科学网 › 标签 › 马兜铃酸

标签: 马兜铃酸

相关帖子	版块	作者	回复/查看	最后发表

没有相关内容

相关日志

如何“定点”清除中药制剂中的马兜铃酸？: 热度 3 zhengyongjun 2020-1-17 22:42; 个人分类: 科研笔记|3775 次阅读|61 个评论

马兜铃酸就是“致肝癌”: 热度 1 zls111 2017-11-5 12:55; 看到这篇文章 “ 专家：马兜铃酸具有明显肾毒性但致肝癌证据不足 ”，真是为这里专家的话汗颜！ 1. 从生命角度来讲，只要有风险就应该避免。就算证据不足，也应该避免。像这种情况下，应该是用有罪方式来推测，而不是无罪来推测，因为生命是不能实验的。 2. 专家对碱基突变的概念理解不清楚。引起癌症的突变是有明显的特征（mutational signatures），见下面这篇nature 论文（图1）。通过各种癌症中突变类型整理，大概可以整理出来21种突变特征（图2），就是碱基的突变类型富集，比如马兜铃酸就是导致 “A：TT：A”类型突变，这些突变特征的可能被导致因素，比如吸烟导致第4种特征（图3）。根据《科学转化医学》报道，肝癌的突变特征，富集着 “A：TT：A”类型（图4），相信这些病人里应该不会是因为服用氯乙烯导致的。这些人就是服用过马兜铃酸过，所以基本上可以坐实是马兜铃酸导致的。从上述两点基本上可以认为马兜铃酸不只是导致肾癌，板上钉钉是“致肝癌”！ “然而，权威专业杂志《癌变》曾在1994年发表过一篇论文，证实氯乙烯可以引起人基因突变，突变类型以“A：T→T：A”为主，并可引起肝血管瘤乃至肝癌。也就是说，除了马兜铃酸，其他的致癌物也会造成“A：T→T：A”突变，并不是马兜铃酸特有的。梁爱华坦言，这怎么能算是“马兜铃酸指纹”呢？更何况还有很多其他致癌物，到底会产生什么样的突变，目前还没有全部研究清楚。” 来自专家：马兜铃酸具有明显肾毒性但致肝癌证据不足图1,2,3来自附件1论文，图4来自附件2论文。图1 癌症的突变特征图2 癌症的21种突变特征图3 各种突变特征的导致因素，如Signature 4 主要在肺癌中多，其与抽烟密切相关图4 《科学转化医学》文章报道的肝癌的突变特征，富集着 “A：TT：A”类型。 nature12477.pdf eaan6446.full.pdf; 4019 次阅读|3 个评论

谁是马兜铃酸致癌的元凶: 热度 2 lvnaiji 2017-10-31 09:33; 吕乃基近日，马兜铃酸事件在中西医药之争中掀起不大不小的波澜。本人一开始并未关注，或许因为发表过关于中医的文章“ 中医药的地位—— 知识的视角 ”，竟然被指“选择性沉默”。于是回过头来再看马兜铃酸事件。遗憾的是，经多方求证，始终对于因马兜铃酸而致病致癌的细节不甚了了。致病致癌，究竟是因注射了马兜铃提取液，服了含马兜铃提取物的成药，还是服了马兜铃与其他中药配伍而成的煎熬或浸出的水药，不得而知。然而，这一点恰恰对于揭示这一事件的原委十分重要。曾经带过一位MPA王文军，他的论文就是对中药注射剂毒性的分析感谢王文军当年的研究。以下是对其论文有关部分的重写。近年来，中药注射剂的质量安全事件频发。数据显示，中药注射剂不良反应的发生率和不良反应严重程度，都远远大于传统中药品种。据国家药品不良反应监测中心统计，在收到的药品不良反应病例报告中，中药不良反应事件病例报告仅占同期总体病例报告的11．68%，但中药注射剂的不良反应事件病例报告占了整体中药病例报告的72．64%，其中严重不良反应事件报告占了中药严重病例报告的76．57%。几乎所有的中药注射剂，如板蓝根、穿心莲、柴胡、双黄连粉针、清开灵、茵栀黄、葛根素、复方丹参滴注液、参附注射液、丹红注射液、黄芪注射液、刺五加注射液、参麦注射液、银杏叶注射液、灯盏花素注射液均出现过不良反应，有的甚至相当严重。据不完全资料分析，在中药不良反应的报道中注射剂发生的例次，较口服制剂和外用药既多又重。据统计，1996～2005年85种药物中报道的中药注射液不良反应达818例，其中双黄连粉针129次，茵栀黄注射液91次，清开灵注射液126次，复方丹参注射液80次。刺五加注射液、柴胡注射液、葛根素注射液、参麦注射液等均有不良反应报道。问题可能在三个方面。其一，由整体到单一成分。传统的中药是整体起作用。鱼腥草早在李时珍的《本草纲目》中就有记载，千百年来在医药界和民间广泛使用。关键是“ 整体入药”，在大多数情况下还要加上其他配伍的中药，而不是“提取”其中的某一部分。鱼腥草的疗效与其整体和其他中药不可分割。实际上，一旦把有疗效的成分单独提取出来，就不是传统中医药意义上的“中药”，不仅难以发挥原有的疗效，而且可能适得其反。提取，也就是分析，是西药的思路。并不是说这一思路有问题，令人遗憾的是，现有的中药注射剂产品绝大多数是“提取混合物 ”，并没有分离出能够进行完全定性和定量的产品，没法对其起作用的机制、疗效和副作用进行临床研究，因而也不是严格意义上的西药。这决定了中药注射剂的内在质量不稳定，导致了疗效不稳定并影响安全性。例如，鱼腥草注射液经过人工提取时，受技术限制，难以达到纯制剂的要求，植物蛋白无法取尽，容易造成过敏反应。于是，中药注射剂既不是中药，也不是西药，既非整体发挥作用，亦非单一的标准化。戏称，不中不西，不是东西。其二，由口服到注射。中药注射剂由于缺少了消化道及防御系统的处理，其引起过敏反应的可有性大大增加。所检索的 10 例柴胡过敏反应均为其注射剂引起的。其中 8 例为严重的过敏性休克。茵栀黄引起的过敏反应 8 例，其中 1 例为口服茵栀黄冲剂过敏， 1 例为茵栀黄注射液外用引起过敏，其余均为静滴茵栀黄注射液引起过敏。鱼腥草用于中药汤剂、民间食疗绝对安全，口服药物经过胃肠道吸收后再经过肝脏等器官的代谢，从未发现对全身任何系统有毒副作用。而注射剂却有很大风险。其三，诊疗思路有异。据有关部门统计，目前大部分大型综合性医院中95%的中药注射剂由西医生所开，这些对中医药理论知识缺乏的临床医生在应用中药注射液时，在适应症的选择上必然就少了辨证论治，而多了“望文生义”，从而在临床上滥用中药注射液，直接导致其不良反应的增加。说明书上陈述的多为实验研究及药理学研究内容，功能主治或适应症内容也大多是西医病名，缺乏中医证的描述，同样也让那些想要坚持辨证论治思想的中医们一筹莫展。以上三点，关系到哲学上的客体、主体，以及主客体相互作用的语境，分析任何事物，这三方面（朋友称之为“仨源”）缺一不可。 “ 提取”，客体有异；西医开药，主体不同；而“注射”，则在于语境变化。本人认同科学界对马兜铃酸致病致癌的结论，此文并不旨在为马兜铃酸辩护，然而有必要揭示马兜铃酸致病致癌的元凶。中西医结合不仅很有必要，而且是医学乃至科学的大势所趋。但是这种结合在一定程度上有待摆脱目前形而上和流于表面的状况，有必要另辟蹊径，以及在深层展开。; 个人分类: 科技|8636 次阅读|10 个评论

