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所有的生物学都是计算生物学: 热度 3 zhuchaodong 2017-5-1 11:25; 所有的生物学都是计算生物学 All biology is computational biology Florian Markowetz Published: March 9, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2002050 翻译：山东农业大学皇甫柠摘要：在此，我认为计算思维和技巧对于认知生命的探寻非常重要，以至于今天所有的生物学都是计算生物学。计算生物学，使我们对生命的认知条理化，使生物学概念具有缜密性和可测性，并且提供了一个综合不同见解的参考图。主流生物学实验中采取的数学方法、统计方法、计算方法，将会推动生物学中下一个现代综合方法的发展将生物学转变为一个定量的学科。 2008 年在我获得目前工作的面试上，一位杰出的细胞生物学家向我提出了一个问题：“像你这样的人怎样取得论文通讯作者的呢？”暗示我永远也不会在研究项目中扮演一个重要的角色。我是学数学和机器学习的，但是现在在面试一个癌症研究所的计算生物学的职位。我的面试官并不是很确定我到底能为生物学做出什么样的贡献。是否学计算的人只是在为供应器服务？他们是否只是善于使用，却没有任何真正的科学想法？对于我独立进行生物学研究的能力，她很明显地表达了她的担忧。她并不是最后一个担忧我的人。2012年，随着多篇论文通讯作者的署名都是我，我入围了欧洲分子生物学组织青年科学家奖，但最终并未获奖。根据面试小组提供的反馈，我的团队被称为“数学服务单位”，宣称我们“缺乏对生物学深入的了解”，并且谴责我们的团队“过于依赖合作者”。去年，当新英格兰医学期刊的主编使用“研究寄生虫”一词来形容计算生物学家对已发表的数据所做的贡献时，我们终于意识到了在生物医学方面，生物学界对计算工作的评价有多低。在过去的20年里，计算方法已经成为了生物学中得以确立的一部分，但是，以上的事例表明那些守旧派的生物学家和医生——在出版物、资金和职业上拿主意的人——始终对像我这样的人感到不安，我的专业是其他学科，追求的生物学问题与他们所追求的不同，使用的方法也是大多数生物专业所不包括的。如果连我那些从事生命科学的同事们也不能理解为什么计算研究如此重要，那么其他人又如何能够看到它的价值呢？接下来，我将会论证计算思维和计算方法对于认知生命的探寻非常重要，以至于今天所有的生物学都是计算生物学。计算生物学使我们对生命的认知条理化 Hallam Stevens 在《 Life Out of Sequence 》(序列之外的生命)提出“生物学使自己适应了计算机，而不是计算机适应了生物学”这本书中他从民族和历史的角度叙述了计算生物学的发展。他认为：“计算机不仅扩大了古生物学的研究范围，而且给它带来了全新的工具和问题，比如统计、仿真和数据管理，这些都彻底重塑了目前生物学研究的方法。” 论及计算机如何重塑生物学研究，一个关键的例子是数据库和本体论的使用。如今的生物学知识是被明确定义的、有序组织的，并且通过计算机存取的。如果瑞典植物学家分类学之父林奈生活在现代，他很可能也是一位计算生物学家。作为一名植物学家，他可能会在一些像transPLANT的项目中起主导作用，去组织一些我们所知道的关于农作物和模式植物的基因型和表现性的项目。或者他可能会与Gene Ontology Consortium合作去创造共同认可的词汇来统一关于生物体的生物学知识。就像林奈的自然分类一样，计算机这类的数据库对认知生命提供了重要的智力贡献。其他类型的任何一类生物学研究都是建立在这样的基础上的。计算生物学使我们的视野更加开阔计算机重塑生物学的另一种方式是通过引入了统计学方法和数据分析方法。一个很好的例子是探究明白突变过程是如何改变基因组的。突变过程——比如吸烟，光照或同源基因重组过程中出现的缺陷——在它们独立突变时是不可见的但在总体的模型中是可见的。C突变为T的频率是多高？这种频率是怎样随着邻近的突变而变化的？这种频率有多少是由基因组的其他特征引起的，比如复制时间。回答这些问题帮助我们明白活跃在细胞中的突变过程的基础特性，以及只有用数据统计方法才可能确定模型和相关性。