合成化学与药物创新 编译 | 贺飞（北京大学） 本文首发于2019年1月20日里瑟奇智库公众号，本文有删节。 原文链接参见： https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5ODg3NTEwNA==mid=2651120857idx=3sn=5f5624b84701ea22c15f72ee2e3faa5dchksm=8b7aa756bc0d2e405f195ac8201648e7addaa69c52a56b4793967a0303e0e5eeb45355d9b25cmpshare=1scene=1srcid=0122GM4EywY9L74n281RAZHzpass_ticket=ETrOlEWfj0TDXjZQQ1OBL%2BKMN5p8MFgAyYTQZBmx9SNTos9ax%2BTFWhcDBpDPGMqr#rd 在化学中，合成化学（synthetic chemistry）是以得到一种或多种产物为目的而进行的一系列化学反应，通常表现为通过物理或化学方法操纵的一步或多步反应。过去的一个世纪里，合成化学的创新，极大地促进了改变生命的重要药物的发现和开发，诞生了许多突破性疗法，极大改善了人类的健康。 近年来，随着高通量实验、计算化学、机器学习以及分子编辑等新方法新概念的创新，极有希望推动这一领域发生颠覆性变化，将大大改变药物发现的速度。此外，新的合成方法、生物催化、化学信息学和反应微型化方面的最新进展也有助于加快药物研究的步伐和提高产品质量。新的合成方法不仅可以获得以前无法获得的化学物质，而且可以激发我们如何设计和建造化学物质的新概念。合成化学与生物学、物理学等学科的密切配合，预计将来在征服疾病如癌症、精神病，以及控制遗传，延长人类的寿命等方面会发挥重要作用。 加大对以合成方法创新为导向的基础研究的投入 合成化学不仅可以仿制自然界存在较少的物质，而且还创造了很多自然界不存在的物质，对科学的发展和人类的进步起着非常重要的作用。20世纪以来，在其他学科的推动下，合成化学不断开拓新的领域，得到了很大的发展。合成化学是药物生产的重要途径。人们常见的磺胺类、抗生素类、维生素类以及口服避孕药，以及许多镇痛剂、麻醉剂、防腐剂、催眠剂等都是合成出来的。我国科学家在这一领域也做出了重要贡献。例如，人工合成牛胰岛素和核糖核酸（酵母丙氨酸转移核糖核酸）。 目前的常用化学起始原料和合成方法工具箱提供了进入化学空间的途径，可以有效地探索和开采这些空间，以确定合适的配体，然后继续研究这种初步先导化合物，使其成为一种成功药物的潜在发展方向。学空间是通过一些特定选择的描述符来描述化合物的性质，所形成的多维描述符空间。由所有描述符所形成的化学空间是非常巨大的，它包括原则上可以产生的所有基于碳原子的小分子。然而，并不是所有理论推测的化合物都有合成的可能性。从巨大的化学空间中识别出包含活性分子的区域构成了靶标-配体空间，即药效空间（Pharmacologic space），是药物发现的关键所在。药物科学家可以利用对药物分子、类药分子以及各种具有生物活性分子的化学空间分布的研究，择与人类疾病相关的生物靶点，并把它们用于高通量筛选以找到安全有效的治疗药物分子，适当地调节这些靶点。 合成化学的创新提供了以一种经济有效的方式更快速地获得生物活性的复杂分子结构的机会，而突破性的合成方法的发现可改变药物发现的过程，并最终改变医学实践。 一个突出案例是类卡宾体（carbenoid）N-H插入化学在β-内酰胺抗生素合成中的应用 。20世纪50年代，青霉素等抗生素的合成是一个巨大挑战，由于缺乏合成这些化学敏感结构的良好方法，导致科学家对这类化合物的结构-活性关系（SAR）研究受阻。事实上，多个实验室进行了大量的努力，第一次青霉素的化学合成还是花了近十年时间才完成。这种合成可及性（accessbility）的缺乏，使得人们无法对结构相关的抗生素进行彻底评估，这些抗生素可能具有更宽的抗菌谱，并且具有更好的耐药性。分子内N-H类卡宾体（carbenoid）插入化学应用于这些结构中，为β-内酰胺的制备提供了一种颠覆性解决方案。这种合成方法被应用于许多天然和合成抗感染药物的制备，包括噻烯霉素（thienamycin），导致抗生素亚胺培南的发现和工业生产。这个案例表明，合成化学技术创新能够设计和开放获取许多从前无法获得的高治疗价值的分子化合物。 合成化学创新对药物发现的另一个重要贡献是治疗慢性丙型肝炎感染的靶向药物的开发。丙型病毒性肝炎(也称丙型肝炎、丙肝，hepatitis C)，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。未来20年内与HCV感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题，成为全球性的健康挑战。 