科学家揭示马兜铃酸可能与亚洲地区肝癌高发有关: 热度 1 fqng1008 2017-10-20 12:19; 今年4月份，由新加坡国立癌症中心、新加坡国立大学杜克医学研究生院、林口台湾长庚纪念医院组成的研究团队发现在马兜铃酸致癌作用。在此之前，Teh Bin Tean、See-Tong Pang、Patrick Tan和Steve Rozen教授领导的团队，通过先进的DNA测序技术，能够识别出马兜铃酸暴露后的一种“基因指纹”，从而为在人体和环境中检测到马兜铃酸的新方法铺平了道路。他们证实，这些指纹是可以识别癌症由马兜铃酸暴露引起，而不与其他致癌物质相关。并且进一步发现马兜铃酸是到目前为止最强的致癌物，比吸烟或紫外线照射更多地导致DNA突变；马兜铃酸除可致肾衰和一种肾癌外，还可以导致肝癌。最近，研究人员检测台湾两家医院98 例肝癌病理样本，发现78%的患者表现出癌变“可能与马兜铃酸暴露有关”；中国大陆的89例肝癌样本，47%的患者有关；越南的26个肿瘤标本中有5个匹配（19%），来自东南亚其他国家的9 例中的56%匹配；来自北美的 209 个肝癌标本中4.8％匹配，欧洲的230个中仅1.7%与 AA 诱变特征相匹配。研究提示，可能与中国传统中草药的应用有关。该文在线发表在科学转化医学杂志上（Alvin W. T. Ng, Song Ling Poon, Mi Ni Huang, et.al. Aristolochic acids andtheir derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan andthroughout Asia. Science Translational Medicine，18 Oct 2017）报告说，研究结果表明了中国传统中草药与亚洲肝癌的联系，因此需要采取更强有力的措施来防止人们食用称为马兜铃酸（AA）的化学物质，这些化学物质来源于马兜铃属植物家族的木本葡萄藤。 AA广泛存在于包括马兜铃属和相关植物等传统中草药中。早在AA的肾损害得到确认后，国际社会迅速做出反应，1999年英国率先全面禁用所有含AA的中草药，2000年WHO发出警示并指明AA是一种潜在的致癌物质，随后的2001年到2005年间欧美以及世界上许多国家，包括我国台湾和香港，先后全面禁用所有含有AA的中草药。在我国，在我国也引起了轰动一时的所谓与之相关的“龙胆泻肝丸事件”曾经轰动一时。然而，在包括我国大陆、台湾在内的亚洲地区，这类草药却并没有完全禁绝，或者由于传统意识或者民众识别能力的欠缺人在广泛使用。下图可见（2-3），编辑在文章摘要之前的显要位置以“中草药的黑暗面”做了特别警示，继 2013 年发布导致肾癌机制的论文之后，马兜铃再次荣登科学转化医学杂志封面。文章一出，引起了医学界内外的广泛热议和紧张。据统计，目前国内的复方蛇胆川贝散、鸡鸣丸、鸡苏丸、京制咳咳疼喘丸、青果止咳丸、润肺化痰丸、消咳平喘口服液、止咳化痰胶囊、止咳化痰颗粒、止咳化痰丸、止咳青果片等可能含有马兜铃酸。有人以“吃错中药不但伤肾还可能导致肝癌，警惕这89种中草药”为名大肆宣传：含有马兜铃酸的药物有哪些呢？目前《中华人民共和国药典》中收载的和未收载的含马兜铃酸的中草药及中草药制剂共89种，春雨君为大家罗列出来了，可按需收藏。（1）中草药共33种。《中华人民共和国药典》收载的含马兜铃酸的中草药为：广防己（广防己的根）、马兜铃（北马兜铃或马兜铃的果实）、天仙藤（马兜铃或北马兜铃的地上部分）、关木通（东北马兜铃的藤茎）和青木香（马兜铃的根）。未收载的，但在民间习用或在部分地区被医生使用的有：寻骨风、朱砂莲、淮通、南木香、管南香、青香藤、通城虎、鼻血雷、假大薯、白金古榄、汉中防己、异叶马兜铃、管南香、广西马兜铃、蝴蝶暗消、粉质花马兜铃、萝卜防己、思茅马兜铃、金狮藤、柔毛马兜铃、白金果榄、百解马兜铃、大叶青木香、背蛇生、海南马兜铃、凹脉马兜铃、川西马兜铃、变色马兜铃。（2）中草药制剂共56种。《中华人民共和国药典》收载的有：二十五味松石丸、十香返生丸、大黄清胃丸、小儿金丹片、止咳化痰丸、分清五淋丸、龙胆泻肝丸、安阳精制膏、导赤丸、妇科分清丸、纯阳正气丸、冠心苏合丸、排石颗粒、跌打丸。未经药典收载，但也在被使用的有：复方珍珠暗疮片、耳聋丸、H 号、母乳灵冲剂、清淋冲剂、生乳灵、气管炎咳嗽痰喘丸、补肺阿胶汤、紫雪、苏合香丸、葳蕤汤、马兜铃浸膏溶液、半夏止咳糖浆、肺安片、马兜铃根流浸膏、牛胆止咳片、咳必停2 号片、蛇药注射液Ⅱ号、复方暴马子片一号（Ⅱ）、青木香注射液、朱砂莲滴眼剂、朱砂莲软膏、朱砂莲滴耳剂、蒲公英合剂、青木香流浸膏、理气舒肝冲服剂、木通注射液（Ⅰ）、地锦糖浆、绿雪、祛风止痛注射液、去痹药酒、杜鹃糖浆、回春片、治痢干糖浆、胃痛颗粒散、寻骨风注射液（Ⅱ）、胃痛药酒、斑鸠窝糖浆、二莲片、喉立清片、朱砂莲注射液、复方铁苋菜注射液。以上，仅供参考。; 个人分类: 思考中医|3637 次阅读|4 个评论

