提高临床疗效的途径 中医药要发展，要为人类健康多做贡献，是我们这些“中医人”的责任和必须承担的艰巨任务。但是，在怎样继承，如何发展等道路选择上却出现了很多分歧，主要分为两派：一是整体提高中医学的学术地位，一是让中医学造福于人类健康。这两个问题看起来相辅相成，实际上却往往是水火不容，因为在某些人看来，“研究中医”与“中医研究”是立场问题，则不免陷于“口水战”的歧途。因此，我们在此只考虑提高临床疗效，而不问中医、西医。 1. 提炼科学问题 回到“十一五”、“十二五”病毒性肝炎研究上来，我们提炼的科学问题是否具有科学性（精确）、创造性和可行性？ 两次攻关的病种为：（1）乙型肝炎，分解为携带者、慢乙肝（又分为ALT轻度增高和增高）、肝纤维化（十二五）三个方面；（2）丙型肝炎；（3）重型肝炎（乙型慢加急型肝衰竭）。从大的方面看，这样的划分未免不可，但是应该再细一些。比如重型肝炎，中医药治疗究竟干预哪一个环节或哪几个环节？要预先做到心中有数，要通晓“ 可为与不可为”， 然后才能进行科研设计以便前瞻性研究， 而不能泛泛地提高存活率。因为在其治疗中，肯定是西医为主，因此必须结合疾病病理找出中医药解决的具体环节（包括整体调节作用）进行相应设计，才可能达到目标。否则，笼统的结果必然是缺乏说服力，也违背了科学研究的目的。 几天前，我的一位老乡又因为慢加急型肝衰竭去世，本来发病之初就给他用上了恩替卡韦抗病毒，但最终在等待肝移植过程中由于持续的反复感染而夺走了生命。我的体会，有否感染（尤其是腹腔和肠道感染）是患者生死存亡的分水岭，能够从死亡线上爬回来的慢加急型肝衰竭患者都是感染最终得到控制或者根本没有感染的。因此，鉴于肝脑综合征、肝肾综合征、肝肺综合征等已经在肝衰竭诊断里普遍接受，我提出了“肝肠综合征”的诊断概念。因为肠道屏障功能障碍与肝衰竭互为因果，所谓的“内毒素二次打击”（实际上是反复多次打击）是决定慢加急型肝衰竭患者病情进展的关键因素，而可能与肠道屏障功能障碍密切相关。当然，控制和预防感染的途径是多方面的，但中药（包括其他化学药物）能否在恢复肠道屏障功能障碍方面做一些工作？这可能是重型肝炎攻关研究的一个重要方向（对于方药我们已经有所考虑），尽管还有大量的前期工作要做。 值得反思的是，在病毒性肝炎研究中（包括艾滋病、肺结核），大家都热衷于证候规律和病因病机研究，因为好交差。而疗效需要真刀真枪和真数据，并不好忽悠。 不过，提炼科学问题是临床研究的第一步，也是最关键的，我不认为目前的选择是最佳选择，因为目标还不太精确。 2. 寻找对症方药 临床问题确定之后，应该采用什么方药？这应该是重大专项招标之前应该完成的任务，但是实际上我们在得到大量资金之后仍然只是希望得出一个好的治疗方案（方案的模糊性——特别是在没有确实疗效药物基础上的方案——不符合科学精神）而不是药物，确实值得反思。不过，这个在攻关研究之前要解决的问题仍然十分重要，个人认为有三种思路：（1）博采众家经验（无论文献的还是民间的）； （2）化“理论”为经验，某些中医理论实际上可以还原为经验，因为经验才是科学研究的对象； （3）突破理论局限，例如“癌灵1号”虽然体现了“以毒攻毒”的说法，但按中医辨证论治的原则，凉血止血似乎更加重要，有的民间疗法也不一定有中医药理论基础。 3. 筛选有效成分 例如，复方黄黛片 中 的 四硫化四砷 、 靛玉红 和 丹参酮 IIA，黄花蒿中的青蒿素，都有一个筛选的过程。这是药学家的任务，我们已经有很多成功的经验。 4. 精确量效关系 做临床的都知道，药物剂量与疗效密不可分，大多数情况下，满意的疗效取决于恰当的血药浓度。因此在研究中，只有分离出的明确的成分或组分，才可能检测研究对象的血药浓度；只有检测得了血药浓度，才能有效地调整药物剂量。当然，还有药物剂量与毒副反应之间辨证关系，因为在进行药物研究的时候，我们既要考虑药物的有效性，也要明确药物的副反应，最终剂量的确定是要在效果与副反应之间选择一个平衡点。 5. 降低毒副反应 张亭栋的工作已经能够说明这个问题。 附一：中国对于急性早幼粒白血病治疗的贡献 急性早幼粒白血病（APL），曾被认为是白血病中比较凶猛且易致死的一种。1973年，法国巴黎第十大学的Bernard等报道他们自1967年以来用西药（daunorubin，柔红霉素）治疗APL的结果。此后蒽环类抗生素(anthracycline，包括柔红霉素)和阿糖胞苷（cytosine arabinoside）的化疗方案成为世界上治疗APL的主流方法。1973年张亭栋等发现三氧化二砷（As2O3）对白血病的治疗作用，至1979年完全清楚其最佳适应症为APL。 1983年，Koeffler 总结了多种化合物（包括维甲酸）在体外细胞培养对人白血病细胞的分化作用。1983年，美国明尼苏达大学的Flynn等报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL病人，缓解了白血病、但病人后因其他缘故去世。1984年，瑞典Lund大学医院内科的Nilsson报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。1986年荷兰的Daenen等报道用顺式维甲酸治疗一例APL。1986年美国西弗吉尼亚大学的Fontana等报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。 1985年，上海第二医科大学王振义用全反式维甲酸治愈一例5岁白血病儿童。