上半叶结构化学的进展（新药发现相关） 1940 年， Woodward 通过大量化合物的紫外吸收数据，总结出了不同化合物结构有着特殊的紫外吸收光谱等相关规律，并发表文章，阐述紫外分光光度计在化学结构分析中的作用。在二战期间， Woodward 作为美国战时生产委员会的顾问之一，和其他科学家被召集起来研究青霉素的结构。早在之前，美国默克和牛津大学的专家提出了青霉素 β - 内酰胺类结构并进行研究。英国化学家 Robert Robinson 提出青霉素的结构是噻唑烷 - 恶唑酮结构。 Robinson 于 1947 年因在花色苷和生物碱方面的研究获诺贝尔化学奖。他于 1917 年使用串联化学反应，用一锅法合成托品酮（莨宕碱），是生物碱化学的一大进步。 Woodward 经过数据分析和仔细研究，提出了青霉素的β - 内酰胺类结构。虽然可以用化学化学推理及紫外分光数据分析化学结构，但结构确证工作，就离不开 X 射线晶体衍射技术。特别是在新合成的化合物呈指数速度增长时，为研究其药理作用和化学性质，必须要对其进行结构确证。曾在包括 G琀琀椀渀最攀渀大学等多个大学学习的 Max Theodor Felix von Laue ( 1879 –1960 ) 于 1904 年至 1909 年跟随 Max Planck 学习和工作。后来到 Ludwig Maximilian University of Munich (LMU ) 工作。 1911 年圣诞节期间，一位到慕尼黑旅行的 G琀琀椀渀最攀渀大学校友和他交流了一下自己的博士论文。 Laue 得知他正在研究可见光在晶体中的衍射问题，于是受到启发，研究起晶体对 X 线衍射的影响。 Laue 与同事 Paul Knipping 和 Walter Friedrich 立即开展实验。通过实验，他们发现完全可能通过 X 射线衍射确定晶体的结构， Laue 又提出了一个方程来解释分析衍射数据。 1912 年，相关结果发表。两年后， Laue 获得了诺贝尔物理学奖。 X 线晶体衍射技术经过多位科学家的补充优化，为化学和生物学研究提供了极为强大的工具。特别是 1912-1913 年，英国的 Bragg 父子（ William Lawrence Bragg （ 1889-1971 ）和 William Henry Bragg （ 1862-1942 ））开展了这方面的研究。父亲制作了一台 X 线分光计，儿子发现了晶体对 X 线的聚集作用，在 Laue 方程的基础上，修订为 Bragg 方程，提高了晶体衍射的正确性。他们对多个晶体进行了测定，得到大量的衍射数据。父子两人因此共享了 1915 年诺贝尔化学奖。随后多个科学家进入晶体衍射领域，进一步进行发展和优化。很快，利用这一技术，可以确定原子的大小、化学键的类型的长短，可以分析化学结构和生物分子的结构。 1954 年诺贝尔化学奖得主 Linus Carl Pauling （ 1901 － 1994 ）的第一个课题就是用晶体衍射技术确定辉铝矿（ mosz ）的结果。他从加州理工大学毕业后到欧洲游学，又从 Bragg 实验室进一步学习这一技术。后来他提出杂化轨道理论，解释了甲烷的正四面体结构，由此开创结构化学。他在研究氨基酸和多肽时，根据衍射图像认为蛋白质可以形成螺旋结构。而 Roald Hoffmann 的老师 William Nunn Lipscomb (1919 –2011) 因为对甲硼烷 boranes 的结构研究获得 1976 年诺贝尔化学奖，虽然他应用了核磁共振技术，但也是通过 X 线晶体衍射最终确认的。我国的施一公也擅长使用这一技术确定蛋白质结构。结构化学的进展进一步推动了分子生物学的发展，同时也带动化学合成的发展。关于青霉素的结构，直到 Dorothy Hodgkin （ 1910-1994 ）应用 X 射线晶体学，在 1945 年验证是β - 内酰胺类结构，相关成果发表于 1949 年，获得了科学界的公认。 1964 年，她因在蛋白晶体学的成就获得诺贝尔化学奖。 Hodgkin 于 18 岁进入牛津大学，在用 X 射线晶体学方法研究胃蛋白酶时，她意识到这一技术的重要性。她当时接触到了胰岛素，但用那时的 X- 射线晶体学技术，不能测定胰岛素的晶体结构。在博士期间，她就开始研究胆固醇类化合物。 1945 年，她发表了碘化胆固醇的三维结构。 1948 年，她开始维生素 B12 的结构研究，结果发表于 1955 年。在获得诺贝尔奖后，她于 1969 年，经过对技术的不断改进，终于得到了胰岛素的晶体结构。英国首相撒切尔夫人听过她的课，在担任首相期间，还在唐宁街办公室悬挂 Hodgkin 的相片。她是英国唯一一位女性诺贝尔奖获得者。 Hodgkin 对青霉素的结构确证，说明 Woodward 推测的正确性。 Woodward 除了在有机合成方面的贡献，还参与了金属有机化学的创建。英国化学家 Geoffrey Wilkinson （ 1961-1996 ）原本参与了一个原子能项目，后来又转去研究学生时期就感兴趣的过渡期金属与一氧化碳和烯烃的配位体。他还推广了催化剂，三 ( 三苯基膦 ) 含氯化铑，用于烯烃加氢反应。 1951 年，杜肯大学 Pauson 和 Kealy 报告，他们准备用环戊二烯基溴化镁和三氯化铁合成富瓦烯时，结果合成出了浅橙色物质——二茂铁。