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zhizhongli 2017-12-17 23:15

文 | 菠萝（一）最近制药圈的人被一个新闻刷屏了：阿斯利康的新型靶向药物 Acalabrutinib 被 FDA 以超快的速度批准上市。第一个适应症是套细胞淋巴瘤。套细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，患者平均 60 岁。它相对罕见（大约占非霍奇金淋巴瘤 5% ），关键是比较凶险和难治，对标准疗法比如 CHOP 方案响应不佳。因此患者预后差，急需新药。这是个非常牛的药！要证明这一点，只需要看一个数据：套细胞淋巴瘤临床试验中，患者客观缓解率高达 81% ！其中 40% 完全缓解， 41% 部分缓解！客观缓解率 81% ，能达到这种疗效的抗癌药凤毛麟角。而且大家要知道，加入临床试验的患者都已经接受过别的治疗，很多已经是对多种标准疗法耐药，甚至有一些人已经骨髓移植失败了。这个药不仅效果好，而且相比化疗来说副作用小很多。最常见的副作用是轻度贫血，血小板降低，头痛等。临床试验中，很少有患者需要停药。所以对绝望的套细胞淋巴瘤患者来说， Acalabrutinib 是当之无愧的神药。那 Acalabrutinib 到底是个什么药呢？它在其它癌症类型中也会如此有效么？今天菠萝就来聊聊这个药物背后的科学。（二） Acalabrutinib ，上市前被称为 ACP-196 ，属于第二代 BTK 抑制剂。顾名思义，这类药物是针对性抑制 BTK 这个基因（蛋白）功能的。 BTK 是 “B 细胞受体信号通路 ” 中的一个重要蛋白。这个信号通路对正常 B 细胞功能很重要，同时研究发现，有一类具有 B 细胞特性的癌细胞生长特别依赖持续的 B 细胞受体信号，因此，一旦把 BTK 蛋白抑制住，信号中断，这些癌细胞就挂掉了。科学家因此开发了 BTK 靶向药物。你可能猜到了，前面提到的套细胞淋巴瘤，就是具有 B 细胞特性的癌细胞，除此之外，很多慢淋白血病，小淋巴细胞淋巴瘤，华氏巨球蛋白血症也属于这一类（你马上会看到 Acalabrutinib 在慢淋中更加惊人的数据）。第一代 BTK 靶向药叫 Ibrutinib ，它已经上市几年，用于治疗慢淋白血病，套细胞淋巴瘤等，效果非常不错。它用于套细胞淋巴瘤的时候，客观缓解率达到 68% ，其中 21% 完全缓解。 2013 年，这个数据公布的时候，也是引起了轰动，因为在此之前，想达到这种响应率，只能使用大剂量的化疗组合，比如 ESHAP 方案， MINE 方案， R-ICE 方案等。但无一例外，这样的高强度化疗副作用非常明显，严重影响患者生活质量，很多患者根本无法坚持。而 Ibrutinib 就要安全得多了，临床试验中只有区区 7% 的患者由于副作用而退出试验。安全，有效，这就是好药的两个最重要标准。（三）既然 Ibrutinib 这么好，为啥还要开发 Acalabrutinib 二代靶向药物呢？主要原因是 Ibrutinib 还不够 “ 干净 ” ：除了抑制 BTK 这个蛋白，它还会抑制别的蛋白，包括 EGFR ， TEC ， ITK 等。药物不干净的直接后果，就是带来副作用。比如说，由于它能抑制 EGFR ，因此会带来比较明显的皮疹和腹泻，由于它抑制 TEC ，因此会抑制血小板功能，增加内出血风险。虽然 Ibrutinib 的副作用比起化疗啥的已经好了很多，但由于抑制其它基因带来的副作用，还是增加了患者风险，降低了患者生活质量，影响了疗效。怎么办呢？开发对 BTK 针对性更强，更有效，更干净的第二代靶向药物！在这种背景下，经过多年研究， Acalabrutinib 就横空出世了！结果确实让人欣喜。如果比较套细胞淋巴瘤临床试验中的完全缓解率，二代药 Acalabrutinib 是 40% ，一代药 Ibrutinib 是 21% ，提高了近一倍。