1987年王振义课题组在英文版《中华医学杂志》报道用全反式维甲酸（合并其他化疗药物或单独）治疗六例APL病人。1988年，王振义课题组在美国《血液》杂志发表论文，总结他们用全反式维甲酸治疗24例APL病人，获得完全缓解。这篇论文使全反式维甲酸在国内外较快得到重复和推广，为APL病人带来福音。 1995年，大连解放军中医血液病专科中心黄世林、郭爱霞、向阳、王晓波和大连医科大学附属第一医院的林慧娴、富丽等在《中华血液学杂志》发表“复方青黛片为主治疗急性早幼粒白血病的临床研究”，以复方青黛片治疗60例APL，完全缓解率达98%。所用中药复方含青黛、太子参、丹参、雄黄，其中雄黄含硫化砷(arsenic disulfide)。 1996年2月，哈尔滨医科大学第一临床医院的张鹏、王树叶、胡龙虎、施福东、邱凤琴、洪珞珈、韩雪英、杨惠芬、宋颖昭、刘艳平、周晋、金镇敬在《中华血液学杂志》发表“三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病”，总结他们自1992年至1995年用三氧化二砷（不含汞）治疗130例APL病人中完成一个及以上疗程的72例。初治患者完全缓解率为73%，复发患者完全缓解率为52%，与全反式维甲酸无交叉耐药。 1996年8月1日美国《血液》杂志发表陈国强、朱军、石学耕、倪建华、仲豪杰、Si GY、金小龙、唐玮、李秀松、熊树民、沈志祥、孙GL、马军、张鹏、张亭栋、G Claude、陈赛娟、王振义、陈竺的合作论文，报道陈竺、王振义、陈赛娟等带领上海血液研究所，用体外培养白血病细胞，开创对三氧化二砷治疗白血病作用的分子机理研究。 1997年，徐敬肃、段秀锦、徐莹、辛晓敏、宋晓红、张庭栋（原文笔误“张亭栋”的名字）在《中国血液学杂志》报道对于一例反复发作三次的APL病人，每次用“癌灵一号”，获得20年存活。 1997年《血液》杂志发表上海的沈志祥、陈国强、倪建华、李秀松、熊树民等论文，他们用纯三氧化二砷治疗15例APL，其中10例只用三氧化二砷，取得90%的完全缓解率。 1998年，世界最权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表美国纽约的Sloan-Kettering癌症纪念医院和康奈尔医学院的Soignet等的论文。他们给常规化疗后复发的12例APL病人使用三氧化二砷，观察到11例完全缓解，其机理可能和细胞部分分化和细胞凋亡有关。 NEJM文章导致国际医学界广泛接受三氧化二砷对APL的治疗作用，起到了此前20多年中国医生在中文杂志上未能起到的作用。 附二：砒霜和白血病文献 张亭栋,张鹏飞,王守仁,韩太云(1973) “癌灵注射液”治疗6例白血病初步临床观察.黑龙江医药 1973(3): 66-67. Bernard J, Weil M, Boiron M, Jacquillat C, Flandrin G, and Gemon M-F (1973). Acute promyelocytic leukemia: results of treatment by daunorubicin. Blood 41:489-496. 哈医大一院中医科，哈医大一院检验科 (1974). 癌灵1号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察. 哈医大学报 1974(2):25-30. 荣福祥,张亭栋(1979). 急性粒细胞性白血病长期存活2例报告. 新医药学杂志 1979(6):31-34. 张亭栋和荣福祥(1979).癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病. 黑龙江医药 1979(4):7-11. 哈尔滨医科大学附属第一医院中医科 （指导:张亭栋执笔: 李元善 胡晓晨 参加人:李明祥 张鹏飞荣福祥孙洪德 李会荣 吴云霞 检验科血研究室）（1981）癌灵一号结合辨证施治治疗急性粒细胞型白血病73例临床小结. 黑龙江中医药 1981(4):28-30. 张亭栋 （1982） 谈谈中西医结合临床科研设计中的几个问题. 中西医结合杂志2:180-181. 张亭栋 （1983） 中医对白血病的认识和治疗. 中医杂志 1983(3):71-74. Koeffler HP (1983). Induction of differentiation of human acute myelogenous leukemia cells: Therapeutic implications. Blood 62:709-721. Flynn P. Miller W, Weisdorf D, Arthur D, Banning R, Branda R (1983). Retinoic acid treatment ofacute promyelocytic leukemia: In vitro and in vivo observations. Blood 62:1211-1217. Nilsson B (1984) Probable in vivo induction of differentiation by retinoic acid acid of promyelocytes in acute promyelocytic leukemia. Br J Haematol 57:365-371. 张亭栋,李元善(1984). 癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床发现和实验研究。