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AFM长篇综述：软物质/软材料的3D打印
heyongzju 2020-5-2 19:31
AFM 长篇综述：软物质/软材料的3D打印 88 A Review of 3D Printing Technologies for Soft Polymer Materials.pdf 与人体组织具有相似性能的软材料在现代跨学科研究中发挥了关键作用，其被广泛用于生物医疗中。与传统加工方法相比，3D打印可实现复杂结构的快速原型制作和批量定制，非常适合加工软材料（软物质）。然而，软材料的3D打印的发展仍处于早期阶段，并且面临许多挑战， 包括可打印材料有限，打印分辨率和速度低以及打印结构多功能性差等 。EFL团队多年从事3D打印水凝胶、硅胶等软材料的研究，近期EFLers梳理和总结了应对软材料打印的响应策略， 在Advanced Functional Materials上发表了题为“A Review of 3D Printing Technologies for Soft Polymer Materials”的长篇综述 。 本综述重点聚焦三点： 1）如何便捷开发可打印材料？ 2）如何选择合适的方法并提高打印分辨率？ 3）如何通过3D打印直接构建复杂软结构/系统？ 我们回顾了用于打印软聚合物材料的主流3D打印技术，归纳了如何提高打印分辨率和速度，选择合适的打印技术，开发新颖的可打印材料以及打印多种材料。系统总结了软材料3D打印在仿生设计、柔性电子、软机器人和生物医学领域的应用进展。 1. 主流3D打印技术概述 受到软材料独特的理化性质限制，当前打印软材料的主流技术主要有四种：激光熔融烧结（SLS），光固化打印（SLA、DLP、CLIP、CAL）、喷墨打印（Inkjet Printing、E-jet）挤出打印（FDM、DIW、EHDP）等。每种方法都有自己各自的材料要求以及打印特性。本综述详细介绍了各打印方法的原理、材料要求、打印速度、打印精度和多材料能力，为选择合适的打印方法提供了指南。 图1. 3D打印软材料使用的主流技术 2. 多材料3D打印进展概述 与单一材料的打印相比，多材料3D打印能够直接构造复杂的功能结构，具有更强的可定制性。本综述将软材料的多材料3D进展分为两类：复合材料的3D打印和多种材料的3D打印。前者直接使用复合材料作为打印材料构造复杂结构，后者则通过3D打印过程来构建多材料结构。 使用多材料3D打印的最终目的是为了构建具有强大功能的结构。具体而言，将复合材料运用到3D打印中主要为了：1）提高材料可打印性；2）提高材料机械性能；3）赋予材料新的理化性质（如导电性、磁响应性、形状记忆性等）；4）利用可牺牲组分构建多孔结构。 而对于多种材料的3D打印，则有多种方法来实现多材料的集成，包括：1）多喷头/多墨盒打印；2）同轴打印；3）埋入式打印。其目的可以概括为：1）可牺牲的支撑以构建复杂结构；2）多材料的耦合实现机械增强；3）不同功能的材料集成以构建具有实际功能的结构。 本综述系统概括了相关的进展，为如何利用多材料3D打印构造具有优良性能和强大功能的软材料系统提供了指导。 图2.多材料3D打印概述 3. 软材料3D打印的应用 3D 打印能够便捷地集成多种材料，实现快速原型，为多学科交叉领域应用的验证提供了强大的工具。而软材料具有和生物体相似的性质，在于生物相关的领域发挥了越来越重要的作用。 本综述介绍了软材料3D打印在仿生设计、柔性电子、软机器人和生物医学领域的应用进展 ，为软材料3D打印的应用指明了可能的方向。 图3. 3D打印仿生结构 图4.3D打印柔性电子 图5.3D打印软机器人 图6.生物3D打印 4. 展望 未来，集成多种材料以实现复杂应用将会是大势所趋，软材料3D打印的研究重点会在：1）集成高精度和高速度打印以满足复杂结构快速原型的需要；2）开发高度集成的多材料3D打印技术来满足对具有高功能性和复杂多尺度几何形状的打印结构的需求；3）开发新型的打印材料以丰富打印结构的功能；4）将仿生学思想融入设计过程中来构建超性能结构。 图7.软材料3D打印的未来发展展望 题为“A Review of 3D Printing Technologies for Soft Polymer Materials”的综述论文已在Advanced Functional Materials 在线刊登。周璐瑜硕士生为第一作者，贺永教授为通讯作者。 论文地址： https://doi.org/10.1002/adfm.202000187 最受关注文章Top10 甲基丙烯酸酐化明胶（GelMA）生物3D打印操作教程 EFL团队2019年度总结 EFL招聘啦！ 3D打印构建全血管网络及肿瘤-血管相互作用初探 自带荧光水凝胶来袭！ 生物3D打印-从形似到神似 多尺度3D打印高生物相容性及力学强度兼具的组织工程支架 高精度3D打印助力水凝胶类生物材料微纳结构精准制造 EFL课题组2018年度回顾 生物3D打印入门概述
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生物3D打印课题组(EFL团队)2019年度回顾
heyongzju 2019-12-29 16:45
生物3D打印课题组(EFL团队)2019年度回顾 忙碌的日子总是过的很快，2019年EFL（Engineering for Life）团队是一个内强素质，外塑形象的关键节点。这几年围绕生物3D打印，我们在打印工艺、打印装备、生物墨水耗材等经历了多次迭代，对生物3D打印的理解也越来越深，今年围绕体外疾病模型的高效构建、类器官的打印、大尺寸组织的体外重建等层面取得了显著进步。在基础研究层面，今年我们在高水平期刊上发表了系列文章，阐述我们对生物3D打印的理解，有幸其中的两篇被选为了封面文章。在成果转化方面，EFL团队的产业化公司已初见规模，后续发展思路也逐步清晰。团队所提供的生物3D打印解决方案已在为国内外近300个课题组的高水平科研提供支持。 回首2019年，最想说的一个词就是感恩，感谢浙江大学及机械工程学院提供了包容而自由的工作环境，感谢各位师长、同事，感谢众多的朋友，感谢木渎镇、吴中区、苏州市，感谢吴中科创园及苏州智能制造研究院，没有各级领导及朋友一直以来的关心与支持，我们走不到今天。EFL团队在你们的关注下成长，我们也一定会秉承浙大的求是作风，脚踏实地，一步一个台阶的走好。 感谢团队各位同学的辛苦工作，感谢产业化公司的各位同事，EFL所取得的点滴进步都是你们拼命干出来的，你们用实际行动诠释了不忘初心，为你们点赞！ 一、基础研究 1. Materials Horizons （IF=14.356） 封面，全水凝胶器官芯片制造新方法 一句话概括 ：在水凝胶上首次构建了完整的血供循环系统（动脉-毛细血管-静脉），证明毛细血管也是可以体外构建的。 论文信息 ： Nie J, Gao Q, Xie C, et al. Construction of multi-scale vascular chips and modelling of the interaction between tumours and blood vessels . Materials Horizons, 2020. 2. Advanced Healthcare Materials （IF=6.27）封面，载细胞微丝/纤维状类器官，何时成为临床产品？ 一句话概括 ：证明了载细胞水凝胶微丝能发育为功能化组织、能快速批量稳定制造、还能像细胞一样被冻存，很有希望成为微组织银行中的批量存储单元，具备后续临床化潜力。 论文信息： Shao L, Gao Q, Xie C, et al. Bioprinting of Cell‐\Laden Microfiber: Can It Become a Standard Product? . Advanced healthcare materials, 2019, 8(9): 1900014. 