分析的各种类型都需要大量的数据收集，只有这样，计算生物学的成功才会和更大规模的成功紧密联系在一起，这份更大规模的成功是在将模型生物和人类的基因型和表现型聚集的努力下获得的。其中一个最早的例子在测定人类基因组时凸显了计算方法的力量，显示了计算的校准和搭支架方法能够高效地装配在鸟枪法测序中产生的DNA碎片，而且现代的下一代测序技术完全依赖于计算生物学的进展去分析大量的短序列读取。DNA测序一度被认为是一项有资格获诺选贝尔奖的发展项目。如今，计算生物学主要是在基础生物学和医学研究领域，引导着这种将自身转变得具有极易获得性和实用性的方法，如今这种方法彻底革新了我们对组织和单细胞所了解的内容。计算生物学提供一幅生命地图通过将大数据收集与数据库和统计学结合，计算生物学为生物学提供了一幅参考图——一幅汇集了所有个人见解的生命地图。这幅参考图没有达到像谷歌街景那样革命性的水平，而是像勇敢的探险家哥伦布、麦哲伦和瓦斯科·达伽马他们所用的地图一样具有探索性。这幅地图提供了一个大纲，但是许多地方是不完善的，并且一些重要的部分甚至可能被遗漏了正等待着被发掘。就像大家说的，这很危险。但是即使有这么多的缺点，计算生物学所提供的生命地图仍旧是一个不可或缺的向导：这幅由计算生物学提供的生命地图为计划、执行、和阐释所有聚焦于探索未知领域、推出生物学知识边界的小型实验提供了研究背景。计算生物学将想法转变为假说最后，计算机通过使模糊的概念具有严格性和可测性从而重塑了生物学。就拿我自己所做的实验为例：几十年以来，癌症研究者探讨了在同一肿瘤中，细胞间的遗传异质性将有助于使癌症对治疗产生抗性。这是一个简单的想法：细胞群体越多样，就越有可能有一群细胞对治疗产生抗性，并且在其他的细胞都被杀死后能够使肿瘤再生。但是你测量的“遗传异质性”到底有多准确？它对抗性增长有多大影响？要回答这个问题，我们必须把这个想法转变为可试验的假说。我们使用基因组法去测量一个病人癌症基因组中不同位点的变化，然后确定异质性的定量测定，这样可以在治疗抗性上与临床信息进行数理上的比对。并且我们确实找到了证据来支持异质性决定了抗性这个原始想法。对于将一个模糊的想法转变为一个可试验的假说需要一个定量的计算方法，这只是众多例子中的其中一个。在实验室中，计算生物学胜在了将大量复杂的数据转变为了可试验的东西，从而塑造和指导接下来进行的实验。安歇吧，计算生物学移液管生物学家，显微镜生物学家，细胞培养生物学家，你听说过这些工作头衔么？不，当然没有听说过。这些都是生物学家，因为关键在于你解决了什么问题，而不是你使用了什么工具，所以计算生物学家只是使用了不一样工具的生物学家。主流生物学实验中采取的数学方法、统计方法、计算方法，将会推动生物学中下一个现代综合方法的发展。在物理学领域中，这类方法看上去更像是一种技能，它可以将教学实验技术与数学理论和数据分析结合。然后，即使是守旧派的生物学家也将会将计算生物学家视为他们其中一员。; 11376 次阅读|3 个评论

生物科学发展3个范式: benlion 2016-8-31 11:21; 但凡真正的革命，往往是静悄悄发生的，工业革命如此，科学革命也是如此。 1983 年-2015年结构论* - 系统与工程医学的科学与文化哲学，科学范式与管理模式探索： 1）孟德尔豌豆杂交实验和贝尔纳的论实验医学等，实验生物学与生物统计学结合； 2）华生-克里克发表DNA双螺旋结构和雅各布-莫诺提出操纵子模型等，分子生物学与理论生物学平行发展； 3）曾（杰）邦哲论述系统医学和系统遗传学与系统生物工程等，生物系统的科学与工程偶合与转化。在生物科学发展历史，这是划分时代的里程碑，而且，3）实际上，也成为了计算机科学 - 硅电子计算机与生物计算机的分界线。 1996 年曾（杰）邦哲在北京组织第一届国际转基因动物学术研讨会，结合了生物技术与绘画艺术的展览，1996-1999年从筹备国际转基因协会到筹备国际系统生物科学与工程（BSSE）协会，1999年建立biosystem networks国际第一家系统与合成生物学网站。国际上，1999-2003年形成了系统与合成生物学的概念共识，2003-2009年建立了系统生物科学与工程体系，形成了转化、个体化与精准医学概念。 