中西医结合杂志4:19-20. 张亭栋 （1985） 急性非淋巴细胞性白血病证治. 中西医结合杂志 5: 713. Daenen 5, Vellenga E, van Dobbenbugh OA, Halie MR (1986). Retinoic acid as antileukemic therapy in a patient with acute promyelocytic leukemia and Aspergillus pneumonia. Blood 67:559-561. Fontana JA, Roger iS, Durham JP (1986). The role of 13-cis retinoic acid in the remission induction of a patient with acute promyelocytic leukemia. Cancer 57:209-217. Huang ME, Ye YC, Chen SR, Zhao JC, Gu LJ, Cai JR, Zhao L, Xie JX, Shen ZX Wang ZY (1987). All-trans retinoic acid with or without low dose cytosine arabinoside in acute promyelocytic leukemia: report of 6 cases. Chin Med J 100:949-953. Huang ME, Ye YC, Chen SR, Chai JR, Lu JX, Zhoa L, Gu LJ Wang ZY (1988). Use of alltrans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 72:567-572. 李元善,张亭栋,王兴榕,刘旭(1988). 癌灵1号注射液对人肝癌细胞杀伤动力学研究. 肿瘤防治研究 15:1-3 孙鸿德,马玲,胡晓晨,张亭栋,荣福祥,王钦华,李金梅,冯秀芹 (1991) 癌灵1号结合中医辨证施治急性早幼粒白血病长期存活16例报告. 中医药信息 1991(6):39-41. 孙鸿德,马玲,胡晓晨,张亭栋 (1992).癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病32例. 中国中西医结合杂志 12:170-171. Sun HD Ma L Hu XC Zhang TD (1992). Ai-Lin I treated 32 cases of acute promyelocytic leukemia. Chin J Integrat Chin West Med 12:170-172. 段秀绵, 辛晓敏,王凤芹,冯秀芹,徐敬肃,宋晓时,张月桂 (1992) 癌灵Ⅰ号对急性早幼粒细胞性白血病(APL)患者白血病细胞抗癌活性的作用.实用肿瘤学杂志 1992(2):29-30. 黄世林,郭爱霞,向阳,王晓波,林慧娴,富丽(1995).复方青黛片为主治疗急性早幼粒白血病的临床研究. 中华血液学杂志6:26-28. Huang SL, Guo AX, Xiang Y, Wang XB, HJ Ling, L Fu (1995). Clinical study on the treatment of APL mainly with composite Indigo Naturalis tablets. Chin J Hematol 16:26. 张鹏,王树叶,胡龙虎,施福东,邱凤琴,洪珞珈,韩雪英,杨惠芬,宋颖昭,刘艳平,周晋,金镇敬（1996）三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病.中华血液学杂志 17:58-60. Zhang P, Wang SY, Hu LH, Shi FD, Qiu FQ, Hong LJ, Han XY, Yang HF, Song YZ, Liu YP, Zhou J, Jin ZJ (1996) Treatment of 72 cases of acute promyelocytic leukemia with intravenous arsenic trioxide. Chin. J. Hematol. 17:58–62. Chen GQ， Zhu J, Shi XG, Ni JH, Zhong HJ, Si GY, Jin XL, Tang W, Li XS, Xong SM, Shen ZX, Sun GL, Ma J, Zhang P, Zhang TD, Gazin, Naoe T, Chen SJ, Wang Zy Chen Z (1996). In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia. As2O3 induces NB4 cell apoptosis with downregulation of Bcl-2 expression and modulation of PML-RAR α/PML proteins. Blood 88:1052–1061. Mervis J (1996). Cancer research: ancient remedy performs new tricks. Science 273:578 徐敬肃,段秀锦,徐莹,辛晓敏,宋晓红,张庭栋(1997). 