[转载] 中药可致严重肾病: 热度 6 VillagerL 2013-6-13 18:51; 【转载】中药可致严重肾病今天一位医生朋友说，国内 40% 致肾病是长期服用中药引起的，因为很多中药含马兜铃酸导致。想起一篇分析较好的、可信的、来自方舟子的文章，与大家分享。特别摘要： 1 ）马兜铃科的植物有几百种，其中有几十种被用于做中药。吃含马兜铃酸草药的人群最大的当然是在中国大陆和台湾。 2 ）其中还包括很多儿科中药。小孩一有感冒、咳嗽，国内医生就喜欢开中成药猴枣散，号称是名贵化痰药。猴枣散的成分之一就是马兜铃科的细辛，已知含有马兜铃酸。 3 ）根据统计，在 1997 ～ 2003 年间，有超过三分之一的台湾人曾经吃过含马兜铃酸的中药。。。。。。台湾有 12% 的人患有慢性肾病，发病率居世界首位，台湾医学界认为其主要因素就是服用含马兜铃酸的草药。 4 ）大陆的情形未必比台湾好多少。。。。。。目前国家药监局只取消了关木通、广防己、青木香三种马兜铃属草药的用药标准，但实际上还有马兜铃、细辛、天仙藤、寻骨风、汉中防己、淮通、朱砂莲、三筒管等十几种常用中药药材已知含有马兜铃酸，涉及几百种中药处方（中成药），例如国家批准的中药处方中含细辛的就有一百多种。－－－－－ http://blog.sina.com.cn/s/blog_474068790102e4i4.html 一大类可怕的草药 1956 年，保加利亚医生报告说，他们在保加利亚多瑙河流域的一些小村庄发现了一种奇怪的慢性肾病，与普通慢性肾病很不一样。后来在克罗地亚、塞尔维亚、波黑、罗马尼亚的多瑙河流域的一些村庄也发现了这种慢性肾病，所以就被称为巴尔干地方性肾病。患病的人通常在 40 ～ 60 岁时出现严重的贫血和尿毒症，其特征是肾脏纤维化、萎缩，肾脏最终缩小到只有正常肾脏的三分之一。除了肾移植，没有任何办法可以治愈。在上个世纪 60 年代时，患者的平均寿命只有 45 岁。 70 年代这些地区开始有了做血液透析的诊所，患者可以通过定期做血液透析避免尿毒症，寿命得以延长到平均 69 岁。但是随着寿命的延长，又出现了一个新的问题：大约一半的患者的肾盂和尿道会长出恶性肿瘤。是什么原因导致这种地方性疾病呢？因为发病地区都在多瑙河流域，医生们首先想到的是，会不会是饮水里含有某种特殊的毒素？这个设想后来被排除了。之后又有新的假说被提出来，例如有人认为当地人吃的粮食储存时被某种霉菌污染，霉菌能分泌损害肾脏的毒素。但这些假说都没有确证。 1991 年，在比利时也发现了一种奇怪的肾病。布鲁塞尔一家医院的医生范赫维根在治疗两个患了急性肾衰竭的年轻女患者时了解到，她们都服用了一家减肥诊所提供的减肥药。他怀疑这种减肥药就是病因，随即展开了调查，发现共有 70 个急性肾衰竭患者都服用过同一个减肥诊所提供的同一种减肥药。这些患者的症状都类似，肾脏纤维化、萎缩，出现尿毒症，必须换肾或终身做血液透析。因为担心肾脏会出现癌变，医生建议这些患者把肾脏和尿道都切除。有 39 个人同意做切除手术，其中有 18 人已长了尿路上皮癌，还有 19 人的尿路已有癌变前兆。此前该减肥诊所已营业 15 年，未出现过问题。 1990 年该诊所改变减肥药配方，用了两种中草药，其消费者中才突然出现肾衰竭患者。其中一种中草药是马兜铃属的防己。比利时研究人员怀疑防己就是祸首。实验证明了他们的猜测，防己中的马兜铃酸能对肾脏造成不可逆的损伤。消息传出后，在世界医学界引起了极大的震撼。法国、日本、台湾等地也都报告发现因吃马兜铃科中药导致肾衰竭的病例，这种肾病因此被称为中草药肾病。