2007 年RI.Kitney与曾（杰）邦哲，分别提出了将带来工业革命，2011-2012年曾（杰）邦哲阐述了第4次科技与工业革命的观点。注*，结构论 - 4世界与4轴心时代，李约瑟与钱学森问题，科学与文化哲学： 1 ）1983-2003年结构论与系统医学 - 系统遗传学与生物工程，以及城市群理论；2）1996-2016年4世界与4轴心时代和绘画艺术，以及道德经济学；3）2009年~细胞纳米机器的设计机理与人工合成研究。从1992年到2012年系统与工程医学探索。 - （2011年-2016年网络日记）-; 个人分类: 工业化科学|2540 次阅读|0 个评论

睡美人 – 生物学史: 热度 1 benlion 2015-6-3 11:27; 生物科学的发展历史，开启于实验生物学的奠基，以达尔文进化论和孟德尔遗传学为里程碑，将之前与之后的生物和医学研究划界为博物学与生物学，而贝尔纳阐述了实验医学。孟德尔遗传学的重新发现，这是科学史上的著名睡美人现象，存在大量的历史资料和论述，不再重复；然而，上世纪到本世纪，仍然是世纪之交，却形成了一个类似而又不同的科学发展现象，涉及，中国BJ.Zeng在1996年与美国L.Hood有关转基因国际会议的联系，2000年邀请日本M.Tomita参与2001年在北京举办有关生物系统的国际会议。而在2001年9月到12月分别论述系统论（O.Wolkenhauer）、组学实验技术（L.Hood）、计算生物学（H.Kitano）方法的系统生物学和合成细胞生物学的工程设计（AP.Arkin）等。 1992 年到2003年，BJ.Zeng在中国和以色列、欧洲的学术交流与研究过程，阐述了生物系统的结构论和系统医药学、系统遗传学与系统生物工程，以及生物系统的科学与工程（BSSE）等，彼此相关联又不同的概念、原理和方法等，构成一个整体的学科体系结构，包含了输卵管生物反应器、细胞仿生工程与生物计算机等，并注入了中国哲学的思维模式和图论、网络拓扑学的模型方法。尤其，1999年建立“生物系统网络”的英文网站*和筹备国际系统生物科学与工程协会及会议的过程，在学术论述和文献列表及网络资讯、图案设计等，其中，在阐述生物系统的实证（positive）和综合（synthetic）思维，引用了R.Rosen的论文和DW.汤普森的论著，以及相关系统科学的数学理论、生物信息学和分子生物技术等资讯，而且，在2001年已经列出了T.Pawson、E.Hafen和E.Kool等论文资料。 1968 年R.Rosen（系统科学学会理事长1980年到1981年任期）编辑了系统论与生物学论文集，其中D.Mesarovic的论文提出了系统生物学（systems biology）术语，DW.汤普森论著的注脚则论述了S.Leduc的化学合成和合成生物学（synthetic biology）术语等；然而，直到本世纪之初，BJ.Zeng并没有关注到这2个词汇，反而因中译生物分类学（systematics和systematic biology）为“系统生物学”而处于困境，考虑了采用不同的变通，却没有更合适的词汇。从而，再加上生物系统的科学与工程词汇和概念延伸扩展，以及新的定义– 理论与实验、计算与工程方法的生物系统与人工生物系统研究，并且，关键在于通过互联网（光纤）通信交流和筹备国际协会与会议等，形成了不同学科的交叉会聚和不同技术的综合集成，聚焦到系统与合成生物学的发展方向。在中国政府组织的创新创业活动，以及互联网上，不同国家侨居的华人和不同年代出国的学者，却存在明显的亚文化圈 - 尤其不同年代出国的海外学人的文化和思维，具有各自出国前不同年代的印记；因而，可以称文化或学科的会聚为透镜现象。注*：1999年10月Nature和12月Kybernetes及2000年元月Principia Cybernetica Web等链接和列入Google等互联网目录指南。 -(2011 年-2015年)-; 个人分类: 系统生物学|2630 次阅读|2 个评论