3. Biofabrication （IF=7.236），高生物活性水凝胶GelMA复杂支架打印 一句话概括：以GelMA生物水凝胶为生物墨水，定义了生物材料可打印性研究规范，解决了GelMA水凝胶复杂结构的高效打印。 论文信息： Gao Q, Niu X, Shao L, et al. 3D printing of complex GelMA-based scaffolds with nanoclay . Biofabrication, 2019, 11(3): 035006 . 4. ACS Applied Materials Interfaces (IF=8.1) 通用的3D 打印多材料高弹性硅胶方法 一句话概括 ：给出了硅胶及PDMS类软材料一种通用3D打印解决方案，可实现各种硅胶的高效、高质打印而不改变原有的力学性能，建立了打印的理论模型，系统地分析了硅胶类高弹性体的可打印性，首次实现了2000%高弹硅胶的打印。 论文信息 ： Zhou L, Gao Q, Fu J, et al. Multi-Material 3D Printing of Highly Stretchable Silicone Elastomer . ACS applied materials interfaces, 2019. 5. Materials Design （IF=5.77），3D打印超高精度生物支架调控细胞生长 一句话概括 ：可打印从20微米到3微米线宽的生物支架，实现在同一个支架上不同区域有不同的力学性能，揭示细胞还可以像植物攀爬架子式的生长。 论文信息 ： Xie C, Gao Q, Wang P, et al. Structure-induced cell growth by 3D printing of heterogeneous scaffolds with ultrafine fibers . Materials Design, 2019, 181: 108092. 6. Materials Science and Engineering: C （IF=4.959），多尺度3D打印高生物相容性及力学强度兼具的组织工程支架 一句话概括 ：打印多级支架结构，超细支架（3微米丝径）提升支架的生物兼容性、常规尺寸支架（100微米丝径）提供足够的强度。 论文信息 ： Gao Q, Xie C, Wang P, et al. 3D printed multi-scale scaffolds with ultrafine fibers for providing excellent biocompatibility . Materials Science and Engineering: C, 2020, 107: 110269. 7. Advanced Functional Materials （IF=15.621），液态金属-硅胶墨水实现柔性电子的全打印制造 一句话概括 ：提出了一种独特的液态金属-硅胶墨水和相应的多材料3D打印工艺用以制造全打印的液态金属基柔性电子设备。 论文信息 ： Zhou L, Fu J, Gao Q, et al. All ‐\ Printed Flexible and Stretchable Electronics with Pressing or Freezing Activatable Liquid ‐\ Metal – Silicone Inks . Advanced Functional Materials, 2019. 8. Biofabrication （IF=7.236）， 柔性线框模具实现微纳结构的无损伤脱模/高精度3D打印助力水凝胶类生物材料微纳结构精准制造 一句话概括 ：针对生物脆性材料如生物水凝胶，发展了全新的无损脱模思路，可实现微纳结构的低成本、高质量制造，适用于非硅材料的微加工。 论文信息 ： Lv S, Nie J, Gao Q, et al. Micro /nanofabrication of brittle hydrogels using 3D printed soft ultrafine fiber molds for damage-free demolding . Biofabrication, 2019. 9. Biomaterials Science （IF=5.251）， 生物3D打印带纤维GelMA微球：三维共培养新思路 一句话概括 ：微球中集成微丝，大幅提升生物3D打印多细胞类器官结构的能力。 论文信息 ： Xie M, Gao Q, Qiu J, et al. 3D biofabrication of microfiber-laden minispheroids: a facile 3D cell co-culturing system . Biomaterials science, 2020. 10. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences （IF=4.016），邀请综述， 生物3D打印进展综述：从打印方法到生物医学应用 一句话概括 ：我们认为后续广泛应用的三个生物3D打印技术是投影式光固化打印、悬浮支撑打印及同轴打印，生物墨水的要点是在可打印性、生物相容性和机械性能三者中找到平衡。 论文信息 ： Gu Z, Fu J, Lin H, et al. Development of 3D Bioprinting: From Printing Methods to Biomedical Applications . Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2019. 11. Advanced Healthcare Materials （IF=6.27），带营养输送网络同步生物3D打印方法 一句话概括 ：提出共轴生物3D打印，解决直接打印大尺寸多孔载细胞支架易坍塌问题。 论文信息 ： Shao L, Gao Q, Xie C, et al. Synchronous 3D Bioprinting of Large ‐\ Scale Cell ‐\ Laden Constructs with Nutrient Networks . Advanced Healthcare Materials, 2019. 二、生物3D打印科普 12. 在Bio-Design and Manufacturing开始专栏，系统介绍生物3D打印的各个内容 一句话概括 ：推进生物3D打印的普及，我辈责无旁贷，以科普拉近生物3D打印与普通研究人员的距离。 敬请关注 Bio-Design and Manufacturing 杂志Why choose 3D bioprinting?系列文章，创刊不到两年的SCI检索杂志BDM欢迎再生医学领域的优质稿源。 Why choose 3D bioprinting? Part I: a brief introduction of 3D bioprinting for the beginners .Bio-Design and Manufacturing ， 2019 13. 应邀撰写了一篇GelMA水凝胶生物3D打印的Protocol，带视频，系统介绍微球、微丝、复杂支架等的制造工艺 GelMA 生物 3D 打印的 视频教程论文： Xie, M., Yu, K., Sun, Y., Shao, L., Nie, J., Gao, Q., Qiu, J., Fu, J., Chen, Z., He, Y. Protocols of 3D Bioprinting of Gelatin Methacryloyl Hydrogel Based Bioinks. J. Vis. Exp. (154), e60545, doi:10.3791/60545 (2019). 视频地址： https://www.bilibili.com/video/av80697900/ 14. 录制了一门3D打印的MOOC课程，对3D打印感兴趣的朋友可选不同主题看看。 题目：“3D打印：从原理到创新应用”，在大学MOOC及智慧树平台上都有 三、生物3D打印产业转化 15. 产业化三款针对不同场景的生物3D打印机，得到了众多朋友的认可；EFL-GM系列光固化GelMA水凝胶家族也日益壮大，可模拟不同软组织硬度、不同软组织成分；还有光固化透明质酸、葡聚糖、自带荧光的水凝胶等衍生产品。 EFL(Engineering for Life) 公众号，欢迎关注
