美国提出转化医学研究项目的本意很清楚，而中国对转化医学研究的认识偏大了，什么都搞转化，谁都可以搞转化。争抢炒作，一哄而上，必成灾难。 美国转化医学项目获得白宫支持 转化医学的概念是美国国立卫生研究院（NIH）于上世纪末提出的。当时NIH每年投入的医学研究经费高达200多亿美元，产生了大量的发明、技术、知识和论文，但美国人觉得他们的医疗状况并没有得到显著改善。究其原因，问题出在临床前试验到临床运用之间的巨大鸿沟。在美国，临床前作用良好的新药只有约30%能通过III期临床试验，大部分新药由于其毒性、体内分布等种种原因没有体现出比现有药物更好的疗效而遭淘汰。转化医学的研究就是为了比较动物实验与人体临床之间的差异，加快新药的研发速度并降低新药开发的风险。 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2011/10/253594.shtm 参考文献： White House Boosts Translational Medicine, Drug Chip Project http://news.sciencemag.org/scienceinsider/2011/09/white-house-boosts-translational.html Proposed National Center for Advancing Translational Sciences http://feedback.nih.gov/index.php/faq-ncats/ NIH Proposes New Center to Accelerate Drug Development http://blogs.wsj.com/health/2010/12/08/nih-proposes-new-center-to-accelerate-drug-development/ NCRR and the National Center for Advancing Translational Sciences http://ncrr.nih.gov/about_us/national_center_for_advancing_translational_sciences/
只要稍微有点免疫学常识的人，一看到魏于全院士Nature Medicine论文中的免疫印迹插图，都会不假思索的得出结论说，那是一个绝对的拙劣的造假。对于初学者或者不大熟悉现代免疫学的人来说，当然一下子可能上当受骗。我这就来说说，我认定他的这个实验结果是绝对胡编乱造的，不可能的，违背免疫学基本规律的根据。人体（也包括其它哺乳动物）的特异性免疫应答主要是由淋巴细胞，主要是T细胞和B细胞介导的。人体的淋巴细胞，无论是B细胞，还是T细胞，都是极不均一的群体。淋巴细胞通过其抗原受体识别抗原进行免疫应答的，一个淋巴细胞具有一种抗原受体，严格地说，一个特异的抗原表位的受体，也就是说，一个淋巴细胞只能识别一个特异性科研表位，与特定的抗原表位结合以后，活化，分裂增生，即克隆性增生。B细胞活化后产生抗体，T细胞活化后，产生细胞因子和细胞毒性T细胞，实现对带有相应抗原的分子和细胞的清除。因为人体内有一大群B细胞和T细胞，所以可以识别自然界存在的各种各样的，成千上万的抗原，在一个正常个体，凡是通过注射途径进入的任何外来的抗原性物质，都可被识别，并对之发生免疫应答。而且与自体抗原差异越大的蛋白一般会引起越强的反应，也就是说抗原性越强，引起的免疫反应越强。种属特异性抗原肯定是强抗原。进化中比较保守的蛋白分子，如粘附分子，内皮生长因子的受体的抗原性肯定要比种属特异性抗原要弱。魏于全院士免疫动物用的是异种内皮细胞。一个细胞的结构自然要比一个病毒，一个细菌复杂得多。