同时，二代药物某些副作用比一代更轻一些，比如拉肚子比例从 50% 下降到了 31% ，显著出血风险也有降低。总而言之， BTK 一代药效果已经很好，但二代药看起来更好！（四） Acalabrutinib 对多种 B 细胞相关癌症都有效，套细胞淋巴瘤只是其中一种。它对于慢淋白血病效果超强，比对套细胞淋巴瘤还好。不信？见下图：客观缓解率高达 95% ，疾病控制率 100% ！对于抗癌药来说，这种图简直太美了。一个重要的细节是，慢淋白血病中有一类患者携带特定的突变：染色体 17p13 缺失。以往，传统疗法对这些患者效果都不好，因此预后是最差的一类。但遇到 Acalabrutinib 的时候，你猜客观缓解率是多少？ 100% ！毫无疑问， Acalabrutinib 会彻底改变很多慢淋白血病患者的命运。伴随 BTK 靶向药和 BCL2 靶向药在慢淋白血病中的成功，不少专家都认为，很多慢淋白血病患者应该以后再也不用接受痛苦的化疗了。 2001 年靶向药格列卫横空出世，让多数慢粒白血病一下子变成了慢性病，现在我们或许能复制成功，把多数慢淋白血病也变成慢性病。除了慢淋白血病和套细胞淋巴瘤， Acalabrutinib 还在其它 B 细胞相关癌症中进行临床试验，包括小淋巴细胞淋巴瘤，华氏巨球蛋白血症等已经看到了初步效果，我觉得上市只是时间问题。（五）未来还需要关注什么呢？我觉得是 BTK 抑制剂和其它靶向药物的组合疗法。有早期临床结果显示，一代 BTK 靶向药和 BCL2 靶向药 Venetoclax 的组合，能在套细胞淋巴瘤中带来惊人的 63% 完全缓解率！比任何一个药单独用都好得多。不禁要问，如果换成二代 BTK 药物，比如 Acalabrutinib 和 Venetoclax 组合，效果会不会更惊人呢？只有临床试验能告诉我们答案，非常值得期待。组合疗法如果在大规模试验中成功，不仅能增加受益患者比例，而且更重要的，是有可能显著降低复发风险，延长起效时间，让更多的患者成为临床治愈的 “ 超级幸存者 ” 。除了 Acalabrutinib ，还有好几个二代 BTK 抑制剂在临床试验中，包括中国公司百济神州的 BGB-3111 。这个药在中国有多个临床试验正在进行，最近公布的慢淋白血病临床试验中也显示了近 100% 的客观缓解率！无论是进口的 Acalabrutinib ，还是国产的 BGB-3111 ，希望这些好药能尽快在中国上市，给患者带来福音！最近 CFDA 对优秀抗癌新药支持力度很大，肺癌新药泰瑞沙只用了几个月就进入中国市场。 BTK 抑制剂有着同样优秀的数据，希望也会有同样的速度！参考文献： Acalabrutinib(ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2016;374:323-332 Acalabrutinib(ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. Journal of Hematology Oncology,2016,9:21 Targeting BTKwith Ibrutinib in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med2013; 369:507-516 https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm583076.htm http://www.acerta-pharma.com/pipeline/clinical-trials/ 作者：菠萝，本名李治中，美国杜克大学癌症生物学博士，癌症科普作家。著有《癌症.真相：医生也在读》《癌症.新知：科学终结恐慌》，荣获“2015中国好书”，第十一届文津图书奖。联系作者： checkpoint_1@126.com 菠萝原创文章，原载于微信公众号菠萝因子（checkpoint_1）欢迎个人分享，未经许可，公共平台或帐号谢绝转载。