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体外大尺寸组织重建的同步生物3D打印方法
heyongzju 2019-12-26 20:00
体外大尺寸组织重建的同步生物3D打印方法 78 Synchronous 3D Bioprinting of Large‐\Scale Cell‐\Laden Constructs with Nutr.pdf 【背景】组织 / 器官内的血供系统，为组织提供了必须的营养及代谢交换。而组织体外重建时当尺寸 200μm ，就会超出营养 / 氧气的扩散极限，需要构造营养网络，避免内部营养输送不畅。目前体外重建最常见的思路是直接打印载细胞多孔结构（从以前的多孔支架打印发展过来），然而由于水凝胶强度弱，导致多孔结构易坍塌，尤其当尺度突破到 cm 量级时，内部多孔结构很难有效保持（图 1A ）。 为了在大尺寸组织中构造出有效的营养输送网络，我们提出了同步打印策略：即打印单元是一半是载细胞墨水一半是牺牲墨水的水凝胶丝，打印时牺牲单元也能起到支撑，避免打印时的坍塌，待牺牲墨水去除后，即可获得高质量流道网络（图1B）。据此我们实现了超过1cm尺寸活性结构的制造，结构具有高保真度的同时，保持了完整有效的流道网络，促进了细胞在大尺寸结构内发生类体内生长行为，如伸展、迁移、连接及组织新生等。 图 1 A) 直接打印载细胞多孔支架及存在的问题 B) 我们设想的载细胞墨水与牺牲墨水同步打印策略及相应的优势 对于同步打印策略，载细胞墨水和牺牲墨水的选择至关重要 。由于 GelMA 是 Gelatin 的改性物，生物 / 理化性能上有诸多相似性。因此，借助于 Gelatin 和 GelMA 共同的可逆温敏交联特性及 GelMA 的永久光交联特性，以及它们优越的生物性能， GelMA/Gelatin 是作为载细胞材料 / 牺牲材料完美的同步打印材料组合。 为了实现同步打印 GelMA/Gelatin ，制造含有流道网络的结构， 我们设计了二合一喷头，基于二合一喷头的营养流道同步打印策略分三步 ，如图 2 所示。第一步：将预凝胶化的明胶和 GelMA 分别通入二合一喷头，挤出一半明胶一半 GelMA 的丝，制造冷凝化临时三维结构；第二步：将临时结构置于蓝光下，永久光交联固化 GelMA ，定型结构。第三步：将打印结构放置在摇床上， 37℃ 环境下动态培养，随之明胶溶解，流道网络形成，如图 3 所示。由于打印过程使用的是预凝胶化墨水，因此同步打印策略可以打印低浓度墨水，使制备的结构具有更高的孔隙率，更利于细胞的生长。 图 2 营养流道网络同步打印策略原理 图 3 同步打印流道网络结构实物图 通过调整不同的明胶和 GelMA 流量配比，可制备不同尺寸的流道网络结构，如图 4 所示。 图 4 控制不同明胶和 GelMA 流量配比，制备不同尺寸的流道网络结构 此外，同步打印策略中，由于载细胞墨水和牺牲墨水相互协同作用，相互增强了各自的可打印性，能够容易的实现复杂结构的打印。同时，由于实体结构的自支撑效应，可打印具有较高保证度的三维复杂结构，且在结构内的流道网络保持的较好。如图 5,6 所示。 图 5 二维复杂营养流道网络结构打印 图 6 三维复杂营养流道网络结构打印 为了模拟生物体内细胞或细胞外基质组成多样性，我们还模拟制造了多细胞或多材料组织结构。如图 7 ， 8 所示，采用多合一喷头装置，可以切换多种载细胞材料与牺牲材料进行同步打印。打印时，选择性的通入目标载细胞材料，同时通入牺牲材料，可以打印出含有流道网络的多组分组织结构体。 图 7 多组分流道网络结构打印原理 图 8 多组分三维营养流道网络结构 为了验证营养流道网络的有效性，能促进大尺寸组织结构的功能化，我们打印了含流道网络的大尺寸载细胞结构体 (10 mm × 10 mm × 10 mm) ，并观察结构体内的细胞生长状况，如图 9,10 所示，细胞在流道网络结构内逐渐伸展、迁移并连接，验证了流道网络的传输营养 / 氧气的有效性。 图 9 培养第 7 天时，成骨细胞在流道网络结构内逐渐伸展并连接 图 10 培养第 7 天时，内皮细胞在流道网络结构内逐渐伸展并连接 同步生物打印策略简单实用有效，促进了细胞的存活、伸展、迁移、连接及组织的新生等一系列类体内细胞生长行为。同时，载细胞墨水和牺牲墨水相互协同作用，增强了各自的打印性能，使得复杂结构的制造更加容易。而且， 采用多合一喷头，可实现含流道网络的多组分结构的打印，使得多细胞或多细胞外基质的组织结构制造成为可能。此外，这种同步打印策略可以扩展至其他生物性能更优越的材料，如F127/胶原蛋白，F127/基质胶等 。 相关论文“ Synchronous 3D Bioprinting of Large-Scale Cell-Laden Constructs with Nutrient Networks” 近日发表在 Advanced Healthcare Materials 杂志上。第一作者为邵磊博士生，通讯作者为贺永教授，浙二医院的项美香教授，高庆博士为共同通讯作者。 论文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.201901142
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甲基丙烯酸酐化明胶GelMA生物3D打印操作教程Protocol of 3D bioprinting
heyongzju 2019-12-26 12:17
甲基丙烯酸酐化明胶GelMA生物3D打印Protocol 77 jove-protocol-60545-protocols-3d-bioprinting-gelatin-methacryloyl-hydrogel-based(1).pdf 摘要：甲基丙烯酸酐化明胶(GelMA)已成为生物3D打印领域的一种常用生物墨水。为了提升科研人员的生物3D打印效率，EFL团队总结了我们实验室各种GelMA打印的Protocol，其中包括GelMA微球、GelMA纤维、GelMA复杂三维结构和GelMA凝胶基微流控芯片的制备。 甲基丙烯酸酐化明胶(GelMA) 已成为生物3D打印中最通用的材料，GelMA最初由Van Den Bulkke等人于2000年提出。这种材料的来源是明胶（由哺乳动物的胶原蛋白水解而成）。因此， 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列和基质金属蛋白酶（MMP）的靶序列保留在分子链上，有助于实现细胞的黏附和材料的降解 。此外， GelMA 具有良好的成形性能，EFL-GM系列GelMA在可见光照下3-5s快速固化成胶 。EFL团队近日受邀发表文章，总结了我们实验室的各种GelMA打印方法及流程，其中包括GelMA微球、GelMA纤维、GelMA复杂三维结构和GelMA凝胶基微流控芯片的制备。利用EFL-BP5800的微纳尺度打印机，可灵活方便的打印GelMA微球。利用EFL-BP6600系列+同轴打印模块，GelMA纤维在粘性海藻酸钠的辅助下也可高效制造。利用EFL-BP8600生物3D打印机可批量打印复杂的水凝胶三维结构。