另一个英国团队也无意中在另一种反应体内里合成了这一化合物。当时， Geoffrey Wilkinson 正在哈佛，他和 Woodwar 一起，通过二茂铁的反应特性说明了二茂铁的结构。德国化学家 Ernst Otto Fischer （ 1918-2007 ），也独立得到了这一成果。科学界相继对金属的茂、茚、芳烃、烯烃、羰基化合物，以及金属亚烷基和次烷基配合物展开研究，开启了有机金属化学的领域。 1973 年， Geoffrey Wilkinson 和 Ernst Otto Fischer 因有机金属化学的贡献而诺贝尔化学奖。而 Woodward 给诺奖委员会去了一封信，反映自己也应分享这一荣誉。本文禁止转载彭雷; 个人分类: 医药|8315 次阅读|4 个评论

新药发现史话（三十二）维生素 D 的发现: 热度 3 自我源于思考 2013-8-5 15:50; 新药发现史话（三十二）维生素 D 的发现(Brief History of Drug Discovery 32) 本文不允许转载！一、佝偻病的发现与光疗法公元1世纪，古罗马医生们（如Soranus）就已经注意到了佝偻病的存在，但直到 17世纪中叶，因为英国出现佝偻病的区域性流行，医学工作者们开始用科学的方法观察和描述这种骨骼疾病。Daniel Whistler（在1645年）与Francis Glisson（在1650年）分别对这一疾病症状作了描述。而 1824年，D. Scheutte 开始为佝偻病患者开出鱼肝油这一处方。 1903年的诺贝尔奖获得者 Niels Finsen 在 18世纪晚期使用阳光治疗狼疮，还开发出了人工光射线作为治疗手段，结果引起科学界对阳光与健康关系的研究。 19世纪末，一些医学专家就提出一种观点，认为高纬度地区的许多疾病包括佝偻病，是因为阳光照射不足引起的。同时人们也意识到鱼肝油是一种很好的预防佝偻病的健康食品。另外也有试验表明，照射阳光与食用鱼肝油可以起到相同的治疗效果。 Alfred Fabian Hess进一步提出自己的见解：光同等于维生素。 1919年，Huldschinsky提出，如果阳光可以治疗佝偻病，那么人工的光线在理论上也能治疗这一疾病，他使用石英-汞灯发出的紫外线治疗佝偻病儿童，取得了很大的成绩。1921年，Hess and Unger通过对佝偻病的流行病学观察，发现这一疾病与季节性的阳光变化有关系。二、佝偻病动物模型与维生素D的发现 1919至1920年间，英国医生Edward Mellanby 在室内用低脂奶和面包喂养小狗，由于接触不到光照，狗身上出现了佝偻病症状。就算给小狗吃含维生素B、C的食品，也不能在短期内改善症状。但他发现患病的狗被喂鱼肝油（cod liver oil，鲟鱼或海鱼肝油）后，就会痊愈，并且鱼肝油还能预防佝偻病。于是他认为，维生素A或者是一种相关的物质（存在于鱼肝油中）可以防止佝偻病的发生。由于 Elmer McCollum在维生素A研究上的成功，约翰霍普金斯大学在1917年邀请他加入，主持新成立的化学保健系。有人戏称那时的他又矮又瘦，看起来非常不健康，因而不被面试官们看好。第二年，霍普金斯大学的儿科学教授 John Holland向他咨询是否有佝偻病的动物模型。McCollum向他展示了几个患病的大鼠，并与他探讨佝偻病的机制。两人通过交流，很快开始协作这方面的研究。而两位骨科研究者 Edward Park 和 Dr Paul Shipley 也很快加入团队。在开始的几个钙和磷不平衡的膳食实验中， McCollum 发现缺乏一定的动物脂肪就会得佝偻病。他和团队成员谨慎地认为佝偻病可能是由于缺乏维生素 A或缺钙引起的。但是后来，他们发现了 Mellaby等人的研究结果，于是开始重复鱼肝油对于佝偻病的作用。在 1922年， McCollum做了另一组膳食试验。他首先把鱼肝油中的维生素A破坏掉，然后喂食佝偻病的狗，结果仍然可以治愈。这意味着其中含有另外一种脂溶性物质，这是一种不同于维生素A的物质，他把这一物质命名为维生素D，因为这是第四个被命名的维生素。三、早期工业应用：食品的紫外照射 192 3年左右，伦敦的 Hume和Smith团队，及纽约的 Alfred Fabian Hess 和Weinstock团队分别发现了被紫外线照射的食物可以治愈佝偻病。并且，由于饲养员不按方案操作，Hume和Smith发现大鼠照射紫外线与食用照射紫外线的食物对于佝偻病的治疗具有同样的效果。同期，Goldblatt和Soames团队发现照射紫外线的大鼠肝脏，可以治愈患佝偻病的大鼠。 1923年，美国威斯康辛大学生物化学家Harry Steenbock发现，对食品或其它有机材料照射紫外线，会增加其中的维生素D含量。在对鼠、狗类动物的食品照射紫外线后，这类食品可以治疗动物的佝偻病。于是Steenbock自己花了300美元把自己的发现申请了专利。紫外照射技术在食品行业，尤其是奶制品行业流行起来，到了1945年，美国的佝偻病几乎全部被消灭了。四、维生素 D的结构确证一些科学家认为是皮肤中的胆固醇被阳光中的紫外线照射而转变成了体内的活性成分，因为活性成份被鉴定为胆固醇。