一个细胞所含有的蛋白和其它的具有抗原性的物质有多少，没有人统计过，现在也无法统计。因为B细胞识别的是抗原表位，一个比较大的蛋白分子就可能有多个表位，一个细胞有许多蛋白分子，每个蛋白分子又有多个抗原表位，所以可以想像把一个异种内皮细胞注射入小鼠体内以后，必定会引起许多不同的B细胞活化，即许多克隆的B细胞活化，产生许多不同的抗体。我们举个例子，乙型肝炎病毒，结构比一个细胞简单多了，进入人体后都会产生不同的抗体，如抗表面抗原的抗体，抗核心抗原的抗体，e抗体，和前s抗体，而且每个抗体都会存在不同的克隆。另外，淋巴细胞对抗原的识别能力很强，即使是只有一个氨基酸序列的差异都可能被淋巴细胞识别，引起其产生不同的抗体。人的白细胞抗原是一类很多形性的抗原，人的每个有核细胞都带有白细胞抗原，正是由于它的多形性，夫妻两个人的白细胞抗原可能是不同的，多孕多产的妇女就可能因为性生活，怀孕而产生抗其丈夫的白细胞抗原的抗体。可以想像，淋巴细胞识别外来抗原的能力是多麽强大。魏于全院士的免疫印迹图片显示，用全细胞免疫的动物的血清和全细胞匀質做抗原所做的免疫印迹居然只得到了那么6条反应条带，这简直是免疫学的奇迹。他认为两个主要条带是VEGFRII和一个整合素分子，对于其它几个条带他也认为可能是他们新发现的与血管生长有关的因子。在他的整个文章里都没有描述，也没有怀疑过这些条带的蛋白分子是否有内皮细胞的其它与血管增生无关的，即其它功能结构蛋白分子的可能。一口笃定的说，他的小鼠所产生的抗体都是与血管生长有关的抗体，是介导他的小鼠肿瘤血管消失，肿瘤退化的分子。魏于全院士的实验结果简直要改写免疫学的基本原理了。他向小鼠注射的是人或牛的内皮细胞，他的小鼠的免疫系统竟然只识别人或牛内皮细胞的内皮细胞生长因子受体和整合素中的一个分子以及其它的可能与血管生长有关的分子，只产生与之反应的抗体，而对人和牛的内皮细胞的其它功能结构蛋白分子，甚至抗原性更强的种属特异性抗原一概不能识别，不予反应，不产生抗体。魏于全院士的这一实践成果说明，曾经把诺贝尔奖金授予建立单克隆抗体技术的Kohlor和Milstone是完全错误的。用魏于全院士在这一论文中所建立的技术免疫动物就可以得到所需要的近乎单克隆的目标抗体。单是拥有这么一种小鼠，这样一个技术就是超国际水平的，就应当申请国家专利，深入研究一下，再多写几篇有关论文，就可以稳拿诺贝尔生理医学奖了。怪不得中国政府机构，中国科学院直到今天还不惜巨资，不惜成本大力支持魏于全院士，原来就是等待着这一天呢？还有一个重要的，魏于全院士忘记了的重要问题，就是，B细胞识别的抗原表位主要的是构象依赖性表位。而魏于全用以免疫小鼠的内皮细胞都是经过戊二醛固定了的，戊二醛固定引起蛋白变性，蛋白变性以后，其抗原表位和天然状态下绝对不同。用这种固定了的抗原所产生的抗体往往不会结合天然状态下即生理状态下的抗原表位。魏于全院士用固定的血管内皮细胞免疫小鼠所产生的抗体竟然和小鼠内皮细胞有那么好的结合特性，这不能不说是又一个免疫学理论与实践的奇迹。魏于全院士还忘记了一个最重要的问题，肿瘤免疫有其自身的特点，不同于一般的感染免疫，移植免疫。用通俗的讲笑话的比喻来说，肿瘤细胞和免疫系统似乎在玩警察与小偷，猫与老鼠的游戏。肿瘤细胞与免疫活性细胞总是在藏猫猫，肿瘤细胞已经在进化中获得了逃逸免疫监视的能力，而免疫活性细胞也还有帮助肿瘤细胞逃逸免疫监视，助纣为虐的一面。这正是当前肿瘤免疫治疗难于突破的一个重要障碍。魏于全院士，坐在自己的书斋里，只凭自己的空想，让自己的免疫小鼠产生自己预想的结果，按自己的预想结果编制谎言，绘制图表，把文章写的天衣无缝，只能唬住一些没有做过类似实验，对免疫学只有肤浅了解的年轻学子和他自己的学生。我个人的圈子很小，国内外的学者认识的也不止数百，包括四川大学的在内，我和他们也多次交换过意见，他们都没有一个人相信魏于全院士的论文是真的。他们许多人都是不屑一顾的说，it is too good to believe.当然，魏于全院士生活在这样一个特殊的国度，特殊的时代，也可谓之的确是生逢其时，才会如此飞黄腾达。