此外，将凝胶水凝胶与传统的微流控芯片相结合，通过二次交联的方法可构建基于GelMA凝胶的生物微流控芯片。 论文题为“ Protocols of 3D Bioprinting of Gelatin Methacryloyl Hydrogel Based Bioinks ”在实验视频期刊《Journal of Visualized Experiments (JOVE)》发表，谢明君博士生为一作，贺永教授为通讯作者。为了更好的普及各类GelMA结构的制造，EFL团队也一并录制了相关视频。视频中GelMA微球制备由谢明君博士演示操作，GelMA纤维制备由邵磊博士演示操作、GelMA复杂三维结构制备由喻康博士及孙元博士演示操作，GelMA凝胶基微流控芯片制备由聂晶博士演示操作。 https://www.bilibili.com/video/av80697900/ 一、GelMA微球的制备 在制备凝胶微球的过程中，利用外加电场力将GelMA液滴分散。液滴落入接收的硅油中时可保持标准的球形，没有拖尾。这是因为凝胶滴属于水相，而硅油属于油相。在两相之间形成的表面张力使凝胶滴保持标准的球体形状。对于载细胞微球，从染色的乳腺癌细胞（MDA-MB-231s）细胞的形态（图1）可以发现，包裹的乳腺癌细胞保持良好的伸展能力，验证了这种电辅助制备方法的生物相容性。 图1 GelMA微球的制备(EFL-BP5800微纳尺度打印机打印) 二、GelMA纤维的制备 在GelMA纤维制备过程中，GelMA和海藻酸钠溶液分别在同轴喷嘴的内外喷嘴中流动。由于海藻酸钠比GelMA具有更高的粘度，GelMA在海藻酸钠溶液中的流动受到限制并保持线形。在光照（405 nm波长）条件下，内部GelMA交联并形成GelMA纤维（图2）。骨髓间充质干细胞（BMSCs）被包裹在GelMA纤维中，可以看到，包封的BMSCs在制备过程后保持着良好的伸展能力。 图2 GelMA纤维的制备（EFL-BP6600系列+同轴打印模块） 三、GelMA复杂三维结构的制备 DLP 打印机以其更高的精度被广泛应用于3D打印领域。EFL团队将DLP打印机用于构建形状更为复杂的GelMA三维结构（图3），通过计算机辅助设计软件构建“鼻子”、“耳朵”和“多室”的三维结构模型，并将其导入DLP打印软件中，构建各类具有复杂形状的GelMA结构。在构建的GelMA结构的表面上接种人脐静脉内皮细胞（HUVECs），可发现附着在凝胶材料上的细胞铺展。这表明，利用DLP打印机建立具有复杂形状的GelMA三维结构在生物医学领域具有巨大的应用潜力。 图3 GelMA复杂三维结构的制备（EFL-BP8600生物3D打印机制备） 四、GelMA凝胶基微流控芯片的制备 传统的微流控芯片是基于不具有生物降解性能的材料（即树脂、玻璃、聚二甲基硅氧烷（PDMS）和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA））构建的。EFL团队提出基于二次交联策略的GelMA凝胶基微流控芯片（图4）。生物墨水中的两个组分（GelMA和明胶）相继交联，通过按需设计的不同模具制造出具有各种微通道的芯片。同样的，在构建的流道内表面接种人脐静脉内皮细胞（HUVECs），可发现细胞可流入通道并附着在内流道壁上，形成宏观血管形状。 图4 GelMA凝胶基微流控芯片的制备 论文链接： https://www.jove.com/video/60545/protocols-3d-bioprinting-gelatin-methacryloyl-hydrogel-based
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生物3D打印进展综述：从打印方法到生物医学应用
heyongzju 2019-12-20 23:29
生物3D打印进展综述：从打印方法到生物医学应用 摘要： 在过去的几十年中，生物3D打印已被广泛地应用于构建如皮肤、血管、心脏等诸多组织/器官原型，，这不仅为器官替换的宏伟目标奠定基础，也可作为体外病理模型服务于药物筛选、器官发育及病变等领域。考虑到器官/组织有复杂的结构，种类繁多的生物3D打印方法被开发出来用以针对不同的应用场景。 如何根据应用需求来选择合适的生物打印方法？ 本综述中我们系统地回顾了生物3D打印的发展、工艺流程和分类，重点介绍了打印的基本原理和商业化的生物打印设备；对挤出式、液滴式和光固化式生物3D打印进行了总结和分类，并对其应用提出了建议；我们认为未来比较会广泛应用的三个生物3D打印技术是投影式光固化打印、悬浮支撑打印及同轴打印；而设计生物墨水的要点是在可打印性、生物相容性和机械性能三者中找到平衡点。 相关综述以题为“Development of 3D Bioprinting: From Printing Methods to Biomedical Applications”被Asian Journal of Pharmaceutical Sciences在线刊登，顾则明博士生为一作，贺永教授为通讯作者。 https://doi.org/10.1016/j.ajps.2019.11.003 我们认为： 生物3D打印技术仍有着很大的进步空间 。 组织/器官的复杂程度给精确的生物打印带来了很大的困难，为解决这一问题，多尺寸、多材料、多细胞的生物打印将成为未来发展的重点。与天然组织/器官相比，生物打印的精度较低，这是目前生物打印技术的主要缺点之一。而另一个常见缺点是大尺寸复杂结构的打印速度慢，特别是涉及到多材料交替打印。此外，作为生物3D打印关键应用的体外组织模型不仅在尺寸上需要标准化，在生物相容性能和力学性能上也需要标准化，这就对生物打印技术的均匀性和再现性提出了更高的要求。相较于其他打印方法， 投影式光固化生物3D打印技术在这些方面有着不小的优势 。 生物墨水的开发和应用是生物打印技术的关键。 研究开发并稳定合成能够平衡可打印性、生物相容性和机械性能这三方面的新型生物墨水是生物3D打印应用的基础。目前的许多研究仍局限于使用有限范围的生物材料，而大多数人体组织/器官都有ECM成分的复杂组合，具有特定的生物学或力学影响，单一的生物墨水不可能建立一个“合成”的微环境来模拟体内的实际情况，这也使得多材料生物打印日益重要。 血管化是生物打印活体结构的基础。 与组织工程和再生医学领域面临的挑战一样，确保打印结构充分的血管化是生物3D打印的关键因素。有效构建多尺度的灌注血管网络，通过机械或化学刺激促进其血管化，是生物制造放大组织的基础。虽然建立血管网络的方法有多种，但每种方法都有其局限性，如喷墨生物打印和实验室打印分辨率高，但难以构建复杂的血管网络；基于牺牲材料的生物打印需要一个复杂的二次成型过程；同轴生物打印具有构建多尺寸流道的可行性和灌注培养的能力，在血管化领域有着广阔的应用前景。 实现功能化是生物3D打印的首要目标。 目前的大多数研究仍集中在打印过程和机制，这是面向制造业的想法，而生物3D打印功能化的核心因素是要从基础研究到实际应用。为实现功能化，生物墨水需要具备良好的生物相容性和力学性能，以满足营养灌注和植入的要求。同时，构建模拟体内微环境的场景，包括力学和化学刺激，对打印结构的功能化也至关重要。 3D 打印就好比切土豆的逆过程，切土豆是将土豆加工成土豆片、土豆丝、土豆丁或土豆泥，而3D打印则是将土豆片、土豆丝、土豆丁或土豆泥反向组装成土豆的过程，这四个过程就对应了四种典型的3D打印工艺：采用投影光固化组装的数字光处理（DLP）、采用纤维堆叠组装的熔融沉积（FDM）、采用微球进行组装的喷墨打印以及采用粉末烧结进行组装的选择性激光烧结（SLS）（图1）。 而生物3D打印是一门与机械、材料、生物、医学等多学科紧密相关的前沿技术。从广义上来说，直接为生物医疗领域服务的3D打印都可视为生物3D打印的范畴，而从狭义上来定义，通常将操纵含细胞生物墨水构造活性结构的过程称之为生物3D 打印，此概念也可称之为细胞打印。