但未被紫外线照射的胆固醇却没有效果，而照射后的胆固醇结构也没有发生改变。曾在洛克菲勒大学工作过的 Alfred Fabian Hess 还认为阳光可以起到维生素的作用，他于1926年邀请德国的胆固醇专家Adolf Windaus一起研究这一问题，后者是德国哥廷根大学一位专业研究甾醇类物质的专家。在伦敦的O. Rosenheim也加入了这一团队。他们认为，以前人们通过以前的皂化、重结晶等方法所得到的“纯化胆固醇”其实并是纯，而是含有一定的“杂质”，正是这种杂质，在被紫外线照射后，转化成了治疗佝偻病的有效成份，即这种杂质是维生素D的前体。Rosenheim等人推测，这种杂质的含量可以只有2000分之一左右。经过讨论，他们设计了如下实验：首先把胆固醇二溴化、重结晶，然后再通过处理转化为胆固醇。这个时候，其中已经不再含有原来的“杂质”了，即便通过紫外线照射，也不能产生治疗效果。这就证明了他们的推论。 Heilbron等人发现，普通的纯化胆固醇的紫外吸收峰有三个(269, 280, 293 nm)。这一发现给Windaus以很大启发。他一方面通过真空干燥、炭吸附等方法得到了胆固醇中的“杂质”，另一方面，他与同事筛选了几十种激素，通过紫外吸收、颜色反应、易氧化特性等三个方面的对比，他们认为这种杂质可能就是麦角固醇，而麦角固醇在紫外线的照射下，确实表现出了治疗佝偻病的作用。Rosenheim等与Windaus等人经过交流，也得到了相同的结果。 1927年，他们发表了这一发现，认为这一杂质是麦角固醇。1928年 Adolf Windaus 获得了诺贝尔化学奖。而他认为没有 Alfred Fabian Hess ，自己不可能获奖，所以他把自己的资金分给了 Hess 一部分。麦角固醇经紫外线照射后产生的物质很快于1931年被伦敦及丹麦等地的团队分离纯化，并命名为钙化醇。研究显示，0.01μg/d 剂量的钙化醇就可以短期内治愈佝偻病大鼠。而获得了诺贝尔奖的 Adolf Windaus 再接再厉，带领 55位博士和博士后，组成了一个庞大的团队来研究维生素D的结构的研究。 1935年， Adolf Windaus以胆固醇为原料，合成了7-脱氢胆固醇。1936年，钙化醇的结构被这一团队研究得到，它是麦角固醇的同分异构体，有一个羟基，三个共轭键。钙化醇被发现了，但新的问题接着出现。因为钙化醇可以通过麦角固醇照射阳光转化，那么没有阳光时，人体又如何摄取这一物质？ 1937年，他和同事在多种动物和人体的皮肤内，以及一些食品中分离鉴定7-脱氢胆固醇，而它的紫外照射后的产物也具有治疗佝偻病的疗效，于是他分别把钙化醇和后7-脱氢胆固醇的紫外照射物称为维生素D2和维生素D3。图1：麦角固醇( A ), 维生素 D-2 ( B ), 7-脱氢胆固醇 ( C ), 和维生素 D-3 ( D )的结构. 五、维生素 D的代谢及生理活性 1955年，Velluz等人完整地阐述了麦角固醇如何在紫外线作用下转化为钙化醇。 1971至1972年左右，Michael F. Holick的团队发现了维生素D活性结构的代谢机制。在肝脏，维生素D被发现转化成为骨化二醇(calcidiol)，部分骨化二醇又被肾脏转化为骨化三醇，这才是维生素D的活性结构。骨化三醇作为一种激素在血液中循环，发挥调节体内钙、磷平衡的作用，从而促进骨骼正常生长。在工业上，维生素D3通过用紫外线照射7-脱氢胆固醇来生产。后来是一种天然物质，在羊毛脂。维生素D2（钙化醇）通过同样的方式，从酵母或蘑菇中的麦角固醇来生产。附：维生素在医学和药物史上占有重要地位，并且与维生素相关的研究获得了 20 多次诺贝尔奖，充分说明了维生素研究在科学界的地位。本《新药发现》系列目前仅纳入以上几种维生素，对于其它如维生素K、E等的发现不再讨论。下节《新药发现》将继续药物的发现。; 个人分类: 医药|13361 次阅读|6 个评论

新药发现史话（三十一）维生素 B12 的发现: 热度 3 自我源于思考 2013-7-9 10:34; 新药发现史话（三十一）维生素 B12 的发现(Brief History of Drug Discovery 31) 本文不允许转载！ 41、维生素 B12 的发现维生素B12的发现与恶性贫血有重要关系。恶性贫血原本主要见于老年人群，通常称为巨幼细胞贫血、比尔默氏贫血等。1850年代，英国生理学家Thomas Addison描述了恶性贫血这一疾病的症状包括舌炎、感觉异常，步态异常等。他指出，恶性贫血可能与胃的病理变化有关，有可能是缺乏胃酸的原因。1907年， Richard Clarke Cabot 报告了约1200名恶性贫血患者，死亡率非常高。这种疾病在1926年之前没有治疗的办法。据马里兰大学统计，每年大约有5万患者因恶性贫血死亡。一、恶性贫血的肝脏疗法 Dr. Newcastle 发现把正常人的胃容物给恶性贫血的患者，患者的病情就能得到好转。当然，这无法作为一种经常性的治疗手段。 1920 年，Dr. Whipple开始研究失血引起的贫血治疗。他用狗诱导失血贫血模型。他首先给狗放血诱导出贫血症状，然后通过喂养不同的食物，观察哪种食物让狗恢复得更快。他发现，红肉与一些蔬菜有效，但新鲜的动物肝脏最好，可以治愈狗贫血。