各国纷纷禁售或警告不要服用含马兜铃酸的中药。中国大陆药监部门、医疗机构、药厂对此都置若罔闻，坚持中药有自己的用药标准，把国外发现的问题归咎于他们不会正确使用中药。直到 2003 年 2 月，新华社以系列报道方式首度向国内公众披露，北京同仁堂制药集团生产的“清火良药”龙胆泻肝丸的主要成分关木通含马兜铃酸，导致很多人得了尿毒症，这才引起药监部门的重视，取消了关木通的用药标准。　　比利时医生的报告出来后，一些肾病专家很快就想到，中草药肾病与巴尔干地方性肾病的症状非常相似，会不会都是马兜铃酸引起的？纽约州立大学石溪分校药理学教授格罗曼到克罗地亚访问巴尔干地方性肾病的患者，拿着马兜铃的图片询问他们是否服用过这种草药。让他失望的是，这些患者并没有服用过，但是他们告诉他这种草在当地很常见。于是格罗曼到乡下实地考察，发现在当地麦田的田间生长有很多马兜铃，在收割麦子时，马兜铃会混在小麦里一起被收割，会不会就是因为当地食用的面粉被马兜铃种子污染了呢？　　回到美国后，格罗曼和同事们研究中草药肾病患者的肾脏标本，发现马兜铃酸和肾脏细胞中的 DNA 反应形成了加合物，而在普通肾病患者中则没有这种加合物。随后，在克罗地亚的巴尔干地方性肾病患者肾脏标本中也发现了马兜铃酸 -DNA 加合物，这就有力地证明了马兜铃酸是巴尔干地方性肾病的病因，巴尔干地方性肾病和中草药肾病是同一种病，应该被叫做马兜铃酸肾病。格罗曼和同事们进一步发现，在马兜铃酸肾病患者的肿瘤细胞中，一个与癌变有关的基因出现了特殊的基因突变，这可以解释为什么约一半的马兜铃酸肾病患者会长恶性肿瘤。如果在某个患者体内发现马兜铃酸 -DNA 加合物或特殊的基因突变，就可以认定他曾经服用过含马兜铃酸的草药。　　马兜铃科的植物有几百种，它们普遍含有马兜铃酸，其中有几十种被用于做中药。吃含马兜铃酸草药的人群最大的当然是在中国大陆和台湾。 1995 年台湾建立了医保系统，几乎所有的台湾人都可以报销医药费，包括中药费。通过分析台湾医保报销数据库，就可以知道有多少台湾人曾经吃过含马兜铃酸的中药。结果十分惊人：在 1997 ～ 2003 年间，有超过三分之一的台湾人曾经吃过含马兜铃酸的中药。只要曾经服用过含马兜铃酸的中药，哪怕只服用过一次，肾脏就会有不可逆转的永久损伤，患肾病和上尿路上皮癌的概率就比一般人高。服用的次数越多，对肾脏的损伤就越大，最终导致尿毒症和癌症。台湾有 12% 的人患有慢性肾病，发病率居世界首位，台湾医学界认为其主要因素就是服用含马兜铃酸的草药。　　中国大陆的情形未必比台湾好多少。据格罗曼说，他在中国的同行向他透露，他们怀疑中国大陆大部分的肾衰竭病例都是因吃含马兜铃酸的中药导致。目前国家药监局只取消了关木通、广防己、青木香三种马兜铃属草药的用药标准，但实际上还有马兜铃、细辛、天仙藤、寻骨风、汉中防己、淮通、朱砂莲、三筒管等十几种常用中药药材已知含有马兜铃酸，涉及几百种中药处方（中成药），例如国家批准的中药处方中含细辛的就有一百多种。其中还包括很多儿科中药。小孩一有感冒、咳嗽，国内医生就喜欢开中成药猴枣散，号称是名贵化痰药。猴枣散的成分之一就是马兜铃科的细辛，已知含有马兜铃酸。且不说猴枣散的疗效未经验证，即使它真对咳嗽什么的有效，也犯不着为这点小毛病冒着让儿童慢性中毒的危险去用它。马兜铃酸非常稳定，也没有东西可以抵消其毒性，不要相信通过药材炮制或“复方配伍”就可去掉马兜铃酸的毒性。不要以为现在吃了没事就可放心，小剂量服用马兜铃酸的危害有 20 ～ 40 年的潜伏期。; 7480 次阅读|11 个评论