我们系统总结了生物3D打印的发展历程（图2）和工艺流程（图3）。 图1 四种切土豆方式对应四种典型3D打印工艺 图2 生物3D打印回顾 图3 生物3D打印工艺流程 根据不同的打印原理和打印材料，我们整理了生物3D打印的分类，把常见的生物3D打印方法分为了挤出式、液滴式、光固化式三类。简单来说，挤出式生物打印通过挤出生物墨水形成连续纤维来搭建结构；液滴式生物打印生成离散液滴堆积成型；光固化生物打印利用光敏材料进行光固化并逐层堆叠，实现三维模型。挤出式生物打印可根据不同的出液方式，分为气动挤出式、活塞挤出式和螺旋挤出式三种（图4）。 图4 挤出式生物打印原理 依据不同的液滴成形原理，我们可以把液滴式生物打印分为喷墨式、电流体动力喷射式（EHDJ）和激光辅助式（LAB）等。这其中，喷墨式生物打印常见的有热泡式、压电式等，而激光辅助式生物打印又可细分为激光引导直写（LGDW）和激光诱导前移(LIFT)（图5）。 图5 图5液滴式生物打印原理 光固化式生物打印可根据光扫描的方式不同分为立体光刻（SLA）和数字光处理（DLP）等。目前SLA技术在支架打印中应用较多，但在载细胞打印的应用并不多见。而DLP技术因其有着打印精度高、速度快、均一性好等优点越来越受到学术界的关注（图6）。 图6 DLP打印原理 我们详细描绘了不同生物打印方法在生物医学领域的应用，包括在皮肤、骨/软骨、神经、肌肉/肌腱、脂肪、脊髓、血管/血管化、类器官、药物研究/肿瘤模型、临床应用等方面的研究现状，也总结概述了市场上知名的商业化生物打印设备，同时还对目前较为火热的多材料生物打印（图7）和同轴生物打印（图8）进行了细致的阐述。 图7 多材料生物打印的应用 图8 同轴生物打印的应用 各种生物打印方法被发明出来用以针对不同的应用场景，相应地，每种生物打印方法也有着各自的优缺点。 挤出式生物打印是目前应用最为广泛的生物打印方法，其最大的优势在于可打印的生物相容材料范围广泛（包括细胞团、载细胞水凝胶、微载体、脱细胞基质成分等），涵盖了粘度范围从30mPa/s 到6×10^7mPa/s的生物材料，尤其是具有剪切变稀、快速交联特性的水凝胶材料。这意味着能为维持细胞活力和功能化提供合适微环境的低粘度材料，与能为打印结构提供力学支持的高粘度材料都能与挤出式生物打印很好地结合。同时，挤出式生物打印也有着良好的经济性和易用性等优点，与多材料、同轴生物打印可紧密结合。但挤出式生物打印也有着一些缺陷：首先，其打印精度相对其他生物打印方式较低，一般在100μm量级；其次，生物墨水的选择需要兼顾凝胶化、固化、剪切变稀等性质；此外，由于挤出过程中不可避免的剪切力可能会影响细胞存活率，这在打印细胞密度较高的生物墨水时更为明显。 喷墨式生物打印有着成本低、精度高、速度快等优点，也可针对性地配备多个喷嘴，以满足在同一时间打印不同的细胞、生物材料或生长因子的需求。然而，用于喷墨打印的生物墨水粘度要求限制了其适用生物材料的范围；由于驱动压力小，喷墨生物打印无法打印高粘度材料或高浓度细胞，用喷墨技术实现生理细胞密度的生物打印是目前比较困难的，而低粘度材料会降低打印成型的结构强度，导致不满足后续体外培养和移植的要求；此外，喷墨打印过程中可能会对细胞造成机械或热损伤，喷头也易损耗，这些缺点限制了喷墨生物打印技术的广泛应用。 激光辅助式生物打印相较于前两者有着一个先天优势：其无喷嘴的打印模式就避免了细胞/生物材料堵塞喷嘴的问题；同时这也避免了生物墨水与器件的直接接触，这种非接触式制造方法不会对细胞造成机械损伤。其打印高粘度生物墨水的生物材料选择范围比喷墨打印更广，打印精度甚至能达到生成含单个细胞的液滴。但激光辅助生物打印有几个明显的缺点：首先，成本相对较高，且缺乏商业化的打印设备，而适合激光生物打印的水凝胶材料并不多；其次，该方法自动化程度不高，如LIFT原理所述，每层墨水靠一次次涂层上去，不仅均一性得不到保证，且费时费力，导致其很难应用于复杂结构打印。 DLP 是一种基于面投影的生物3D打印方法，相比应用广泛的挤出式打印有着更高的打印分辨率和可重复性。根据DLP的成型原理，它在打印速度上有很大的优势，因为无论结构多么复杂，每一层的打印时间都不会增加。此外，与喷墨生物打印中液滴之间、或挤出式打印的相邻纤维之间形成的“边界”相比，DLP技术可以更平滑地堆叠三维结构，从而大大提高了结构的完整性和力学性能。在光固化打印工艺中，未固化的液态生物墨水可以为打印结构提供良好的支撑，避免打印过程中水凝胶的坍塌变形；与LAB相同，无喷嘴的打印模式使得喷嘴堵塞、剪切力影响细胞活性等问题不再是困扰。 我们认为，光固化生物打印技术将在细胞生物打印技术中发挥越来越重要的作用，有望取代挤出式生物打印成为未来最为主流的生物3D打印技术。 而生物墨水的性能大致可从三个方面予以评价：可打印性、生物相容性和机械性能（图9）。可打印性是评估生物墨水的可成型性，包括可调节的生物材料粘度、从溶胶态到凝胶态的快速转换性质，以及大范围的可打印参数等。生物相容性要求生物墨水尽可能地与人体中细胞微环境相似，使细胞在其中增殖、扩展、分化并交互。机械性能要求凝胶态的生物墨水力学性能够强，以支持随后的培养和植入过程；生物打印的结构通常需要在体外培养，在此期间常常伴随着营养物质的灌注和降解，需要相当的强度支持；机械性能不足也会导致移植失败。 图9 生物墨水性能的评价标准
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AFM:液态金属-硅胶墨水实现柔性电子的全打印制造
heyongzju 2019-10-17 09:02
AFM: 液态金属-硅胶墨水实现柔性电子的全打印制造 75 All-Printed Flexible and Stretchable Electronics with Pressing or Freezing Ac.pdf 背景： 近年来，具有出色的可变形性和环境适应性的柔性电子设备在软机器人，人机接口等领域展现出了巨大的潜力。在各类柔性导电材料中，液态金属由于其高导电性和本征可拉伸性而被广泛使用。浙江大学机械工程学院贺永教授课题组，在硅胶及液态金属的可打印性上做了系列探索，如提出了液态金属/柔性材料的共生打印，通过外喷头高粘性的硅胶与内喷头的液态金属时刻接触，抑制液态金属的挤出时的成球效应从而成功实现液态金属3D打印 （ ACS AMI, 2018, 10, 23208-23217 ） 。 开发了通用的多材料硅胶打印方法，首次报道了超过2000%拉伸率的高弹性硅胶能打印成形 （ ACS AMI, 2019, 11, 23573-23583 ） 。 摘要： 受限于液态金属大的表面张力和低的粘度，当前很难用一种简单的方式高效、高精度的打印液态金属，此外，液态金属的强流动性也使得在局部破坏发生时极易产生泄漏，进而导致柔性器件的失效，这些问题严重限制了液态金属基柔性电子设备的制造和应用。针对上述挑战，课题组提 出了一种独特的液态金属-硅胶墨水和相应的多材料3D打印工艺用以制造全打印的液态金属基柔性电子设备。 相关工作以题为“All-Printed Flexible and Stretchable Electronics with Pressing or Freezing Activatable Liquid Metal-Silicone Inks”在Advanced Functional Materials（IF=15.621）期刊上在线发表。周璐瑜硕士生为第一作者，贺永教授为通讯作者。 https://doi.org/10.1002/adfm.201906683 这种液态金属-硅胶墨水是一种液态金属微滴和硅胶的浓缩混合物，具有独特的电气性能： 初始状态不导电 ， 但在机械激活（按压或冷冻）后导电 。激活后的液态金属-硅胶墨水继承了液态金属出色的导电性、可拉伸性和对变形灵敏的电气响应，是一种理想的柔性导电材料。同时，该墨水还具备出色的可打印性，能够在用简单的挤出打印设备实现柔性电路的高速度、高精度打印。