后来他又把这肝脏用到恶性贫血的患者上，也有一定疗效，他在1920年发表了文章。 George Minot 是哈佛大学的博士，1923年，他与William Murphy合作，把Whipple的研究成果应用于临床，他们发现治疗失血后的狗的贫血是因为肝脏中的铁，但治疗临床恶性贫血患者是因为提取液中的一种特殊物质。进一步的研究发现失血后的狗与恶性贫血的发病机理是不同的。维生素b12恰可溶于水，所以给恶性贫血患者喝肝脏提取液是有效的。缺铁性贫血患者并不缺乏维生素，而是因为缺铁导致血红蛋白结合氧的能力下降，给缺铁性贫血的患者喝肝脏提取液完全无效（因为其中虽然含有维生素B12，但不含铁），但吃肝脏是有效的，因为肝脏中含有铁。于是他们提出了全面的治疗方案，其中一种治疗方案是，患者每天至少吃半磅左右的肝脏，相当于半斤左右。1926年在一次学会上，两人汇报了他们的成果：45名食用新鲜肝脏的患者，全部治愈。因为这一成绩，Whipple、Minot与Murphy三人共享了1934年的医疗诺贝尔奖。 1928 年，生化学家Edwin Cohn得到一种肝脏提取物，使其中的特殊物质有效浓度提高了50-100倍，于是这一方法用于临床，使得患者不再天天吃大量的肝脏。这是临床疗法的一大进步。二、维生素B12的分离肝脏疗法治疗恶性贫血被应用于临床后，哈佛大学的William Bosworth Castle (1897 –1990)发现，一些胃切除的恶性贫血患者（食管与小肠相接），使用食用肝脏疗法则无效。他还做了一些临床试验，并推测胃黏膜上可能存在一种“内在的因子”，吸收食物中“外在的因子”，即是后来发现的维生素B12。 Mary Shaw Shorb (1907 –1990) 自小在一位植物学家的邻居影响下，对科学研究产生了兴趣。她于1928年获得了生物学学士学位，经过间断的学习、工作，她于1933年在约翰霍普金斯医院获得了寄生虫学博士学位。在博士期间，她得到了一种抗原，用于治疗肺炎。因当时抗生素并未普及，所以得到了广泛的应用，这也为她赢得了许多声誉。她后来有一份工作是培养乳酸菌 Lactobacillus lactis Dornier(LLD)，这是生产酸奶等其它食品必须的。她对培养基中必须添加肝脏提取物的问题产生了兴趣。因为恶性贫血就是通过肝脏提取物治愈的，但当时肝脏中有效因子并没有被提取出来。所以她设想，是否可能通过测定乳酸菌培养的方法，来判定肝脏提取物中有效因子的多少。默克公司的Karl A. Folkers (1906 –1997)来到马里兰大学，在那里他了解到mary的想法后，他说服了默克公司管理层，给予了400美元的试验性支持。而Mary用高效的工作证明了自己的价值，于是默克公司持续给予支持。并很快建立了乳酸菌测定这种有效成份的方法。基于Mary的研究，默克公司以Folkers为首的团队在3个月内分离了维生素B12。; 个人分类: 医药|13978 次阅读|7 个评论

新药发现史话（三十）维生素C的发现: 自我源于思考 2013-7-1 13:29; 新药发现史话（三十）维生素A的发现(Brief History of Drug Discovery 30 ) 本文不允许转载！ 40、维生素C的发现一、海上的不治之症——坏血病坏血病在以前被称为不治之症，死亡率很高。开始的时候患者四肢无力，烦躁不安，皮肤易红肿、肌肉疼痛。然后会出现在脸部肿胀，牙龈出血，牙齿脱落，口臭等症状。皮肤下大片出血（看来像是严重的打伤）。最后是严重疲惫﹑腹泻呼吸困难，最后因器官肾衰竭而致死亡。坏血病主要发生于航海船员、海盗等人群。这种病率首先被古希腊医学家希波克拉底描述。从 15 世纪中国的郑和多次率领长期航海的记载来看地，并无发现有大量船员因长期航行而染上坏血病而死，这说明东方已经知道多备蔬菜和水果预防本病，并用于实践。然而长期以来，西方也有多人积极推荐水果、蔬菜，如柠檬等在航海中预防坏血病的作用，但并没有推广应用，客观原因是当时缺乏保存新鲜蔬菜、水果的方法，因而在地理大发现的年代，西方探险家及航海家们备受此病的困扰。 1536 年，发现圣劳伦斯河的法国探险家 Jacques Cartier ，从印地安人那里学到利用当地柏树叶（松针）煮茶饮用，成功地救治许多船员。后来发现，每 100 克这种柏树叶中含有 50mg 维生素 C ，但这一应用没有推广。 1740 年，英国的 George Anson 率领 1854 人的舰队进行环球探险，结果只剩下 188 船员，其余大多数死于坏血病。 18 世纪中叶，苏格兰海军军医 James Lind 发现此病与饮食有关，他以 12 位患有坏血病的船员为对象，设计并实施了历史上第一个饮食与坏血病的临床试验，结果发现柠檬对坏血病的预防作用。 1753 年， Lind 发表了自己的实验结果。并且他还提取橘子汁，作为治疗坏血病的药物出售。但他自制的“药”因为氧化，使得其中维生素 C 失活，而效果甚微。所以英国海军部门也就没有对他的实验在意。 1768 – 1971 年间，的英格兰探险家 James Cook 在环球探险中对船员下达了严格的命令，包括保持严格的干净，禁止用铜锅煮食物（产生的一种铜的化合物可以加速食品中的维生素氧化），尽可能地更换新鲜食品。结果他的船员没有发生过坏血病。