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史上最全癌症靶向药（2016精华收藏版）

热度 2 nobodykonws 2016-8-26 14:52

在最近过去一年的时间里， FDA 陆续批准了 9 个癌症靶向新药，此外还批准了 4 个抗癌药物新增适应症。然而，在这些癌症靶向药物当中，仅有 25.4% 在中国上市。令人欣慰的是，有些患者已经到美国就诊并使用到了一些新药，为战胜癌症增加了筹码。更加可喜的是，目前很多新药的临床试验正在国内开展，例如免疫疗法药物 PD-1 抑制剂 Nivolumab 和 Pembrolizumab 以及肺癌靶向药 Osimertinib （ AZD9291 ）等。希望中国的患者能早日受益于这些新药。根据疾病种类和药物靶点，我们将靶向药物及其在中国的上市情况进行了汇总。部分中文名为音译，仅供参考。通过研究这些靶标分子我们可以看出，有将近 32% 的靶标属于膜受体类， 12% 的靶标为 CD 分子，有 34% 的靶标分子为激酶类。基本上激酶和膜蛋白占据了靶标分子的 80% 。（纽普生物）肺癌靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市肺癌 Her1 (EGFR, ErbB1) Gefitinib( 吉非替尼 ) 是 Erlotinib( 厄洛替尼 ) 否 Osimertinib( 奥斯替尼 AZD9291) Necitumumab( 耐昔妥珠单抗 ) Afatinib( 阿法替尼 ) Her2 (Neu, ErbB2) ALK Ceritinib( 赛丽替尼 ) Alectinib( 爱乐替尼 ) Crizotinib( 克唑替尼 ) 是 MET ROS1 PD-1 Nivolumab( 纳武单抗 ) 否 Pembrolizumab( 派姆单抗 ) VEGFR2 Ramucirumab( 雷莫芦单抗 ) VEGF Bevacizumab( 贝伐珠单抗 ) 是乳腺癌靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市乳腺癌 CDK4 Palbociclib( 帕博西尼 ) 否 CDK6 Her2 (Neu, ErbB2) Ado-trastuzumab emtansine(T-DM1) Pertuzumab( 帕妥珠单抗 ) Trastuzumab( 曲妥珠单抗 ) 是 Lapatinib( 拉帕替尼 ) Her1 (EGFR, ErbB1) mTOR Everolimus( 依维莫司 ) 结直肠癌靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市结直肠癌 Her1 (EGFR, ErbB1) Cetuximab( 西妥西单抗 ) 是 Panitumumab( 帕尼单抗 ) 否 KIT, PDGFR β , RAF, RET, VEGFR1/2/3 Regorafenib( 瑞格菲尼 ) VEGFA/B Ziv-aflibercept( 阿柏西普 ) PIGF VEGFR2 Ramucirumab( 雷莫芦单抗 ) VEGF Bevacizumab( 贝伐珠单抗 ) 是白血病靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市白血病 KIT Imatinib( 伊马替尼 ) 是 PDGFR ABL Nilotinib( 尼洛替尼 ) Dasatinib( 达沙替尼 ) Bosutinib( 博舒替尼 ) 否 Ponatinib( 普纳替尼 ) FGFR1-3 FLT3 VEGFR2 BTK Ibrutinib( 伊鲁替尼 ) CD20 Obinutuzumab( 奥滨尤妥珠单抗 ) Ofatumumab( 奥法木单抗 ) Rituximab( 利妥西单抗 ) 是 CD52 Alemtuzumab( 阿伦单抗 ) 否 PI3K δ Idelalisib CD19 Blinatumomab CD3 BCL2 Venetoclax 淋巴瘤靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市淋巴癌 BTK Ibrutinib( 伊鲁替尼 ) 否 CD20 Ibritumomab tiuxetan( 替伊莫单抗 ) Rituximab( 利妥西单抗 ) 是 Tositumomab( 托西莫单抗 ) 否 Obinutuzumab( 奥滨尤妥珠单抗 ) CD30 Brentuximab vedotin( 本妥西单抗 ) HDAC Belinostat( 贝利司他 ) Romidepsin( 罗米地辛 ) Vorinostatt( 伏立诺他 ) PI3K δ Idelalisib PD-1 Nivolumab( 纳武单抗 ) Proteasome Bortezomib( 硼替佐米 ) 是甲状腺癌靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市甲状腺癌 Her1 (EGFR, ErbB1), RET, VEGFR2 Vandetanib( 凡德他尼 ) 否 FLT3, KIT, MET, RET, VEGFR2 Cabozantinib( 卡博替尼 ) VEGFR2 