1. 内皮细胞疫苗治疗肿瘤，能行吗？ 请看魏于全的试验结果。 对内皮细胞疫苗治疗组小鼠，魏于全院士明确指出是在肿瘤接种后一周开始治疗的，每周两次，连续 4 周。在结果中，魏于全院士说道，经内皮细胞疫苗治疗的荷瘤小鼠，肿瘤进展延缓，最终退化。用 GEN-T 或 HUVECs （即内皮细胞疫苗）处理的小鼠较未治疗或用 SVEC4-10 治疗的小鼠存活时间明显延长。 但是，魏于全却一时犯了糊涂，编谎时犯了一个严重的错误，给出了这样一个肿瘤生长曲线图，和 肿瘤组织中的血管定量直方图。这一下子捅了个大漏子。魏于全论文的图 2 提供的肿瘤生长曲线。可以明显看到，在肿瘤接种后的第 14 天左右，治疗组小鼠的肿瘤已经开始停止生长，此后肿瘤呈进行性缩小，直至完全消失。这就是说，魏于全院士的荷瘤小鼠，仅仅接受疫苗注射一次，经过一周，即刚刚建立原发性免疫，尚未或刚刚开始加强注射，继发性免疫尚未建立时，肿瘤已经开始停止生长 , 更不用说，在加强免疫时一般都会引起抗体水平的暂时性减低。仅仅一次免疫接种就能引起如此有效的免疫效果，即使在传染病的疫苗预防中也不多见，对于肿瘤免疫更不可思议。如果真是像魏于全说的这样的话，的确是个奇迹，只可惜魏于全的这一结果发表后，至今已经有近十个年头，却不再见到魏于全在这一方面的任何类似追踪研究，这一事实已经再清楚不过的证明了，他的文章中的结果连他自己也不相信了。然而中科院和科技部，教育部还要对之一再包庇，还要给予那样大的经费资助，这难道是对人民负责的麽。 Figure2 Nature Medicine 6 , 1160 - 1166 (2000) doi:10.1038/80506 Immunotherapy of tumors with xenogeneic endothelial cells as a vaccine Yu-quan Wei, Qing-ru Wang, Xia Zhao, Li Yang, Ling Tian, You Lu, Bin Kang, Chong-jiu Lu, Mei-juan Huang, Yan-yan Lou, Fei Xiao, Qiu-ming He, Jing-mei Shu, Xing-jiang Xie, Yun-qiu Mao, Shong Lei, Feng Luo, Li-qun Zhou, Chong-en Liu, Hao Zhou, Yu Jiang, Feng Peng, Liang-ping Yuan, Qiu Li, Yang Wu Ji-yan Liu Figure2. Induction of the therapeutic anti-tumor immunity. Meth A fibrosarcoma cells ( a and e ), H22 hepatoma cells ( b and f ) and MA782/5S mammary carcinoma cells ( c , d , g and h ) were introduced subcutaneously into mice, and then the mice were treated with fixed SVEC4-10 cells ( ), HUVECs or GEN-T cells ( ) or PBS alone ( ). a , b and d , Tumor sizes in mice treated with HUVECs ( ). e , f and h , Survival of mice treated with HUVECs ( ). c and g , Tumor sizes and survival of mice treated with GEN-T cells ( ). Previous | Next 但是，必须注意的是，魏于全院士论文的核心，他的整个肿瘤治疗理论的核心是使用异种内皮细胞疫苗免疫小鼠后，小鼠体内产生了抗血管内皮细胞的抗体和免疫活性细胞，由此引起小鼠肿瘤的血管闭塞和消失，导致肿瘤缩小和退化，这就是说，血管数量减少，血管消失在先，而肿瘤缩小退化在后。然而魏于全在其论文中提供了图 5 以做为支持他的这一理论的支柱。但是，这个直方图恰好又一次证明魏于全在实验和论文组织中撒了弥天大谎。魏于全论文的图 2 显示，肿瘤在接种后的第 14 天开始停止生长，然而在图 5e 中显示，在肿瘤注射后 14 天，内皮细胞疫苗组和对照组肿瘤组织中的血管定量并无差别，到第 21 天时才显示疫苗注射组肿瘤组织中血管数量才稍有减少，第 28 天和第 35 天更形减少。这张图表的数据不是和他的理论显著矛盾吗？即在肿瘤停止生长时，肿瘤组织中的血管并未减少，这不是自打嘴巴麽？从这两张图表中，魏于全院士在组织这一实验和论文过程中撒谎，编造结果的行为不是铁证如山了吗。 2. 内皮细胞疫苗能预防肿瘤吗？ 魏于全院士说，小鼠经内皮细胞疫苗免疫 4 周后，给其接种肿瘤细胞 1 10 5 1 10 7 细胞 / 小鼠。他的内皮细胞疫苗免疫预防效果很好，这些小鼠完全得到了免疫保护，而且是持久的。不过，他提供的图 1 显示，疫苗预防组的小鼠大约在肿瘤接种后，肿瘤均已长出，大概在第 3 ， 4 天时，达最大体积，直径约 2-3mm 大小，约第 7-8 天时消失（ b,c, 和 e ）而 d 显示约在 12-13 天消失。这里的问题是，既然用了不同数量级的内皮细胞疫苗接种，又用了 3 个不同数量级和不同种类的瘤细胞接种，为什么在这里只给出了一个结果，尤其是无论在正文内和图注中都没有写明注射的做为疫苗的内皮细胞的数量，也没有写明接种的瘤细胞的准确数量，这绝对不是诚实的表现。魏于全自称是肿瘤生物治疗专家，自然懂得疫苗的预防效果和免疫方案（包括疫苗的量和注射的时间，次数等）有关，接种 1X10 2 和 1X10 7 的疫苗免疫效果绝不相同。既然花钱花时间花人力做了那么多的实验，为什么不提供这一方面的结果呢？另外，在他的免疫预防组，使用了 3 个不同的数量级肿瘤细胞给小鼠接种，为什么在结果中不明确告诉读者他的这个试验所接种的瘤细胞的具体数量。做过这种实验的人都知道，接种 1 10 5 瘤细胞时，即使未受过免疫的正常小鼠，往往也会有一部分甚至大部分小鼠长不出肿瘤，或长出肿瘤后发生自发退化。 既然魏于全院士实验的目的是要证实其疫苗预防的效果，就应当在论文中将上述问题交代得清清楚楚，是绝对不能马虎 的。魏于全既然是专家，他知道在组织这样的论文时，该强调什么，什么是重点。在论文中他为什么不叙述清楚，不能不让人怀疑他自己心里有鬼。另外一个无法解释的问题是，既然注射的疫苗是有效的，那么，为什么对刚刚接种的瘤细胞没有杀伤作用，而要等到瘤细胞倍增几次以后都长到直径 2-3mm 时才开始杀伤。我不知道，魏于全院士又该如何解释。 总之，撒谎很难不露出马脚的，编谎总是很难编得园的。只要在阅读论文时，把作者的结论，材料与方法和结果反复核对，尤其是所附图表与结果认真核对，那些喜欢弄虚作假的学术骗子总会不经意间露出马脚的。对于稿件中含糊不清的内容一定要让作者阐述清楚，必要时，要求作者提供原始数据，这样严格把关，才有可能从源头上预防和根治学术腐败，为净化我国的学术空气做出贡献，也才能提高自己刊物的信誉。
标签: 动物实验