但他的办法对其它英国舰队的效果有限。直到 1790 年代，负责海军卫生的 Gilbert Blane 坚持推广了 Lind 的方法，强制海军船员吃新鲜的橘子和柠檬汁，英国海军才消除了坏血病。也因此，英国人被戏称为“ lime-juicer ”后来被称为“ limey ”。二、意外发现的疾病动物模型虽然坏血病的发病越来越少，但治疗坏血病的关键因子仍然没有找到。多个研究团队不断分离新鲜水果中的物质，但却无法验证其分离到的物质到底是不是治疗因子，原因是当时只能在坏血病患者身上验证，缺乏动物模型。 1907 年，两个挪威生理学家 Axel Holst 和 Theodor Fr氀椀挀栀, 在研究脚气病与维生素关系时，希望建立一种小型动物模型，以取代通常用的鸽子模型，他们选择了荷兰猪进行尝试。首先他们按照在鸽子上建立脚气病的方法，用同样的食物（经处理过的谷物和面粉）喂养荷兰猪，结果一段时间后，荷兰猪产生了典型的坏血病的症状。于是坏血病的动物模型被建立起来。后来人们发现，这是因为人体与荷兰猪均不能自身合成维生素 C ，而其它动物则可以，可以说这是一个极为巧合的发现。当时一般认为，这种疾病只在人身上存在，所以两人建立的动物模型对于研究坏血病意义非凡。当时维生素的概念越来越流行， 1928 年，新鲜蔬菜、水果当中这种抗坏血病因子被认为是维生素的一种，并被命名为“水溶性因子 C ”。美国匹兹堡大学的 Charles Glen King 采用了这一动物模型，用于筛选治疗坏血病的 “水溶性因子 C ” 。三、维生素 C 的分离、合成匈牙利科学家 Albert Szent-Gyorgyi 曾在多个国家求学，研究了生物的氧化还原机制。 1927 年，他受邀到英国剑桥大学从事研究工作，当时他刚开始检测肾上腺皮质中的抗氧化物质。到剑桥后，在几个月的时间里，在英国化学家 Frederick Gowland Hopkins 的实验室中成功地从牛的肾上腺中分离出 1 克较纯的抗氧化物质，他根据经验，认为化学式为 C6H8O6 ，并命名为己糖醛酸（ hexuronic acid ）。 1929 年他到美国梅奥医院做研究，从牛肾上腺中分离出较多这种物质。他将一半提炼出纯粹的这种物质送给英国的英国伯明翰大学的醣类研究化学家 Norman Haworth 进行分析。可是那时技术尚不成熟，由于量较少， Haworth 还是没能够确定这种物质的结构。 1930 年 Szent-Gyorgyi 回到匈牙利，他的团队发现匈牙利的一种常见的辣椒中含有大量的这种物质。他成功地从中分离出 1 公斤的己糖醛酸，并再送一批给 Haworth 继续分析。这一次， Haworth 不负所望，成功分析出了这一物质的结构，从而可以合成维生素 C 。但是，因为 Gyorgyi 等人对坏血病动物模型不了解，所以虽然他怀疑这种物质就是治疗坏血病的特殊因子，但未能进行验证。 1932 年，美国匹兹堡大学的 Charles Glen King ，通过间接的方式，从 Gyorgyi 实验室得到了这种物质，他立即进行动物模型实验，发现己糖醛酸就是治疗坏血病的维生素。 King 与 Gyorgyi 先后在两个星期的间隔内发表了相关的文章。 1937 年， Gyorgyi 获得了诺贝尔医学与生理学奖，因为发现了“与生物燃烧过程有关的发现，特别是关于维生素 C 和延胡索酸的催化作用”。而 Haworth 也因确定维生素 C 的化学构造，并且用不同的方法制造出维他命 C ，而获得了同年的诺贝尔化学奖。 Szent-Gyorgyi 和 Haworth 还把维生素 C 命名为抗坏血酸 ascorbic acid 。四、维生素 C 的工业生产 1933 年，瑞士化学家 Tadeus Reichstein 独立于 Haworth 发明了维生素 C 的合成方法，并被命名为 Reichstein 过程。这是一个 6 步反应，其中包括微生物的发酵。 1935 年，这一知识产权转让给罗氏公司。 1942 年， Kurt Heyns 对本技术作了修正，使之成为随后几十年工业生产维生素 C 的主要方法。世界上第一个作为药品上市的维生素 C 由默克公司推出，商品名 Cebion 。罗氏的商品名则是 Redoxon 。 1960 年代末，北京制药厂与中科院微生物研究所合作，从采集的 670 个土壤试样中分离得到 1615 株细菌，然后经过培养，得到了一株优选菌株，从而开发了二步发酵法生产维生素 C 中间体 —2- 酮基 -L- 古龙酸。维生素 C 生产的二步发酵法主要发明人：中科院微生物研究所：尹光琳，陶增鑫，严自正；北京制药厂：宁文珠，王长会，王书鼎。（这些研究者的资料有限，搜索下来多是相关领导的讲话及评价。）这项技术的知识产权（国际使用权）于 1985 年出售给瑞士罗氏公司，金额达到 550 万美金。世界各国的卫生组织不断提高健康人每天的维生素 C 摄入量，美国目前已经达到 90mg/ 天（成年男子）。因而维生素 C 作为药品和食品添加剂的用量也越来越大，全世界平均每年需求达到 11 万吨。众多中国企业利用二步发酵技术生产维生素 C ，但主要依赖原料出口。由于中国环境压力越来越大，生产成本不断上升，因而出口量也在减少。 2011 年，美国控诉 4 家中国维生素 C 生产企业，蓄意减少生产，抬高价格。; 个人分类: 医药|13996 次阅读|0 个评论