丙型肝炎病毒（HCV）NS3/4A蛋白酶抑制剂的设计和合成对药物化学家来说是一个巨大的挑战。因为这种蛋白酶的活性部位有一个浅而开放的结合部位，而且这种酶既具有基因型的多样性，又具有突变的多样性。肽基抑制剂的早期研究和随后的分子模型表明，构建大环酶抑制剂可以提供良好的配体蛋白结合和有效抑制这种必需的病毒蛋白酶。而关环（Ring-closing）复分解化学能发现这类大环，允许复杂的生物活性分子的快速组装，并深入研究结构性能关系和其他特性。关环复分解化学在合成HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂方面的应用已经产生革命性突破，近年来一系列药物批准上市，如Simeprevir、paritaprevir、vaniprevir、grazoprevir、voxilaprevir以及glecaprevir 等。 合成化学创新扩大了可进入的化学空间，改变了药物学家设计和构建分子的思路，加速了药物发现进程。人们越来越认识到合成化学的创新正在改变药物发现的实践，而新的合成方法的应用，迅速扩大可获取化学物质的领域，以调节更广泛的生物目标，推动下一波药物发现创新。为此，加大对以合成方法创新为导向的基础研究的投入，进一步加强合成化学和生物分子之间的联系，开发新的技术来加速方法的发现是绝对必要的。 合成方法创新成果 事实上，在过去的20年里，合成化学领域也取得了令人振奋的重要进展，几位科学家因发明了改变化学家设计和制造分子方式的合成方法而获得诺贝尔奖。这些方法广泛地影响了合成化学整个领域，为药物化学研究开辟了新的方向，将在未来改变药物发现和开发实践的图景。这些革命性合成方法包括不对称加氢、不对称环氧化、烯烃复分解和钯催化交叉偶联等，近年来被迅速广泛应用。 2001 年诺贝尔化学奖授予美国科学家威廉·诺尔斯（左）、日本科学家野依良治（中）和美国科学家巴里·夏普雷斯（右），以表彰他们在“手性催化氢化反应”方面的杰出成就。 2005 年诺贝尔化学奖授予法国伊夫·肖万、美国罗伯特·格拉布和美国理查德·施罗克，以表彰他们在“烯烃复分解反应研究”方面的杰出贡献 2010 年诺贝尔化学奖授予赫克（左）、根岸英一（中）、铃木章（右）,以表彰他们在“钯催化交叉偶联反应”研究领域杰出贡献，其研究成果使人类能有效合成复杂有机物。 随着过渡金属催化工艺的发展，将尖端方法应用于可预测的C-H键活化以实现复杂先导结构的功能化，改变制备类似物的方式。特别是以高效、高产率和可预测的方式对C-H键进行后期选择性氟化和三氟甲基化，允许对先导化合物进行修饰，以得到可能具有更大靶亲和力和代谢稳定性的类似物，而无需进行从头合成。方法学的进步使得在亲核或亲电条件下制备先导结构的氟化类似物成为可能。光氧化还原催化很快也在制药工业中得到应用，该工艺具有实用性、对类药物候选物中官能团的耐受性以及类药物分子中非常规键的激活等优势。抗血小板药物替罗非班（tirofiban）的简明合成就是一个很好的例子，说明制药行业利用这些方法能很容易地促进药物的发现和开发。随着这一领域的研究不断涌现，预计会有更多的突破，可能会改变分子的设计和制造方式。 合成化学与生物分子的交叉 包括蛋白质、核酸和聚糖在内的生物聚合物，已进化到在高度复杂的环境中实现精细的选择性和功能，这些特性从靶点和治疗角度，对制药工业都非常有意义。单克隆抗体、肽和基于RNA的疗法的成功，证明了大自然的平台为我们的行业和患者提供的力量。合成化学和生物合成化学联合的最新进展，可以三种不同的方式扩大对生物分子的操作：作为新的和选择性转化的催化剂；通过创新的生物正交化学的共轭物；以及开发新的和改进的治疗方式。 生物催化 从历史上看，生物催化的广泛应用受制于可用性有限的鲁棒酶、相对较小的反应范围以及通过蛋白质工程优化生物催化剂所需的长周期等因素。一种用于西塔列汀（Januvia）商业生产的重组工程Merck/Codexis转氨酶生物催化剂的发明，启发了生物转化在医药工业中的更广泛应用。在分子生物学、生物信息学和蛋白质工程方面取得了巨大的进展，使生物催化剂的发展具有所需的稳定性、活性和高选择性。这一研究领域的影响体现在2018年诺贝尔化学奖，表彰弗朗西斯•阿诺德（Frances Arnold）“促进酶的定向进化”。因此，生物催化作为药物发现的一种工具、药物代谢产物合成的一种有价值的方法以及实现结构功能快速模拟合成的工具变得越来越普遍。加大对生物催化的投入，可为合成化学提供创新解决方案。 2018 年诺贝尔化学奖得主弗朗西斯·阿诺德 生物正交化学 与蛋白质等生物聚合物实现选择性反应对合成化学界提出了许多独特的挑战；蛋白质具有多个反应中心、带电残基、高阶结构，通常在水环境中处理。近20年来，生物分子选择性结合的方法经历了重大的合成进化,一系列的点击反应(click-reaction)的发现和发展已经成为蛋白质生物结合中一个强大而广泛应用的工具。