关于“马兜铃酸肾病”: 热度 2 fqng1008 2012-7-10 17:16; 一、研究历史上世纪50-60年代，一种奇怪的肾病在世界各地出现。首先有资料记载的是1956年，巴尔干的波斯尼亚、黑塞哥维那、保加利亚、克罗地亚等地区流行一种“慢性间质性”肾炎，能导致肾功能减退，当地农民患此病但无人知晓这病由何而起。 1964年中国学者吴寒松曾报告了两例“急性肾衰竭”病例，发现这两例病人曾服用过中药关木通煎剂，但这一报告并未在中国医学界引起重视，仅被视为个例。 1990年代，这种肾衰竭病例在全球一些地区开始集中出现。1990年比利时服用减肥中药“苗条丸”的时髦女性中大规模出现此类肾病，这种苗条丸上市已逾15年，此前服用者并未出现这类肾病。比利时学者Vanhererghem对此减肥药展开持续关注和研究，他发现该药是在被加入了一种中药粉“广防己”之后才涌现出100多病例的。然而“广防己”中含大量马兜铃酸，他推测应是这种物质对肾脏产生了损伤。1993年，Vanhererghem将这项研究发表在著名医学杂志《柳叶刀》上。 1994年，法国也发现两例与服用中药有关的“终末肾衰竭”案例，于是就此进行了一项全国性流行病学调查。结果这项调查显示，1989年-1994年间，在法国有标注为汉防己但其实是广防己的中药出售；1996年，法国NICE地区又发现两例终末肾衰新病例，药物不良反应监测中心考虑到其中1例可能与广防己有关，暂无法确定马兜铃科中药是否就是致肾病的元凶。 1997年，日本一家委托中国生产中成药的企业因患者肾损伤而引发的国际纠纷，结果发现该药中含有马兜铃酸成分的“关木通”。一份《关木通及肾脏毒性研究》的实验报告证实关木通确实可致肾脏损害，由“关木通”组成的复方也可损害肾脏且关木通的剂量与肾的损害没有直接关系，“长时间小剂量”也可对肾造成损害。 1999年，中国肾脏学专家黎磊石院士也注意到了马兜铃酸的肾毒性，他所在的南京军区总医院报道了3例服用含有马兜铃酸的关木通导致肾脏损害的病例。由于在中国中药的应用很广，且缺乏有效的中药不良反应监测系统，同时也无完整的肾脏疾病登记系统，当时马兜铃酸肾病的发病情况不详，这些研究并未引起卫生部门的重视。 2000年，比利时因服减肥药丸所致的肾损害病例达105例，其中43例进入了终末期肾衰接受肾移植或透析治疗，在39例终末肾衰同意切除天然肾脏和输尿管的病人中发现了18例泌尿系恶性肿瘤。2003年2月，中国新华社以系列报道方式首度向公众披露同仁堂“龙胆泻肝丸”中使用的“关木通”含马兜铃酸导致尿毒症，北京中日友好医院已接治相关患者100多名。 2000年英国药物安全委员会建议，立即禁用含马兜铃的中草药，同时英国医药管理局也提出了对马兜铃在全英范围内进行暂时性禁用；随后，又对含马兜铃的中草药成品实行无限期禁用。美国在2000年也停止进口、制造和销售已知或怀疑含马兜铃酸的70余种中草药。从2000年11月开始，世卫组织便在其药物通讯中发出类似警告，西班牙、奥地利、埃及、马来西亚、菲律宾、日本等国也纷纷发布禁用警告。至此，马兜铃酸对肾脏的影响在世界范围内取得共识。而此时，同仁堂方面反而提供了两则有利于己方的证据：一是北京市中药科学研究所于1999年至2000年进行的一组实验，证明给大鼠90天连续灌胃龙胆泻肝丸，未发现明显毒性反应。二为河北医科大学中医学院中药教研室于2002年进行的一项实验，该实验分别给几组大鼠灌胃龙胆泻肝丸和关木通药液，证明作为关木通复方药的龙胆泻肝丸，“马兜铃酸含量明显减少数倍及数十倍”，龙胆泻肝丸的复方配置明显减低了关木通的肾毒性。而内蒙古医院黄九香医生的一篇论文对此进行了回击，这篇论文提及了中药企业同仁堂龙胆泻肝丸等中成药对肾损害现象，论文列表说明含关木通中成药引发的慢性肾衰“起病非常缓慢”，为6-36个月。国家食品药品监督管理局药品评价中心的郭晓昕所搜集历年各国所报道的与马兜铃酸有关的不良反应有361例，其中197例发生在中国，并且出现5例死亡病例。在舆论压力下，国家药监局才开始限制、禁止含有马兜铃酸的中药，取消了关木通的药用标准。