新药发现史话（二十八）维生素A的发现: 热度 4 自我源于思考 2013-3-23 14:36; 新药发现史话（二十八）维生素A的发现(History of Drug Discovery 28 ) 本文不允许转载！ 39 、维生素 A 的发现 1816 年，生理学家 F. Magendie 发现有只给狗喂水和糖，狗会发生眼角膜溃疡，并有很高的死亡率。 19 世纪末， von Bunge 教授在德国大学曾让他的博士生使用小动物做过滤过的饮食试验，其中博士生 N.Lunin 于 1881 年发表了一篇题为《饮食中的无机盐》文章，他文章中叙述，使用固定成份饮食（含有蛋白、糖、脂肪及盐）喂养小动物，而小动物都会于 16-36 天内死亡。但是，当一定量的牛奶加入后，他们会生存并生长 2.5 个月。于是他得出结论，牛奶中含有未知的营养关键因素，并建议研究人类的饮食中是否也含有这类关键物质。但 N.Lunin 没有继续他的研究，而是去了俄国，后来成为一位成功的儿科学专家。据 Frederick Gowland Hopkins 介绍说， Von Bunge 对这一实验结果虽然认可，但他认为这是由于固定成份饮食的制备过程导致的，而不是因为固定成份饮食缺乏 “ 未知的关键物质 ” 。由于 Von Bunge 教授的影响，虽然其它人在 1890 年至 1909 年期间，也得到了相同的结果，但他们或者接受了 Von Bunge 的观点，或者认为是固定成份饮食不合小动物的口味而引起的，均未进一步研究。 P. Knapp 注意到以上的研究中还提到，未添加牛奶的小动物，还出现了眼部的症状。他在重复了上述实验，发现实验组的 9 个小动物在死亡前，都患上了严重的结膜炎或者角膜溃疡，以至于小动物在后期无法睁开眼睛。他在 1909 年发表了结果。更多的人重复出了固定成份饮食对小动物的不良影响，但还是有大量的学者不承认牛奶乃至人类膳食中存在一些关键营养物质。许多人推断，这有可能是当时病菌学的迅速发展，以及疫苗的成功，使得大部分学者认为一种疾病的发生，必然是由一种致病菌引起的，从而无法与关键营养因子缺失可能致死这一事实结合起来认识。 F.G. Hopkins 介绍说，自己在 1906 也得到了相同的结果，并清晰地认识到了牛奶中关键营养因子的存在，但是他一直未发表自己的文章，直到 1911 年 Funk 宣布分离得到了一种维生素， Hopkins 才于次年发表了自己的文章和结论。 1908 年左右，一个 25 岁的德国学生 Wilhelm Stepp ，在斯特拉斯堡生理化学教授 F. Hofmeister 的实验室里重复出了相应的结果，并开始对于关键营养因子的研究。他猜想牛奶中的这种关键因子有可能是一种 “ 类脂 ” ，即与脂肪相似，并可溶于乙醚和乙醇。 Stepp 首先用麦面粉和牛奶准备了正常的饮食（即牛奶面包），后来又换成大米面粉与牛奶，再后来换成一种牛奶面团。使用这些正常饮食，小动物们生存得很好。他首先以把牛奶面包放到热乙醇提取 12 小时，然后又把牛奶面包放到热乙醚中提取 12 小时。当他以提取后的牛奶面包喂食小动物时，小动物全部死亡，但添加了乙醇、乙醚提取液（先把乙醚和乙醇除去）后，小动物全部存活。于是他得到结论，这些关键的物质是可以被提取出来的。在完成这些实验的同时， Stepp 从 1916 年起走向全职医生的事业道路，虽然 Stepp对实验始终充满兴趣，并且他的实验一直持续到 1920 年代（那里他已经成为教授级医生），但他的大部分时间被临床工作占用了，这大大影响了他在维生素A的研究。另外，他的实验也有一定的误差，如大米面粉与牛奶一组实验结果不能与前期的实验结果有一定的冲突。与Stepp相比起来， Elmer Verner McCollum （ 1879 –1967 ）等人便是全职的科研工作者了，充足的研究时间确保了他们得到精确的结果。 McCollum 通过半工半读的方式，于 1912 年获得了耶鲁大学的博士学位，随后与 T. Osborne 及 L. B. Mendel 一起做植物蛋白组成与饮食等方面的研究。 Mendel 帮助 McCollum 在威斯康星大学麦迪逊分校的农业化学系找到了一份工作， McCollum 在这里建立起了全美第一个实验用大白鼠种系，并用以进行饮食研究。 McCollum 开始时认为只要食品口味好，饮食就是健康的，例如对动物来说，只要适合他们的口味，量足够就可以了。但 Osborne 和 Mendel 反对这种假设，他们指出 McCollum 的实验不够严谨，在试验中，对动物饮食而言，仅仅有蛋白质不能保证动物的健康，还同时要给予一定的牛奶。于是 McCollum 重新设计了自己的试验，并尝试去掉牛奶中的蛋白，试图发现脂质中促进生长的因子。他给小鼠连续 10 个星期喂处理过的饮食后，小鼠体重下降。但是给小鼠再喂黄油脂肪，小鼠体重就可以恢复，而喂橄榄油则无法恢复。 1914 年，他和 Marguerite Davis 一起，通过把黄油皂化，得到了一种水溶性物质，相对于以前的因子 B ，他把这一物质称之为 “ 因子 A” 。这是对维生素家族命名方式的肇始。 