此外，由于与常用的柔性材料——硅胶具有相同的组分， 液态金属-硅胶墨水能与硅胶基底形成可靠的粘接，从而避免了局部破坏时导电材料的泄漏 ，提高了柔性器件的可靠性。液态金属-硅胶墨水的这些优点使得高效、高精度的打印高度可靠的液态金属基柔性电子器件成为了可能。 图1. 液态金属-硅胶墨水的制备和相应的多材料3D打印工艺 为了探究液态金属-硅胶墨水的激活导电机理，我们分析了其激活前后的微观结构变化，发现其激活过程本质上是分离的液态金属微滴在机械力作用下的挤压融合过程，激活后的液态金属连接形成了一个连续的导电网络。 图2. 液态金属-硅胶墨水的微观结构和激活原理 为了实现高速度、高精度的打印，我们探究了打印参数对打印分辨率的影响，在相应的模型指导下，使用市售的点胶针头就能够超过30mm/s的速度打印线径小于100微米的柔性电路。 图3. 打印参数对液态金属-硅胶墨水打印速度和精度的影响 同时，我们也系统研究了液态金属-硅胶墨水的电气性能，结果表明该墨水具有高导电性、高重复性、低滞后的优点，同时能与柔性基底形成可靠的粘接以减轻机械破坏带来的电气影响。 图4.液态金属-硅胶墨水的电气性能 为了展现液态金属-硅胶墨水的应用潜力，我们使用开发的多材料打印工艺和设备成功打印了一系列典型柔性电路，包括多层柔性电路、应变传感器以及可以监测手指弯曲的数据手套。同时，利用液态金属-硅胶墨水独特的激活特性，一些有趣的应用，例如按压/冰冻开关可以被直接制造，而不需要任何的复杂的结构设计。这些应用展现了液态金属-硅胶墨水在柔性电子领域出色的应用潜力。 图5. 使用液态金属-硅胶墨水和相应的多材料打印工艺打印的柔性电子器件 图6. 利用液态金属-硅胶墨水独特的激活特性制造的按压/冰冻开关
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多尺度3D打印高生物相容性及力学强度兼具的组织工程支架
heyongzju 2019-10-16 15:09
多尺度3D打印高生物相容性及力学强度兼具的组织工程支架 3D printed multi-scale scaffolds with ultrafine fibers for providing excellent b.pdf 组织工程支架是组织工程中常见的细胞粘附载体，提供了细胞生长发育的脚手架。从临床修复角度看，理想的组织工程支架需要兼顾 生物相容性和足够的机械强度 。常见的壳聚糖等生物支架通常有很高的生物相容性，却没有足够的机械强度，而像聚乳酸类支架不亲水，强度足够，生物相容性又较弱。目前思路是在支架上修饰另一材料来改善支架的生物相容性，然而涂层修饰时引入其它材料又使得该支架走向临床存在很大难度。 有没有可能通过纯物理结构的调整来大幅提升原有生物支架的生物相容性？ 近期，浙江大学贺永教授课题组设计了一种多尺度支架，其策略是通过支架中的粗纤维（100μm左右）网络提供足够的机械强度支撑，超细纤维（2-3μm）网络提供更易于细胞粘附的微环境以促进细胞粘附，增殖。课题组还开发了用于打印多尺度支架的多尺度3D打印系统（MSDWS），可实现同一个喷头打印3μm到600μm精度的生物支架。 相关论文3D Printed Multi-scale Scaffolds with Ultrafine Fibers for Providing Excellent Biocompatibility已被Materials Science Engineering C在线刊登， https://doi.org/10.1016/j.msec.2019.110269 。高庆博士后、谢超淇博士及王鹏硕士为共同一作，贺永教授为通信作者。 我们阐述了多尺度组织工程支架为何能实现力学强度及生物相容性的兼顾（图1）。细胞在支架上的粘附生长，犹如一个人爬一颗大树一样，对于较粗的主干部分，人难以抱住，上升比较困难，而对于较细的支干部分，由于可以抱住整个枝干，人可以轻松地向上爬行。同样，细胞约在10微米尺寸，对其2-3微米直径的超细纤维可以轻松抓握及粘附，而对于100微米这样尺度的支架则无法轻松粘附，也就难以有很高的生物学性能。 Fig.1 多尺度组织工程支架设计思路 论文中提出制造一种既具备机械强（宏尺度纤维）又可以使细胞具有良好的生长微环境（微尺度纤维）供其进行粘附，增殖，分化等的多尺度支架。结合现有组织工程制造技术（熔融沉积成型技术和近场直写技术）， 研发了该宏微两尺度支架的生物3D打印机 ，该平台的主要特点是通过控制系统的协调响应，使得通过在同一平台同一个喷头可以制造出本课题提出的组织工程支架。通过探究宏微两尺度支架制造工艺，实现宏微尺度支架制造。最后，为了探究宏微两尺度支架的体外兼容性，使用骨髓间充质干细胞（BMSCs），对制得的支架进行了体外二维细胞和三维细胞培养实验，验证其在组织工程应用上的可行性和多功能性。 Fig.2 多尺度支架制造原理。（A）多尺度支架设计示意图。细丝提供机械强度，细丝提供细胞粘附的微环境；（B）MSDWS示意图；（C）多尺度支架打印；（D）多尺度支架细胞活动上的应用。 Fig.3 FDM和EHD打印工艺表征。（A）影响纤维丝径参数示意图，包括气压，温度，打印速度；（B）（I）FDM打印中，打印参数对丝径的影响；（II）通过调整速度，粗纤维丝径从180μm变化到330μm（C）（I）EHD打印中，打印参数对丝径的影响；（II）通过速度调整，细纤维丝径从2.48μm 变化到 18.3μm；（D）EHD打印的复杂结构，包括（I）蜘蛛网状，（II）花环状，（III）蜗牛壳状。 Fig.4 MSDWS制造的多尺度支架。（A）细纤维90°填充多尺度支架；（B）细纤维45°填充多尺度支架；（C）细纤维60°填充多尺度支架；（D）打印速度和粗纤维沉积距离对多尺度支架的影响；（E）多层多尺度支架。 Fig.5 不同纤维支架机械强度表征。（A）不同纤维支架的代表性拉伸应力/应变曲线；（B）不同纤维支架的拉伸模量；（C）不同纤维支架的代表性压缩应力/应变曲线；（D）不同纤维支架的压缩强度。 Fig.6 多尺度支架生物相容性分析。（A）多尺度支架BMSCs种植和培养示意图；（B）多尺度支架和宏尺度支架细胞粘附对比图；（C）多尺度支架和宏尺度支架细胞增殖对比图；（D）第1,3,5和7天，多尺度支架细胞形态改变和相互作用；（E）细胞迁移到粗纤维上并覆盖多尺度支架所有纤维。 Fig.7 基于协同增强效应，包裹GelMA水凝胶的支架3D细胞培养。（A）BMSCs种植和培养示意图；（B）第一天BMSCs活死染色荧光图表明其圆形形态；（C）第七天细胞骨架图表明其伸展；（D）细胞荧光骨架染色图表明BMSCs迁移至细丝上。 SEM，共聚焦和力学测试等相关测试及评价均在苏州智能制造研究院测试中心进行。研究工作获得了国家自然科学基金、国家自然科学基金创新研究小组基金与中国博后科学基金的资助，特此表示感谢。
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EFL课题组生物3D打印研究阶段性工作总结
heyongzju 2019-6-15 09:10