Lenvatinib( 乐伐替尼 ) KIT, VEGFR, PDFGR, RAF Sorafenib( 索拉菲尼 ) 是黑色素瘤向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市黑色素瘤 PD-1 Nivolumab( 纳武单抗 ) 否 Pembrolizumab( 派姆单抗 ) CTLA-4 Lpilimumab( 伊普利姆玛 ) BRAF Vemurafenib( 维罗非尼 ) Dabrafenib( 达拉菲尼 ) MEK Trametinib( 曲美替尼 ) Cobimetinib( 卡比替尼 ) Aldesleukin( 重组人白介素 -2) 是肾癌靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市肾癌 PD-1 Nivolumab( 纳武单抗 ) 否 VEGFR2 Lenvatinib( 乐伐替尼 ) Aldesleukin( 重组人白介素 -2) 是 mTOR Temsirolimus( 替西罗莫司 ) 否 VEGFR, PDGFR, KIT Pazopanib( 帕唑帕尼 ) KIT, PDGFR, RAF, VEGFR Sorafenib( 索拉菲尼 ) 是 PDGFR α / β , VEGFR1/2/3, KIT, FLT3, RET Sunitinib( 舒尼替尼 ) VEGF Bevacizumab( 贝伐珠单抗 ) KIT, PDGFR β , VEGFR1/2/3 Axitinib( 阿昔替尼 ) mTOR Everolimus( 依维莫司 ) FLT3, KIT, MET, RET, VEGFR2 Cabozantinib( 卡博替尼 ) 否胃癌靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市胃癌 VEGFR2 Ramucirumab( 雷莫芦单抗 ) 否 HER2 Trastuzumab( 曲妥珠单抗 ) 是胃肠道间质瘤靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市胃肠道间质瘤 KIT, PDGFR β , RAF, RET, VEGFR1/2/3 Regorafenib( 瑞格菲尼 ) 否 ABL, PDGFR, KIT Imatinib( 伊马替尼 ) 是 PDGFR α / β , VEGFR1/2/3, KIT, FLT3, RET Sunitinib( 舒尼替尼 ) 肝癌靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市肝癌 VEGFR Sorafenib( 索拉菲尼 ) 是 PDGFR KIT RAF 食管胃结合部癌靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市食管胃结合部癌 VEGFR2 Ramucirumab( 雷莫芦单抗 ) 否 Her2 (Neu, ErbB2) Trastuzumab( 曲妥珠单抗 ) 是多发性骨髓瘤靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市多发性骨髓瘤 HDAC Panobinostat( 帕比司他 ) 否 Proteasome Carfilzomib( 卡非佐米 ) Bortezomib( 硼替佐米 ) 是 Ixazomib 否 CD38 Daratumumab( 达雷木单抗 ) SLAMF7(CS1/CD319/CRACC) Elotuzumab( 埃罗妥珠单抗 ) 胰腺癌靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市胰腺癌 EGFR Cetuximab( 西妥昔单抗 ) 是 Gefitinib( 吉非替尼 ) Erlotinib( 厄洛替尼 ) 否 VEGF Bevacizumab( 贝伐珠单抗 ) 是 VEGFR, EGFR Vandetanib( 凡德他尼 ) 否 VEGFR Semaxanib( 司马沙尼 ) 妇科癌症靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市卵巢癌 PARP Olaparib( 奥拉帕尼 ) 否 VEGF Bevacizumab( 贝伐珠单抗 ) 是宫颈癌输卵管癌软组织肉瘤靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市软组织肉瘤 VEGFR Pazopanib( 帕唑帕尼 ) 否 PDGFR KIT 其他癌症靶向药疾病名称药物靶点靶向药物名称中国是否上市前列腺癌 Sipueucel-T( 前来腺癌治疗疫苗 ) 否骨巨细胞瘤 RANKL Denosumab( 狄诺塞麦 ) 基底细胞癌 PTCH Vismodegib( 维莫德吉 ) Smoothened Sonidegib( 索尼德吉 ) 头颈癌 Her1 (EGFR, ErbB1) Cetuximab( 西妥西单抗 ) 是高危神经母细胞瘤 GD-2 Dinutuximab 否腹膜癌 VEGF Bevacizumab( 贝伐珠单抗 ) 是胶质母细胞瘤皮肤纤维肉瘤 KIT Imatinib( 伊马替尼 ) PDGFR ABL