论概念奖 – 哲学与科学和艺术: 热度 1 benlion 2015-1-22 13:13; 有关概念奖：美国 MD. Mesarovic 于 1968 年在 “ 系统论与生物学 ” 国际会议提出 “systems biology” 术语（当时的定义是理论生物学概念）， 2003 年和 2005 年获奖（ http://en.wikipedia.org/wiki/Mihajlo_D._Mesarovic ），理由为 “a scholar ahead of his time, for our time” 等，并且，目前建立了复杂系统生物学研究中心（ http://systemsbiology.case.edu/sysbio/SysBio.shtml ）。（北京中关村）系统生物学的现代概念，则是 90 年代在中关村倡导的生物系统理论与系统生物工程 - 实验生物学与计算生物学结合的生物系统研究， 2000 年美国胡德院士成立研究所和阐述为“ omics ”生物学概念的系统生物学 - 也获得了美国多个奖项（如， 2006 年的 Heinz Award ）和成为多个（包括，医学和工程等）科学院院士。胡德院士所获荣誉几乎都是 2000 年之后， 1999 年之前他做的研究是分子生物技术，包括，几大仪器的技术发明。 1999 年注册系统生物学研究所域名是胡德的第一个记录，这是我筹备国际会议和协会的通知及网址刊登在 Nature 的同一天。介绍胡德院士的网页（ http://www.systemsbiology.org/leroy-hood ），其中，系统医学是中国 1992 年提出，个体化医学是 2003 年 S.Benner 提出，系统生物学术语是 MD. Mesarovic 提出，而且， 1992 年到 1999 年只有一个人 - 中国科学家在国内、国外倡导（大规模）研究的体系和方法。 1992 年之前，只有 1 ） MD. Mesarovic 于 1968 年提及或用“ systems biology ”术语， 1993 年的德国科学家是第 2 次用（也是理论方面）， 1999 年日本北野宏明（ http://www.sbi.jp/indexE.html ）和美国胡德才开始用到系统生物学的术语，而且，分别属于 2 ）计算生物学与 3 ）实验生物学 - 1996 年到 1999 年中国科学家倡导的是 1 ）和 2 ）、 3 ）结合的概念。 - 由于评论 “ 透明计算 ” （ http://en.wikipedia.org/wiki/Transparent_computing ）概念，关键在于术语和概念谁是国际上第一个提出，同时，是否普遍被国际上采用，以及对计算机科学的发展影响有多深远和多广阔？从而，导致的感想 -; 个人分类: 201415|2034 次阅读|4 个评论

实验与系统 - 医学历程: benlion 2014-8-7 03:20; 19世纪，进化论、细胞学说和能量守恒定律建立，X射线、放射性和电子发现，奠基了实验生物学和现代物理学基础，导致了20世纪的分子生物学和计算机科学的诞生。 1、1864年-1865年，法国贝尔纳发表实验医学 - 实验生理学与生物化学研究范式。 2、1992年-1994年，中国曾邦哲发表系统医药学 - 系统遗传学与系统生物工程研究范式，以及细胞仿生工程、转基因禽类输卵管生物反应器等。 1）1910年，法国S.Leduc提出合成（synthetic）生物学 - 化学合成概念，1968年，美国Mesarovic M.提出系统（systems）生物学 - 系统论方法研究生物学概念； 2）1991年-1993年，中国曾邦哲阐述系统（system）科学与综合（synthetic）哲学的结构论； 3）1996年，第1届国际转基因动物学术研讨会，曾邦哲阐述了生物系统理论和系统生物工程、输卵管生物反应器； 4）1999年，曾邦哲在德国建立国际第1家系统生物科学与工程网站 - 阐述结构论和从实证到综合（synthetic）的生物系统（bio-systems）与人工生物系统，以及细胞通讯的生物计算机等研究； 5）2000年，美国L.Hood等建立系统生物学研究所，日本H.Kitano等举办国际系统生物学会议，美国E.Kool重新提出合成生物学； 6）2003年，第19届国际遗传学大会曾邦哲重述系统（图式*）遗传学研究，挪威成立整合遗传学研究中心，美国成立了合成生物学研究中心和举办iGEM会议； 7）2007年，英国D.Kell论述结构模型方法，瑞士成立系统生物科学与工程研究中心（BSSE），英国RI.Kitney和中国曾邦哲分别提出可能导致第3次工业革命； 8）2008年，美国S.Benner阐述结构论，美国成立系统医学研究所，美国举办整合与系统遗传学会议和NIH建立专项基金，等。注*，参见 - 生物花纹研究（ http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2014/8/300365.shtm ）。 -（系统生物学简史）-; 个人分类: 医学|2384 次阅读|0 个评论