直到2004年，国家食品药品监督管理局才发布关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知，并将含有马兜铃酸的药物列为处方药。 2007年美国纽约州立大学石溪分校的药物学家亚瑟·格罗尔曼研究确认了巴尔干半岛农民得肾病的原因，就是麦田边的马兜铃种子混入麦子后被当地人做成面包食用所致；为获得更为详实研究，格罗尔曼选择中国台湾，因2006年《柳叶刀》杂志发表过一分调查，显示约有12%的台湾人受到慢性肾炎困扰，且医疗数据显示每3个台湾人里就有1个曾吃过含马兜铃酸的中药。2012年4月9日亚瑟·格罗尔曼在《美国国家科学院学报》（PNAS）期刊上发表他的论文称，马兜铃酸可能是台湾地区肾病患病率一直居高不下的主要因素，因为这里马兜铃一直被当做中草药广泛用于传统医学，近1/3的台湾人都会消费可能含有马兜铃酸的草药。美国药物学家用基因测序技术观察并找到答案，马兜铃酸会控制人体DNA它会在肿瘤抑制基因内部留下个记号，显示人体摄取了这种致癌物。在此前的调查中，格罗尔曼调查151名泌尿道癌患者，发现在那些有易患基因的患者中，84%有摄入马兜铃酸的迹象。自从发生中药致癌之后，为发现更多中药的毒性，2012年澳大利亚的科学家建立了DNA数据库以此对照中药中的成分。该项研究最终共发现68个不同的植物品种，其中就包括麻黄属植物及细辛，二者均含有有毒化学成分，例如可导致服用者患上肾疾病、肾衰竭以及上尿路癌症的马兜铃酸。二、关于马兜铃酸马兜铃酸及其衍生物主要存在于马兜铃科马兜铃属植物中。这类植物分布广泛，全世界约有350多种，我国有40～50种，有些是多年来临床常用的中草药，如马兜铃、关木通、青木香、广防己、寻骨风、天仙藤、朱砂莲、汉中防己、马桑果、丢了棒、牵牛子、苍耳子、罌粟壳、川乌、草乌、天麻、腊梅根、白花丹、胖大海等。我国含马兜铃酸的中成药和方剂约百余种，其中龙胆泻肝丸（汤）、排石冲剂、妇科分清丸、甘露消毒丸等已有引起马兜铃酸肾病的临床报道，以龙胆泻肝丸最为常见。此外，金砂五淋丸、橘核丸、导赤丸、大黄清胃丸、安阳精制膏、辛荑散、小蓟饮子、八正散、舒筋活血丸、十香返生丸、纯阳正气丸、止嗽化痰丸、二十五味松石丸、寻骨风注射液、复方地虎汤、口炎宁和养阴消炎汤等均含有马兜铃酸。马兜铃酸类化合物中，主要的毒性成分为马兜铃酸Ⅰ和马兜铃酸Ⅱ，其在硝基还原酶的催化下，一部分被还原为马兜铃内酰胺，另一部分在还原过程中进一步与DNA作用，形成加合物。在马兜铃酸类衍生物对猪肾小管上皮细胞的毒性研究中发现，各衍生物毒性的强弱与其化学结构有关。硝基是马兜铃酸类衍生物中最主要的毒性基团，此外甲氧基和羟基的存在可以使马兜铃酸的毒性进一步加强。其中马兜铃酸Ⅰ是马兜铃属植物中毒性最强的成分。另有研究发现，不但马兜铃酸具有很强的肾毒性，其代谢产物马兜铃内酰胺同样具有肾毒性。又通过对马兜铃酸代谢过程及代谢酶的研究证实，马兜铃酸致突变和致癌毒性是由其代谢的中间产物马兜铃内酰胺氮离子引起的，因为它具有很强的亲电能力，能与DNA碱基环外氨基亲电结合，生成相应的加合产物，使RAS基因和P53基因发生突变，进而诱发肿瘤。国内有学者报告，急性马兜铃酸肾病主要是服大剂量关木通煎剂引起，而慢性马兜铃酸肾病及肾小管酸中毒功能障碍型马兜铃酸肾病则主要是由服用含关木通、广防己或青木香的中成药所致。含有马兜铃酸的中药材除了已经从中国药典中撤出的关木通外，2000年版药典和国家药品标准收载的已明确含马兜铃酸的药材有6种，分别为广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲，中国药典和国家药品标准收载的含马兜铃酸的中成药品种有百余种（不包括含关木通的品种）。三、临床及病理表现 1 ．急性马兜铃酸肾病为短期（甚至一次）大量服用马兜铃酸引起，死亡率高。临床表现为少尿或非少尿性急性肾衰，恶心、呕吐、贫血、血小板减少、肝功能损害，视力、听力障碍、震颤等。其病理表现为急性肾小管上皮细胞中度变性坏死、崩解。部分肾小管仅残留裸露基底膜，肾间质水肿，偶有少量淋巴及单核细胞浸润，肾小球无明显病变，小动脉内皮细胞肿胀。也有部分病人有肾小球轻度系膜增生病变，此时临床上见蛋白尿及低蛋白血症。 