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“靶向药”美丽的“肥皂泡”

热度 26 何裕民 2013-2-21 10:08

靶向药的问世已经十多年了，现在临床也已广泛运用。靶向药的面世及运用，开始曾经给人们以极大的希望与信心，包括我本人也曾经欢欣鼓舞，相信攻克癌症的春天到了！然后，很快带来了诸多的困惑与忧虑。一个忧虑是：靶向药之昂贵。例如，美国克林顿时期的财政部副部长夏皮罗就认为：靶向药导致了美国医疗癌症费用的直线上升，他指出：原来治疗肠癌，一个病人一般费用是五六百美金；现在靶向药物则需要30万美金，但是平均生存机制只是延长了三个月。费用倒不是问题的最重要方面。也许，人们对靶向药太充满期望了！而且，理论假设它能从基因层面阻断癌症的发生，不少靶向药的确短期临床效果也相当不错，因此给人无限的期望。然而，十多年过去了，一方面，随着新的靶向药层出不穷的推出；另一方面，老的靶向药人们较多使用后，出了客观的评估：大多数靶向药并不像人们想象的那样神奇和理想。人们的一片热情开始有所冷却，更加趋于理性。现在，经验丰富的肿瘤科临床医生在下列问题上逐渐获得了共识——靶向药往往有以下这些特点：第一、它针对性很强，只针对癌症当中的某一种类型，其他不一定有效；第二、昂贵，常常是天价；往往工薪阶层需要卖了房子才能吃得起；第三、副作用不见得小，像索坦、索拉菲尼副作用都很大。第四、更要命的是，所有的靶向药都会耐药。几乎所有的靶向药物，如果针对性很强，短期疗效的确相当不错。很像孩子玩的“肥皂泡”，开始常吹得非常漂亮。但无一例外，长则几年，短则几个月，“肥皂泡”就破灭了，破灭后后果更严重。我有一个病人，女性，患的是肺腺癌，她是12年前的肺癌（01年初），先用中医药加化疗，从03年开始起一直用中药控制为主，04年起用过靶向药，从易瑞沙，到特罗凯，断断续续都用过，还算控制的不错。前段时间检查，肺内出了一点小问题，又用了一种新的靶向药，一用没关系，短期内效果不错，但很快就失效；它只有三四个月的时效。失效的同时还带来了连锁的巨大反应，肝内出现了肿块，骨头出现了转移灶，又一次受到惊吓。目前，我们一方面加强中药治疗的同时，另一方面建议让她恢复用90年代中期的化疗药，总算病情得到了某种控制。这也从另外一个角度给了我们提示：靶向药并不象人们想像的那么神奇与神妙。不久前，我在北京和一些资深肿瘤专家私下沟通时，大家都得出了一个共识：其实，严格意义上，靶向药目前还称不上是一种成熟的治疗方案；只是一种短期内的应急手段，可以应应急，帮助解决一些急迫问题；但只是短期内帮助搪塞一下，抵挡一下；不像放疗和化疗，尽管癌症的控制比例不高，但多多少少还是能一定程度上解决问题；帮助控制癌症。例如，WHO总结的癌症治疗疗效：化疗可以达到控制5%；放疗可以帮助控制18%；手术可以达到22%。至少还是有可以完全控制的一定比率。所以，人们对靶向药的认识现在也开始改变了，不再迷信了。当然，也有学者强调可以多种靶向药联合运用。效果、毒副作用、代价及其长期疗效究竟怎么样，还有待事实评说！从我个人经验来看：对于靶向药的运用，形成了几个原则：第一、该用的时候还是要用，比如说疗效不太好，一下控制不住，短期内还是要用；第二、不要对它期望值太高，就是说千万不要忘了加强中药控制及其他方法的配合；第三、一旦使用，我们临床经验，一般都是从半量使用起，逐步加加减减。根据我们以往的经验，靶向药能用的是个常量，到一定量一定会出现耐药。因此，足量的用，一方面毒副作用大；另方面，耐药会更快出现。所以，半量用起，“摸着石子过河”，也许更有智慧些。临床上，我们常常一点点加量，大多数人只要半量就够了，少数人加到三分之二量也就足以控制了。我治疗好几例晚期肝癌患者，弥漫性的，实在不行，就用半量。现在，有一位也算是领导，用索拉非尼只是两天用两粒；隔天用一次，两粒；控制得非常好；还在领导岗位上，上半天班。指标、体征、感觉、影像学检查，一切都很好！特别对肾癌，我们用得得心应手，我们有好几例患者靶向药失效后，就仅仅依靠中医药维持，控制得相当不错，已经三五年了。大多数肾癌患者，即使用着靶向药，也只是一天两粒或者两天三粒，长期观察下来，效果相当不错。因此，对于靶向药需要有个客观的评价。前段时间网上报道：赫塞丁出事了。其实，早在七八年前我在深圳门诊中，就大量接触了使用这个药物的患者，知道它在深圳的效果并不理想。现在知道厂商扩大了适应症，加上它本身药效也不像人们想像的那样美妙，我们充分肯定它短期效果的同时，还不能把所有的宝都押在靶向药上。总之，关于靶向药，第一时间轻易别用；到该用的时候，才用；开始用时，可以从半量用起；该用的时候，别忘了把中医药等保护措施跟上去，这也许是用靶向药的不二法门。它也体现了中国式的充满实用理性的智慧：“摸着石子过河”！

个人分类: 何裕民谈肿瘤|5278 次阅读|26 个评论

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