系统生物学的多维度发展: benlion 2012-10-9 08:04; 系统生物学与系统生物工程，一是研究自然生物系统，二是开发人工生物系统，涉及其构成交叉学科的来源学科有系统科学、实验生物学、计算机科学等几个方面。 1986 年我写《结构论》，对新达尔文进化理论的单基因随机突变和自然选择对基因库的积累理论反驳，而提出的自组织系统进化理论。 1991 年发表实验与系统二维度科学和系统科学、人工智能与基因工程整合的太阳能电子生物技术（ SBE ） - 即 1994 年的系统生物工程或现代的合成生物学或工程生物学概念。从 1996 年到 2002 年，以基因型 - 表现型的复杂系统和基因相互作用观点与当时教条的“ one-gene-one-trait ”辩论，在实验室我几乎一直在进行；可见，西方还原论思维的根深蒂固，当然，东方的整体论思维，也只有在分析之后的综合才是系统思维。英国 D. Nobel 早期研究心脏计算机模型并自我归属为系统生理学的科学家， 2006 年以系统生物学观点写了一部书反驳道金斯的自私基因理论。 Nobel 从开始就对规模的功能基因组学、高通量生物技术和生物信息学等以系统生物学之名称有反对意见。另一派早期的理论生物学和生物数学家则说系统生物学早已有之，其实，各派观点都有所偏颇。整合或交叉形态的系统生物学是所有派的共识，但从各自领域走进一个完全整合或融合的学科形态（如，生物化学那样）尚未到达，当然，单以计算机方法与实验生物技术结合（如，药物分子结构研究）未必属于系统生物学概念。化学胚胎学和发育生物学是摩尔根奠基现代遗传学基因论的基础，也是一般系统论和形态发生场与突变论等形成的背景。系统思维的另一个来源是中医药的现代化研究，时间节律和拓扑图论思维等。继 60 年代贝塔郎菲之后，以系统方法研究生物学在 90 年代是又一次发起，但以现代系统科学、数学模型等为理论基础，以分子生物学、化学生物学、计算生物学、纳米生物学等为技术基础。（注：回国本是为的创业，却看到 90 年代留在国内涉及系统生物学的资料和通信，又看到胡德的讲演和北野宏明的论文集等中存在明显的历史错误 - 系统生物学词汇、概念和理论等背景*，再检索其它科学家的系统和合成生物学文献，才发现都是在 1999 年之后转向理论与实验结合的系统或合成生物学研究，并进而发现普遍缺乏实验、系统科学是理论与技术、分析与综合的研究，而系统生物学是实验与系统方法再度结合的范式概念；结果，导致我个人又陷入到学术问题或科学研究里了。*，2个课题组在2005年和2007年更正为分子水平的重新提出） - “系统生物学 - 历史与展望”一文的补充。; 个人分类: 2012|1800 次阅读|0 个评论

准备试着做一个“实验观摩”的专题: aozhou 2012-5-3 23:21; 前面写过一篇关于实验生物学与计算生物学隔阂的博文，想到自己对实验方面也是知之甚少，不能很好的了解实验生物学家在做什么，一方面不能很好的了解他们的需求，不了解如何才能帮他们改进实验方法；另一方面我们也不知道有哪些实验可以validate我们由计算得到的结果。曾经想专门去修一门实验课，但是因为专业的限制却没有这个条件，我想很多搞计算的同学也面临着同样地问题吧。所以我考虑联系周围一些熟识的做实验的同学，以一个Bioinformatician的眼光观摩一下他们的实验，然后尽量把实验的方法、目的简明地概括出来，想必对其他做计算的同学也会略微有一些帮助吧。; 个人分类: 实验观摩|2495 次阅读|0 个评论

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