2 ．肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病常见于间断小量服用含马兜铃酸药物后数月出现症状，主要表现为肾小管酸中毒和（或）Fanconi综合征，同时伴有肾小管浓缩功能障碍，而血清肌酐及尿素氮基本正常。病理改变较轻，主要为肾小管变性及萎缩，部分崩解脱落。管腔扩张，肾间质无明显病变或轻度水肿。肾小球基本正常。 3 ．慢性马兜铃酸肾病发生在持续或间断服用含马兜铃酸药物后出现症状，主要为慢性肾小管—间质肾病表现。呈肾性糖尿、轻度蛋白尿，低比重及低渗透压尿，肾功能进行性损害（半年到十年不等），直到肾功能衰竭尿毒症。常伴贫血、高血压。B超测到肾小球缩小，双肾大小可不对称，病理为慢性肾间质纤维化。间质多灶或大片状纤维化，局有少量淋巴、单核细胞浸润。肾小管呈多灶或大片状萎缩。肾小球无明显病变或呈缺血性基底膜皱缩及硬化，小动脉管腔增厚，管腔狭窄。四、病因与发病机制引起马兜铃酸肾病的重要原因就是超剂量使用及连续长期使用。如关木通《中国药典》剂量为 3~6g ，用此剂量罕见肾毒性的报道，国内报道引起急性肾功能衰竭的剂量范围较大（ 10~120g），多数为30g以上，甚至为 60~120g 实验提示每天大剂量（60g/kg）关木通可致大鼠急性肾功能衰竭，但药典法定剂量的关木通煎剂对大鼠肾功能及肾间质结构无明显的不利影响。中草药来源广泛，名称也较混乱，毒性差别也很大，混用或误用也可造成肾损害。如木通中来源于马兜铃科的有关木通（使用最广）和淮木通，毒性作用最大，而川木通、白木通则属毛茛科和木通科；广防己、汉中防己为马兜铃科植物，含有马兜铃酸成分，有可能造成肾间质损害，而粉防己（汉防己）则属于防己科植物。比利时发生的马兜铃酸肾病可能误将广防己代替了粉防己。另外，中医治疗没有遵循辨证论治和中病即止的原则，长时间使用某种含马兜铃酸中成药（如龙胆泻肝丸、冠心苏合丸等）也是临床常见的造成马兜铃酸肾病的原因。当然，马兜铃酸肾病的发生还存在体质差异，个别病例即使摄入小剂量马兜铃酸仍可发生急性马兜铃酸肾病，有肾脏基础疾病的患者更易发生马兜铃酸肾病。马兜铃酸引起肾脏损害的特点是广泛的肾间质纤维化形成，其机制目前仍不十分清楚。近年来的初步研究认为，马兜铃酸肾病发病机制可能主要涉及以下方面。 1 ．胞浆毒学说黎磊石等在观察关木通中毒病人的肾组织时发现，肾小管上皮细胞内有嗜碱性层状结构物质突向管腔，推测是木通中毒的细胞代谢产物，因此，认为关木通很有可能含有胞浆毒药物成分，能长期滞留胞浆内，导致慢性中毒肾损害。 2 ．肾缺血学说马兜铃酸可以损伤肾小血管壁，表现管壁增生、增厚，管腔狭窄，引起缺血，特别是间质的慢性缺血，最终导致小管萎缩及间质纤维化。 3 ．免疫反应学说广防己导致的肾损害患者给予强的松治疗一年，其间质纤维化的发展速度减慢，因此，推测可能与激素干扰T淋巴细胞功能及与介质合成相关。但免疫机制是否直接参与尚无直接证据。 4 ．细胞凋亡学说动物实验提示含马兜铃酸的中药可致大鼠肾功能损害，肾小管出现凋亡细胞。有人报告在体外猪小管上皮细胞培养液中加入马兜铃酸Ⅰ后，猪小管上皮细胞发生明显凋亡，且凋亡细胞的比例随马兜铃酸Ⅰ浓度增高而增高。其机制尚不清楚，原因之一可能与马兜铃酸Ⅰ引起细胞内钙浓度升高有关而钙拮抗剂（拉西地平）和抑制细胞凋亡发生。 5 ．肾小管上皮细胞转分化学说在体外实验中，马兜铃酸Ⅰ可诱导肾小管上皮细胞发生转分化，转变为肌成纤维细胞。一定浓度的马兜铃酸可刺激肾小管上皮细胞分泌转化生长因子β1 。（TGFβ1）马兜铃酸Ⅰ诱导人肾小管上皮细胞转分化可能部分与TGFβ1分泌增多有关。 6 ．马兜铃酸的DNA加成物（DNA adducts）学说在马兜铃酸肾病患者的肾标本中测到马兜铃酸的DNA加成物，这种DNA加成物不仅可以导致癌变，而且可以促发肾间质纤维化的发生，而其他原因引起的肾病中未发现有DNA加成物。五、预防与治疗 1 ．预防 ①加强科普知识的宣传，不要滥用中药，不要长期含使用马兜铃酸成分的中药。②不要随意更改含马兜铃酸中成药的药量、剂型及服法，如必需长期用药则应严密监测肾功能。