癌灵1号治疗急性早幼粒细胞白血病20年存活一例. 中国血液学杂志 18:476. 陈国强,朱军,石学耕,仲豪杰,刘玮,金小龙,唐伟,李秀松,倪建华,熊树民,沈志祥,马军,张鹏,张亭栋,G Claude,陈赛娟,陈竺,王振义（1997） 氧化砷诱导早幼粒细胞白血病细胞凋亡及其分子机制的初步研究. 中华血液学杂志18:25-27. Chen GQ, Shi XG, Tang W, Xiong SM, Zhu J, Cai X, Han ZG, Ni JH, Shi GY, Jia PM, Liu MM, He KL, Niu C, Ma J, Zhang P, Zhang TD, Paul P, Naeo T, Kitamura K, Miller W, Waxman, Wang ZY, de The H, Chen SJ Chen Z (1997). Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL), I: As2O3 exerts dose-dependent dual effects on APL cells. Blood 89:3345-3353 Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, Li XS, Xiong SM, Qiu QY, Zhu J, Tang W, Sun GL, Yang KQ, Chen Y, Zhou L, Fang ZW, Wang YT, Ma J, Zhang P, Zhang TD, Chen SJ, Chen Z, and Wang ZY (1997). Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL), II: clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 89:3354-3360. Soignet SL Maslak P, Wang ZG, Jhanwar S, Calleja E, Dardashti L, Corso, D, DeBalsio A, Gabrilove J, Scheinberg DA, Pandolfi PP, Warrell RP (1998) Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. N. Engl. J. Med. 339:1341–1348. 张亭栋 (1998) 含砷中药治疗白血病研究──谈谈癌灵1号注射液对白血病的治疗. 中国中西医结合杂志 18:581. 陈国强,陈赛娟,王振义,陈竺 (1998) 氧化砷注射液治疗早幼粒细胞性白血病的记录研究及展望. 中国中西医结合杂志 18:581-582. 张亭栋 (1999) 癌细胞诱导分化、凋亡的新途径. 中国中西医结合杂志 19:261-262. Zhang TD (1999). Studies on treatment of leukemia with traditional chinese drugs containing arsenic. On treatment of leukemia with Ailing No.1. Chinese Journal of Integrative Medicine 5:89-94. Niu C, Yan H, Yu T, Sun HP, Liu JX, Li XS, Wu W, Zhang FQ, Chen Y, Zhou L, Li JM, Zeng XY, Ou Yang RR, Yuan MM, Ren MY, Gu FY, Cao Q, Gu BW, Su XY, Chen GQ, Xiong SM, Zhang TD, Waxman S. Wang ZY, Chen Z, Hu J, Shen ZX, Chen SJ (1999) Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood 94:3315-3324. Zhang TD, Chen GQ, Wang ZG, Wang ZY, Chen SJ Chen Z (2001). Arsenic trioxide, a therapeutic agent for APL. Oncogene 20:7146-7153. Zhu J, Chen Z, Lallemand-Breitenbach V, de The H (2001). How acute promyelocytic leukaemia revived arsenic. Nature Reviews Cancer 2:705-714. Rosenthal E (2001). Chairman Mao’s cure for cancer. May 6th, 2001. 张亭栋 (2003) 开发砒霜. 中国中西医结合杂志 23:65-66. Wang ZY, Chen Z (2008). Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. Blood 111: 2505-2515.
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