1915 年， McCollum 发表了相关论文，并认为维生素 B 是一类物质，而非单一物质。 1920 年，脂溶性物质 —— 因子 A 被正式被命名为维生素 A 。 1931 年，瑞典化学家 Paul Karrer 描述了维生素 A 的结构。 1947 年，两位荷兰化学家 David Adriaan van Dorp 和 Jozef Ferdinand Arens 合成了维生素 A 。人和大鼠缺乏维生素 A 时，会对眼镜造成伤害（眼球干燥症），这在当前的第三世界仍是一个多发病。附注：维生素 A 与视觉成像 George Wald 他出生纽约的一个贫困的犹太移民家庭，在纽约大学医学院毕业，随后获得哥伦比亚大学的动物学博士学位。 1932 年他前往柏林，在 Otto Warburg 的实验室工作，他通过解剖动物，在动物的视网膜中得到一种光学敏感的物质 —— 视紫质，并通过化学检测发现视网膜中有一定含量的维生素 A ，他来到瑞士苏黎世大学，确证了实验结果。然后他回到了德国，在一个月的时间内通过研究 300 个青蛙的视网膜，发现了视黄醛与视黄醇（维生素 A ）的转化作用机制，这是视觉形成的生理化学机制。完成试验后，他才在美国的资助下离开了纳粹德国。他后来因这一发现而获得诺贝尔奖。; 个人分类: 医药|11813 次阅读|8 个评论

新药发现史话（二十一）镇静类药物安宁的发现: 热度 2 自我源于思考 2012-6-2 13:51; 本文禁止转载. 27 、甲丙氨酯（安宁，眠尔通）甲丙氨酯为 1950 年 5 月，由 Bernard John Ludwig, PhD, 和 Frank Milan Berger, MD 首先在 Carter Products 公司合成。这个公司的一个下属公司 Wallace Laboratories 购买了许可权，并参考新泽西州的 Milltown ，把产品命名为 Miltown 。本品于 1955 年上市，迅速成为精神领域的重磅产品，尤其受到好莱坞影星们的喜爱。 1940 年代中期， Berger 博士在一个英国药企的实验室工作，研究青霉素长期存放的防腐剂。他注意到甲苯丙醇对实验室的啮齿类小动物有安定作用。他发表了相关的研究论文，但本品有着一些缺陷。半衰期短，活性差，对脊髓比对脑有更大的作用。到 Wallace Laboratories 公司以后，他与化学家 Ludwig 博士合作，合成了安宁。 1955 年 12 月，在密西西比州立医院进行的 100 多名患者的临床试验，取得了巨大的成功。从而原来治疗精神性疾病的水疗法，休克疗法等均被停用了。本品具有松弛与安静双重的作用，药品公司打出宣传语：“ relaxes both mind and body ”。 1956 年，本品被发现可治疗嗜酒精患者。 1957 年，单在美国，本品就开出了 3600 万个处方，生产了 10 亿片药品。今天的毒理学家分析出安定是异丙基甲丁双脲（商品名 Soma ）这种药物的代谢产物之一。而后者是一种肌松药，并有滥用现象。而甲丙氨酯的前药——甲丁双脲由 American Home Products Corporation 公司上市，异丙肌甲丁双脲也随之上市。 1960 年， Carter Products 公司和 American Home Products Corporation 公司被以垄断中度镇静药市场的名义提起诉讼。美国政府判定 Carter Products 公司相关专利可以供其它企业随意使用，不得收取专利许可费用。 1967 年，甲丙氨酯被 FDA 列为控制类精神药品，因为研究发现其可以引起精神和身体依赖。 2012 年，欧洲药监局建议将本品撤市，并把所有包含本成分的药品撤市。附：相同类型的药品：苯乙哌啶酮，商品名为： Doriden ，安眠酮，商品名 Sopor ，在 1956 年上市。氯甲噻唑，商品名 Heminevrin ，于 1957 年上市。氯乙基戊烯炔醇，商品名 Placidyl, 1955 年上市。; 个人分类: 医药|6785 次阅读|4 个评论

新药发现史话（十四）链霉素: 热度 2 自我源于思考 2012-1-16 09:24; 新药发现史话（十四）(Brief History Of Drug Discovery) 17 、链霉素 Selman Waksman 塞尔曼 · 威克斯曼（ 1888-1973 ）是个土壤微生物学家，自大学时代起就对土壤中的放线菌感兴趣， 1915 年他还在罗格斯（ Rutgers ）大学上本科时与其同事研究了灰色链霉菌。人们注意到结核杆菌在土壤中会被迅速杀死的现象，这就成为研究抗结核药物的一个方向。 1932 年，在罗格斯大学生物化学和微生物学系任教的威克斯曼受美国对抗结核病协会的委托，研究了这个课题，他的结论是即便是土壤中的结核杆菌也保留着致病性。 1939 年，在药业巨头默克公司的资助下，威克斯曼领导其学生开始系统地研究是否能从土壤微生物中分离出抗细菌的物质。 1940 年，威克斯曼和同事伍德鲁夫（ H. B. Woodruff ）分离出了他的第一种抗生素——放线菌素。它的毒性很强，直接作用于基因。通过综合研究后， FDA 于 1964 年批准默克、 Sharpe 和 Dohme 三家药企，共同把它作为一种抗肿瘤的化疗药物推出，这是第一种具有抗肿瘤效用的抗生素。