③国家药品管理部门要制定含马兜铃酸中草药品种及复方制剂管理办法，防止大剂量使用及长期持续使用，④对含马兜铃酸中草药品种、炮制、用量、含量测定、毒理、药理进行研究。⑤研究制定马兜铃酸中毒剂量标准，修订现有的相应标准。⑥医院要防止误用、替代品等问题。⑦加强不良反应报告制度，及前瞻性研究。⑧用循证医学方法，系统分析评估马兜铃酸的不良反应。⑨含有马兜铃酸的中成药，应在说明书中注明对肾的毒性，并限定用量、疗程。⑩对含有马兜铃酸的中成药，应重新审定及作不良反应的观察。 2 ．治疗对马兜铃酸肾病目前尚无成熟治疗方案。比利时医生Vanherweghem等曾用类固醇激素治疗（以泼尼松1mg/kg•d治疗1个月后，每2周减0.1mg/kg•d，最后以0.15mg/kg•d维持），对延缓肾功能损害进展有一定疗效。谌贻璞等报告试用类固醇激素治疗急性马兜铃酸肾病4例，2例治疗后肾功能恢复正常，但是此病恢复速度远较一般急性肾小管坏死慢，2例大剂量服药的老年病人尽管经积极治疗仍转成慢性。肾小管功能障碍性的马兜铃酸肾病6例，1例治疗后病情缓解，1例半年后进入终末肾衰竭，4例尚在观察中。慢性马兜铃酸肾病50例，就诊时7例已进入尿毒症，20例已为慢性肾衰竭，均已失去类固醇治疗时机，其余23例属轻、中度氮质血症的病人接受治疗，随访1-14个月，除1例病情持续进展半年进入尿毒症及1例失访外，余18例病情稳定。目前应用类固醇激素治疗马兜铃酸肾病仍缺乏经验，用药适应证（慢性马兜铃酸肾病血肌酐多高即不宜应用？）及具体用药方案（始量多少、如何减量、维持多久？）均需要扩大病例数进行前瞻性、对照试验。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗剂、纤溶酶原激活剂及某些中药（如丹参、川芎、赤芍等活血化瘀中药）均具有抗纤维化作用，早期使用可能会减轻马兜铃酸肾病的肾间质损害，但是，目前尚无具体应用的疗效总结报告。对于进入终末期肾功能衰竭的病人，需采取替代治疗，即透析或肾移植。中药治疗多以补肾、健脾、活血、利水、解毒为主，依据病情病期辨证论治。参考文献吴松寒. 木通所致急性肾衰竭2例报告. 江苏中医， 1964，（10）： 12 黄枝优，赵秀川. 含马兜铃酸植物的肾毒性. 时珍国医药，2003，14（4）： 248-249 郑法雷，苏震. 慢性马兜铃酸肾病的研究进展. 中国中西医结合肾病杂志，2002，3（6）： 313-316 裘奇，刘志红，陈惠平等. 木通所致大鼠急性肾损伤的实验观察. 肾脏病与透析肾移植杂志，1999，8（1）： 15-18 崔太根，王海燕，尚明英等.药典法定剂量关木通对肾功能及间质结构影响的研究.中华肾脏病杂志，2000，16（2）： 106-109 黎磊石. 由木通肾毒性研究带来的思考. 肾脏病与透析肾移植杂志，1999，8（1）： 1-2 张晓明. 马兜铃酸引起的肾损害. 国外医学•泌尿系统分册，2000，20（2）： 101-103 高瑞通，郑法雷，刘彦信等. 钙拮抗剂对马兜铃酸Ⅰ所致LLC-PK1细胞凋亡及细胞内钙离子的浓度的作用. 肾脏病与透析肾移植杂志，1999，8（1）： 6-9 文晓彦，郑法雷，高瑞通等. 马兜铃酸Ⅰ诱导人肾小管上皮细胞转分化的作用及机制. 肾脏病与透析肾移植杂志，2000，9（3）： 206-209 Schmciser HH，Bieler CA，WiesslerM，et al. Detection of DNA adducts formed by aristolochic acid in renal tissue from patients with Chinese herbs nephropathy. Cancer Res.1996，56（9）： 2025-2028 谌贻璞，陈文. 马兜铃酸肾病的临床病理表现及治疗. 中药新药与临床药理，2001，12（6）：391-393; 个人分类: 思考中医|20407 次阅读|4 个评论

更多...

帐号		自动登录	找回密码
密码			注册

关闭 安全验证

标签: 马兜铃酸

相关帖子

相关日志

关闭安全验证