新药发现史话（二十） Brief History of Drug Discovery（20） 本文禁止转载。——彭雷 通过动物行为学研究药物的神经精神作用是首先由药理学家 David Macht 自 1915 年开始的。诸如大鼠迷宫试验，爬绳奖励食品试验，和其它的条件 - 反应行为实验。在研究阿片生物碱对于大鼠行为学中， D. Macht 和 Mora 两人于 1920 年创制了“精神药理学”这个词汇。 酰肼类化合物发现于 1870 年代。 1874 年， Emil Fischer 在斯特林斯堡的拜耳公司实验室发现了苯肼。由此他开始以此为基础研究糖类物质，这些工作使他在 1902 年获得了诺贝尔奖。剑桥大学的 Mary L. Hare 于 1928 年发现一种可以氧化胺的酶。 1937 年，另外两支团队给了这个酶起名为“单胺氧化酶 MAO ”。 25 、异烟酰异丙肼 为了发展抗结核药物，人们把异烟肼修饰为异烟酰异丙肼。 1952 年，在芝加哥的西北医科大学的 Ernst Albert Zeller 发现异烟酰异丙肼可以抑制 MAO 。随后研究发现 MAO 可以在脑内把血清素转变为羟基吲哚乙酸。 1957 年， NIH 的 Sidney Udenfriend ，布罗迪等人对此机制进行了深一步的研究。 1952 年，在纽约 Sea View Hospital 医院的 Irving J. Selikoff 和 Edward Robitzek 在比较异烟肼和异烟酰异丙肼时，发现后者有更大的中枢神经系统兴奋作用，一开始这被认为是副作用。但一些结核病患者的兴奋状态过于明显，并且闹出院。 Baylor 大学的 Jackson A. Smith 得知了这件事，开始相关的研究，他发现本品会使抑郁病人的状况得到非常大的改善。世界其它几个地区的学者也发现了酰肼类药物致人兴奋的现象。 1957 年美国精神病学会的大会上，异烟酰异丙肼治疗抑郁的相关结果得到发布。于是人们顺着这个发现继续研究，发现它会使动物脑内的血清素和去甲肾上腺素水平升高，并且这个升高与单胺氧化酶 (MAO) 的抑制有关系。同年， Hoffmann-La Roche 公司参与进来，对数百名抑郁患者进行了相关的临床试验。 它于 1958 年作为第一个正式的抗抑郁药物上市。但 1961 年，由于肝脏毒性而退市，不过法国目前仍在使用。而同类的异唑肼（罗氏公司）、苯乙肼（ Warner-Lambert 公司）、强内心百乐明（ Smith, Kline, and French 公司）等更小肝毒性的药物先后上市。 26 、丙咪嗪 三环类抗抑郁药则通过抗组织胺药物发展而来，氯丙嗪的成功促使药企开始研发相关化合物。瑞士药企嘉基 (Geigy ，诺华前身之一 ) 也是热心的研究者之一，他们合成的化合物中有一个编号为 G 22,355 的，由德国医生 Ronald Kuhn （ 1912-2005 ）检测其神经精神药理活性。但没有发现其镇静作用。但 Kuhn 发现抑郁患者使用本品后，精神状态得到了很大改善。相关的研究结果发表在 1957 年《瑞士医学杂志》上。 这一药品被命名为丙咪嗪，这是第一个三环类抗抑郁药物。本品效果非常强，所以部分患者会产生轻度躁狂的副作用。
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