威克斯曼领导的学生最多时达到了 50 人，他们分工对 1 万多个菌株进行筛选。 1942 年，威克斯曼分离出第二种抗生素——链丝菌素。链丝菌素对包括结核杆菌在内的许多种细菌都有很强的抵抗力，但是对人体的毒性也太强。在研究链丝菌素的过程中，威克斯曼及其同事开发出了一系列测试方法。 1942 年 5 月， Albert Schatz 萨兹在罗格斯大学土壤学毕业后，来到威克斯曼的实验室，希望取得一个博士学位。在初到的 6 个月内，萨兹参与了延胡索酸及放线菌素、开放青霉素、链丝菌素的研究工作，虽然没有重要的进展，但他学会了一整套的实验技能。 1942 年 11 月，由于二战愈演愈烈，萨兹被征召入伍，作为空军医学部的细菌医师，在佛罗里达州的一个医院工作。使用磺胺药、短杆菌肽类抗生素及新出现的青霉素治疗细菌感染。在此期间他利用习得的技能，在当地土壤及环境中分离细菌培养，还把两份样本寄给了威克斯曼。 1943 年 6 月，萨兹因背部受伤而退出军队医院工作。他重新来到威克斯曼的实验室工作，并接受了抗结核药物的研究工作。正在这时，梅奥医院的 William Feldman 要求与威克斯曼合作，开展抗结核药物的研究。而威克斯曼就把这一任务交给了萨兹。萨兹称自己通过培养两种不同样品中的灰色链霉菌，这种菌与威克斯曼 1915 年接触过的菌是不相同的，并且从这两种菌里，分离到了对结核杆菌有特效的物质——链霉素。这正是两人日后所争议的焦点所在。萨兹所用的样品 H-37 结核杆菌是梅奥医院的 William Feldman 分离的， Feldman 本人也在研究过程中被感染了结核病，所以他警告威克斯曼等人，要格外小心。正是面临着这种危险，，萨兹通过几个月的努力工作，终于发现了链霉素。他本人还亲自制作了第一份临床样品，并治好了 Feldman 的结核病。 Feldman与时为胸科医生的同事 H. Corwin Hinshaw ，在梅奥医学中心进行链霉素抗肿瘤实验，他们首先在豚鼠上检验， 55 天后豚鼠的结核被治愈，随后他们又在患者中进行了临床试验，最终证实了链霉素对结核的有效性。 Hinshaw 与威克斯曼同时获得诺贝尔奖提名，但失之交臂。根据威克斯曼和默克公司在 1939 年签署的协议，默克公司将拥有链霉素的全部专利。威克斯曼担心默克公司没有足够的实力满足链霉素的生产需要，觉得如果能让其他医药公司也生产链霉素的话，会使链霉素的价格下降。于是他向默克公司要求取消 1939 年的协议。默克公司慷慨地同意了，在 1946 年把链霉素专利转让给罗格斯大学，只要求获得生产链霉素的许可。 1946 年，萨兹博士毕业，在离开罗格斯大学之前，萨兹在威克斯曼的要求下，也将链霉素的专利权益无偿转交给罗格斯大学。链霉素的抗结核临床试验由 MRC 结核病研究中心主持，于 1946-1947 年展开。该试验是随机、双盲并设有安慰剂对照，这也是第一个被认可的随机临床试验。临床结果表明链霉素对结核杆菌有效，本药随即进入临床。包括默克、施贵宝公司在内的多家药企同时生产。此时在施贵宝公司工作的香农（前 NIH 院长）主持了链霉素的生产工作。罗格斯大学从药企处得到大笔专利收入，其中 20% 给了威克斯曼。当萨兹获悉这一消息后，向法庭起诉罗格斯大学和威克斯曼，要求分享专利收入。 1950 年 12 月，案件获得庭外和解。罗格斯大学发布声明，承认萨兹是链霉素的共同发现者。根据和解协议，萨兹获得 12 万美元的外国专利收入和 3% 的专利收入（每年大约 1.5 万美元），威克斯曼获得 10% 的专利收入，另有 7% 由参与链霉素早期研发工作的其他人分享。威克斯曼自愿将其专利收入的一半捐出来成立基金会资助微生物学的研究。威克斯曼的另一位研究生 Hubert Lecehevalier ，分离得到新霉素，两人联合署名的文章发表于 1949 年的 Science 杂志，本品目前仍在临床广泛应用。关于 Hubert Lecehevalier ，目前可以查到他写的几篇文章。 1952 年，威克斯曼因链霉素获得诺贝尔医学奖，他与萨兹的关系更加恶化。而萨兹状告导师与母校的行为也不容于美国学术界，他只得前往国外教学。两人之间终生也未产生宽容和谅解。应当说，威克斯曼实验室的设备、资源和技术为萨兹提供了发现链霉素的基础，而萨兹的执著性格与忘我工作是发现链霉素的关键因素。争论的焦点在于链霉素是从萨兹培养的菌株中提取的还是从实验室原有菌株（威克斯曼曾研究过，但并未发现抗结核杆菌效应）中提取的。无论是哪种，萨兹的工作都是不可磨灭的。按照胰岛素发现者班廷的观点，萨兹是应当分享这一荣誉的。但从传统上来说，以前的发明、发现工作量较小，并通常由获奖者一人完成，即便有助手帮助，获奖者也做了大量工作。完全不像今天的基因组计划一样，涉及到全世界的科学家参与。所以诺贝尔奖授予威克斯曼一人，也符合科学界这一保守的传统。; 个人分类: 医药|9188 次阅读|4 个评论

新药发明简史: 自我源于思考 2009-8-13 14:34; 新药发明简史; 个人分类: 医药|3995 次阅读|0 个评论

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