这种高度生物正交和生物相容性的反应提供了一种强有力的替代表面赖氨酸或工程半胱氨酸的异质接合的方法，并刺激了互补表达技术的发展，该技术可以将非自然元素或识别标签纳入生物聚合物中。 生物正交反应是指能在活体细胞或组织中在不干扰生物自身生化反应条件下进行的化学反应。这一概念最早由Carolyn R. Bertozzi在2003年提出。生物正交的内涵是在不对细胞产生毒性的条件下研究诸如蛋白质，脂质等生物大分子,一系列化学链接的策略被研究与探索用以满足生物正交的要求。作为治疗和成像剂创造性改进的结合物，或诱导共价相互作用以识别蛋白质靶点等技术，对治疗药物的发现具有重要价值。 随着合成化学、生物正交化学和生物合成化学不断融合，我们在改善合成小分子和表达大单克隆抗体之间空间的治疗方式方面的能力也随之增强。肽、寡核苷酸和生物结合物已经得到了发展，特别是对于被小分子和抗体平台视为“不可靠”的生物目标。这些技术进步激发了新的平台，可以通过合成化学和生物合成化学创新治疗方式。 高通量实验 高通量实验工具也开始对药物发现产生影响。在生物学中高通量筛选一直是重要发现的基础，近年来这一技术也大量应用于制药行业，使科学家能够用数百个排列实验来测试实验假设，在传统单一反应评价所需的同一时间框架内，可以并行地整体探索决定反应结果、离散变量（催化剂、试剂、溶剂、添加剂）和连续变量（温度、浓度、化学计量学）的不同参数。这一技术的应用极大地加速了药物发现进程，合成化学家能获得大量的实验数据，有潜力从根本上加速变革性合成方法的发现，并实现工业化。最近的一个实例是发现和开发用于商业制造抗病毒利特莫韦（letemovir）的有机催化的对映选择性aza-迈克尔反应。最新开发的纳米摩尔高通量实验技术可以加速各种复杂分子阵列的制备，当直接与生物测试结合时，可以从根本上改变药物发现的方式。 计算方法 利用计算机辅助方法指导合成化学是药物发现实践中的另一个重要方向。过去十多年来，计算化学和机器学习的进步正在给新催化剂设计等领域带来革命性影响，在反应预测等领域显示出相当大优势。深度学习方法的应用有可能揭示新的化学反应，扩大对新的药物化学物质的获取。量子方法如密度泛函理论（DFT）的应用提供了最佳的配体设计，其速率和选择性明显高于原始配体。计算机辅助设计已成功应用于制备不对称控制环异构化反应的催化剂。机器学习也开始应用与药物发现中，一个活跃的研究领域是使用合成路线规划算法到目标分子。机器学习还被应用于正向反应预测。神经网络被用来预测一个反应的主要产品使用一个算法，分配概率和排名的潜在产品。此外，机器学习被用来成功地预测单个反应的性能，在预测合成路线、主要产品、副产品和最佳条件等方面都得到广泛应用，有着很大的前景。 展望 合成化学的突破已带来药物发现的革命。但合成化学也有尚未解决的关键问题，包括杂环化合物的选择性饱和和功能化、高度功能化和受限双环胺的简明合成以及α,α,α-三取代胺合成的C-H功能化等，使得分子设计的速度和广度仍受到限制。其他领域，如生物分子的选择性功能化和非正规核苷的合成，被认为是具有潜在影响的新兴领域。这些问题的解决，极有希望推动颠覆性合成化学的发明。此外，分子编辑能以高度特定的方式随意插入、删除或交换高功能化合物中的原子，这一领域的突破将提高分子发明的速度和质量，使新的重要药物的引进速度更快。 合成化学在历史上一直是发现新药物的强大力量，现在正准备产生更大的影响，以加快药物发现的步伐，并将合成化学的范围扩展到小分子合成的传统边界之外。新的合成方法可以大大提高分子的生成速度，同时也提供了在药物发现过程中常规合成复杂分子的机会。作为催化试剂（即工程酶）或作为位点特异性调节底物的生物分子的操作变得越来越容易获得，并为产生新的治疗实体创造了新的机会。预测化学合成领域仍处于萌芽阶段，但通过机器学习过程构建预测算法的机会可能在未来几年扩大。对合成化学和化学技术的持续投资有望使该领域更接近一种状态，即化学空间的探索不受合成复杂性的约束，只受化学家想象力的限制。 参考文献： Kevin R. Campos, Paul J. Coleman, Juan C. Alvarez, Spencer D. Dreher, Robert M. Garbaccio, Nicholas K. Terrett, Richard D. Tillyer, Matthew D. Truppo, Emma R. Parmee, （2019）The importance of synthetic chemistry in the pharmaceutical industry, http://science.sciencemag.org/content/363/6424/eaat0805
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