EFL课题组生物3D打印研究阶段性工作总结 生物 3D 打印（ 3DBioprinting ）又称“生物增材制造”，从广义上来分，生物 3D 打印大致可划分为四个层次：第一层次为制造无生物相容性要求的结构，比如目前有广泛应用的手术路径规划用产品的 3D 打印、手术导板等；第二层次为制造有生物相容性要求，不可降解的制品，比如钛合金关节、缺损修复的硅胶假体等；第三层次为制造有生物相容性要求，可降解的制品，比如活性陶瓷骨、可降解的血管支架等；第四层次就是狭义生物 3D 打印，即操纵活细胞构建仿生三维组织，比如打印药物筛选及机理研究用的细胞模型、肝单元、皮肤、血管等。 开发合适的生物墨水一直是生物 3D 打印中的一个核心问题，浙江大学贺永教授课题组多年从事生物 3D 打印研究，已成功实现 GelMA 基“生物墨水”的产业化，解决了生物墨水的批次差异性大、批量化稳定性差等问题，被国内外百余个课题组所应用。生物墨水作为典型的软物质材料，可打印性一直是研究的焦点所在，该课题组对可打印性进行了系统的研究，从墨水的调控、打印中的误差控制、研究精准成形工艺等角度对生物墨水的可打印性展开了系列研究，实现了水凝胶精确打印及单细胞分辨率的操控（图 1 ） 。 图 1 GelMA 水凝胶复杂结构打印 GelMA基生物墨水 活性组织内遍布的各类血管是器官保持活性的根本，只有有效的加工出相似的血管网络才有可能实现营养的有效输送，确保 3D 打印后形成一个真正的活性器官。 常见的方法是先制造类似血管的流道结构，然后包覆在凝胶结构中，或者是基于牺牲工艺的流道构建技术。但是这些方法需要的工艺过程复杂，无法实现支架结构和流道网络的同时打印，难以在内部构造有效的流道。贺永课题组提出了一种全新的基于中空凝胶纤维融合工艺的细胞打印方法，实现了支架结构和流道网络的同时成形（图 2 ）。通过课题组自行研发的三维打印机，利用同轴喷头制造出中空凝胶纤维，通过三维打印平台控制中空凝胶纤维的沉积位置以及控制凝胶反应的交联时序，使中空凝胶纤维融合一起形成具有内置流道的三维结构。课题组通过大量的工艺实验，系统解决了凝胶融合工艺；证实了融合后的凝胶结构强度适合于器官打印要求；并通过后续的细胞培养验证了营养通道的有效性 。在本方法的基础上，课题组提出了一种血管 3D 打印工艺，该工艺能实现宏微跨尺度血管结构的打印，宏观流道可用于各种机械力的加载，微观通道可用于营养输送以及化学物质的加载。课题组通过大量的工艺实验，系统解决了跨尺度血管结构的成型问题，成功构建出了含成纤维、平滑肌及内皮细胞的三层血管结构 ，进一步的课题组建立了体外血管模型， CD31 、 Vinculin 及 Ve-Cadherin 抗体染色表明，已成功构建出了接近体内血管功能的血管芯片。随后通过炎症诱导因子的加载，模拟了动脉粥样硬化等病理条件下血管的炎症反应 。在相关工作的推动下，同轴生物 3D 打印方法已经发展成为一个新兴的研究方向。 图 2 同轴生物 3D 打印方法 类器官是药物评价、器官病变机制等研究的有效工具，课题组发 明了一种气流辅助异质螺旋微球类器官的成型工艺（图 3 ）， 首次实现了 在微球内构造出复杂的活性结构 。该方法 精度可达到单细胞分辨率，为类器官的高效及精准构建提供新思路，相关工作刊登在 Small 杂志上并被选为封底论文 。 课题组受到旋绳效应的启发，实现了 GelMA 材料异质微纤维的制造，可打印多种组分，多种形态的纤维状迷你组织。在微纤维中包裹了内皮细胞，内皮细胞在很短的时间内即可迁移到纤维表面，形成螺旋等各种微血管结构 。此外，课题组提出了电场辅助的 GelMA 微球制造方法，解决了低浓度 GelMA 成形的难题。通过细胞包裹、药物控释、生物 3D 打印三个典型案例展示了 GelMA 微球在组织工程领域的潜在应用 。 图 3 气流辅助异质微球类器官的成型工艺 生物 3D 打印的组织结构除了在器官发育机制、病变机理、药物评价领域有众多应用外，课题组一直在思考如何将载细胞打印变成成标准的临床产品。从临床产品视角出发，我们认为打印的结构需要满足： 1 ）包裹细胞的水凝胶材料生物性能优异，便于让包裹的细胞发育出功能； 2 ）打印工艺简单稳定，可量化稳定制造； 3 ）打印后的结构可长期储存，能像创可贴一样随取随用。由于水凝胶纤维结构简单，易于营养渗透及包裹细胞的功能化，我们认为水凝胶纤维是非常有潜力成为临床产品的结构。围绕这三个需求，课题组选用高生物活性的 GelMA 水凝胶作为细胞包裹材料，在纤维上成功实现了血管类器官、毛细管新生（血管出芽）、血管化肿瘤等结构的构造，证明了 GelMA 载细胞结构可以高效的实现细胞的功能化；开发了同轴打印工艺，可稳定、大批量地制造 GelMA 纤维，实现载细胞纤维的量化生产；制备的载细胞纤维还可通过冻存长期稳定的保存，取出后又可快速恢复功能，这样可建立一个载细胞微纤维银行，实现随取随用。相关工作刊登在 Advanced Heathcare Materials 杂志上并被选为封底论文 。 图 4 产品化载细胞 GelMA 纤维的要求 基于以上研究，课题组已发表相关论文 20 余篇（ 3 篇封面），撰写著作 1 部 ，如图 5 所示。此外，为了降低医学人员使用生物 3D 打印机的门槛，课题组还联合苏州智能制造研究院产业化了 EFL-BP 系列模块化生物 3D 打印机（图 6 ），其最大特点是可直接置入超净工作台，功能通过模块可灵活配置，操作简单易用。可搭载气动、挤出、高精度直写（ 3 到 5 微米打印精度）、光固化等喷头，支持细胞、水凝胶、生物陶瓷、 PLA 、 PVA 、 PBS 等材料。 图 5 课题组撰写的专著及发表的论文封面 图 6 苏州智能制造研究院推出的 EFL-BP 系列生物 3D 打印机 （ a ） BP66 系列挤出式打印机；（ b ） BP58 系列高精度（2微米精度）打印机；（ c ） BP86 系列（全球首款商业化投影式光固化生物 3D 打印机） He Y, Yang F F, Zhao H M, et al. Research on theprintability of hydrogels in 3D bioprinting . Scientific reports, 2016, 6:29977. Gao Q, Niu X, Shao L, et al. 3D printing of complexGelMA-based scaffolds with nanoclay . Biofabrication, 2019,11: 035006 . Gao Q, He Y, Fu J, et al. Coaxial nozzle-assisted 3Dbioprinting with built-in microchannels for nutrients delivery .Biomaterials, 2015, 61: 203-215. Gao Q, Liu Z, Lin Z, et al. 3D bioprinting of vessel-likestructures with multilevel fluidic channels . ACS biomaterials science engineering, 2017, 3(3): 399-408. Nie J, Gao Q, Wang Y, et al. Vessel ‐\ on ‐\ a ‐\ chip with Hydrogel ‐\ based Microfluidics .Small, 2018, 14(45): 1802368. Zhao H, Chen Y, Shao L, et al. Airflow ‐\ Assisted 3D Bioprinting ofHuman Heterogeneous Microspheroidal Organoids with Microfluidic Nozzle .Small, 2018, 14(39): 1802630. Shao L, Gao Q, Zhao H, et al. Fiber ‐\ based mini tissue withmorphology ‐\ controllableGelMA microfibers . Small, 2018, 14(44): 1802187. Xie M, Gao Q, Zhao H, et al. Electro-Assisted Bioprintingof Low-Concentration GelMA Microdroplets . Small, 2018: 1804216. Shao L , Gao Q , Xie C , etal. Bioprinting of Cell-Laden Microfiber: Can It Become a Standard Product? . Advanced Healthcare Materials, 2019: 1900014 贺永，傅建中，高庆著. 生物3D打印：从医疗辅助制造到细胞打印，华中科技大学出版社，2019
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[转载]激光增材制造铝锂合金热处理组织及TB相析出研究
Xing2 2018-5-22 13:32
激光增材制造铝锂合金热处理组织及TB相析出研究 铝锂合金具有密度低、比强度高和疲劳性能好等优点，在航空航天领域得到广泛应用。激光增材制造技术通过原位冶金熔化及快速凝固逐层堆积，实现高性能大型无缺陷复杂金属构件的近净成形，有效解决传统制备工艺带来的晶粒组织粗大、易偏析等问题，同时具有制造成本低、生产周期短、材料利用率高等优点，有望为铝锂合金大型结构件的快速制备提供一条新途径。 铝锂合金在航空航天领域的应用广泛，国外先进工业国家选用铝锂合金作为蒙皮、隔框、长梁、火箭贮箱、锻环、瓜瓣等航空航天构件。 北京航空航天大学王华明院士课题组利用激光增材制造技术制备了尺寸达86mm×30mm×80mm铝锂合金厚板样件，利用OM、SEM、TEM及XRD分析了其沉积态显微组织及成分，优化出沉积态铝锂合金时效前热处理工艺，探究了TB相的时效析出行为。 结果表明：激光增材制造铝锂合金稳态区显微组织主要由存在于晶界和晶内的条状及块状富铜相以及充满晶粒的棒状TB（Al7Cu4Li）相组成；当采用490℃×8h＋515℃×4h双级均匀化退火、520℃×1h固溶处理时，沉积态铝锂合金的成分均匀性提高。当时效温度为400℃时，TB相数量达到最大，增加温度至 500℃时，TB相消失，合金显微硬度随着TB相的增加先急剧下降后逐渐升高，呈负相关关系。 研究人员表示，后续将在优化激光增材制造铝锂合金成形工艺、热处理组织性能调控等方面进行更深入研究。 增材制造用铝锂合金球形粉末 激光增材制造成形原理示意图 全文链接： http://www.opticsjournal.net/Articles/abstract?aid=OJ180502000009QmTpVs 。 该文章被选为中国激光第5期封面，依据该文章设计的封面图如下，欢迎广大学者踊跃投稿，有机会被选为封面文章，以封面故事及封面设计的形式在官网及微信公众号进行宣传。 http://bbs.sciencenet.cn/home.php?mod=spaceuid=3215994do=albumpicid=981734
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基于3D打印的微流控芯片模块化快速制造
heyongzju 2017-9-16 11:09
基于 3D 打印的微流控芯片模块化快速制造 摘要： 微流控芯片作为集成化学、生物领域中的样片制备，检测分析及细胞培养等功能的平台，在当今的医学研究中具有广阔的发展前景。而目前基于传统技术的3D微流控芯片加工面临加工周期长，制造成本高，芯片功能结构单一的问题,如果能够在短时间内基于实验方案个体化定制3D微流控芯片，将会为生物医学研究，尤其是体外微环境构建研究提供高效工具。浙江大学浙江省三维打印工艺与装备重点实验室贺永、傅建中教授团队经过两年多的研究探索，提出了一种基于模块化结构设计的3D微流控芯片定制工艺，该工艺能实现基于芯片功能设计的微流控芯片快速制造。本工艺结合生物制造技术，可以快速制造器官芯片，为后续芯片上不同器官的集成模拟提供了一种可行方案。本研究受到国家基金联合基金-浙江省两化融合重点项目、国家优秀青年基金、浙江省杰出青年基金项目资助。 52 Rapid Customization of 3D Integrated Microfluidic Chips via Modular Structure.pdf 3D 微流控芯片的制造方法一直是微加工领域的研究热点，常见的方法包括：传统技术加工 2D 结构层叠得到 3D 芯片， 3D 打印技术直接制造 3D 微流控芯片和预先制造芯片模组组装 3D 芯片。虽然这些方法制造得到的 3D 微流控芯片在一定程度上可以满足实验需求，但是它们无法兼顾医学研究中对芯片材料生物兼容性和芯片制造快速简便的要求，故对于不同的实验环境和实验要求，这些方法制造的 3D 芯片结构和功能需要不断优化及改进，影响芯片内细胞、组织的培养和检测，进而延长实验周期。 我们 课题组 提出了一种全新的 3D 微流控芯片制造方法，其特点是根据实验需求快速组装芯片模块，在保证生物兼容性的前提下实现 3D 微流控芯片的快速重构。通过课题组前期自行研发的糖打印机，利用糖挤出喷头制造流道图案，浇注 PDMS 固化后翻模得到 PDMS 基的芯片模组。根据实验需求设计，将不同功能的 PDMS 芯片模组及柔性电路、生物支架等附属部件整合，利用快速可逆封装的技术构建完整功能的 3D 微流控芯片。不同功能的芯片设计只需依据设计更换不同功能的模组即可。通过大量的工艺实验，系统解决了 PDMS 模组的成型问题；通过芯片重构实验演示了基于功能设计的芯片快速定制；并通过后续的细胞培养、细胞氧化应激损伤及器官芯片快速构建展示了该方法在生物医学应用中的可能性。 图 1 基于模块化结构设计的 3D 微流控芯片快速制造原理图 图 2 一种适于生物医学应用的集成芯片的快速制造 图 3 基于功能设计的微流控芯片快速重构 图 4 快速定制芯片内的细胞培养研究 图 5 快速定制芯片内的细胞氧化应激损伤研究 图 6 器官芯片的快速构建研究 目前该成果已在 ACS 旗下的 ACS Biomaterials Science Engineering 期刊发表，题为“ Rapid Customization of 3D Integrated Microfluidic Chips via Modular Structure-BasedDesign ”， DOI: 10.1021/acsbiomaterials.7b00401 。
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3D打印基于毛细驱动的微流控芯片
热度 1 heyongzju 2016-7-12 07:18
3D打印基于毛细驱动的微流控芯片 38 3D Printed Paper-Based Microfluidic analytical devices.pdf 3D Printed Paper-Based Microfluidic Analytical Devices .Micromachines, 2016, 7(7): 108. 受 Micromachines 主编的约稿，希望能贡献一篇关于 3D 打印与微制造结合的文章，优惠条件是论文可 Open Access 但不收钱。正好手头上正在做 3D 打印与微流控结合的研究，我们提出了一种基于毛细驱动的 3D 打印微流控芯片（ μ3DPADs ），其无泵驱动的特点与现有的纸基微流控芯片（ Paper-Based Microfluidic Analytical Devices ， μPADs ）类似。 对于纸基微流控芯片来说，毛细驱动的优点是不需要外界泵驱动，体积小，成本低，非常适合于 Point-of-Care （ POC ）系统等资源紧缺的应用场合。但毛细驱动的缺点是流动场都被动的由毛细力控制，无法实现复杂的流动控制及流场的可编程。通过 3D 打印可以将 2D 的纸基微流控芯片扩展到 3D 尺度。维数的增大带来的优势是我们可通过调控其流道深度来实现流速的可控（流场的可编程）。 我们做了一系列的实验证实了该芯片可以是目前 2D 的纸基微流控芯片的有效补充，该芯片适合于希望以无驱方式简化流体驱动的同时又希望能实现一些复杂的流动控制。
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