设为首页收藏本站
开启辅助访问 切换到宽版

科学网

 找回密码
  注册
科学网 › 标签 › 药物候选者

tag 标签: 药物候选者

相关帖子

 版块 作者 回复/查看 最后发表

没有相关内容

相关日志

姜黄素：一种PAINS和IMPS候选者
热度 3 zhpd55 2017-1-18 10:25
姜黄素：一种 PAINS 和 IMPS 候选者 诸平 姜黄素 (curcumin) 是来自姜黄的一种化合物 , 继续被誉为可以治疗多种疾病的一种天然药物，多种疾病包括癌症和阿尔茨海默氏症等，的确有那么神吗？最新研究结果显示可能其作用非常有限。 姜黄与姜黄素 姜黄 ( 拉丁学名 : Curcuma longa L.) 又名 : 郁金、宝鼎香、毫命、黄姜等。它是芭蕉目，姜科、姜黄属多年生草本植物，株高 1~1.5 m ，根茎很发达，根粗壮，末端膨大呈块根 ; 叶片长圆形或椭圆形，叶顶端短渐尖 ; 苞片卵形或长圆形，淡绿色，顶端钝，花冠淡黄色 ; 花期在 8 月份。据网络 “ 百科 ” 介绍，姜黄能行气破瘀，通经止痛。主治胸腹胀痛，肩臂痹痛，心痛难忍，产后血痛，疮癣初发，月经不调，闭经，跌打损伤。又可提取黄色食用色素 ; 所含姜黄素 (curcumin) 可作分析化学试剂。其根茎含姜黄素类化合物：如姜黄素、对，对 - 二羟基二桂皮酰甲烷 ( p,p -dihydroxydicinnamoyl methane) ，即双去甲氧基姜黄素 (bisdemethoxycurcumin) ；对 - 羟基桂皮酰阿魏酰基甲烷 ( p -hydroxycinnamoyl feruloyl methane) ，即去甲氧基姜黄素 (demethoxycurcumin) ；二氢姜黄素 (dihydrocurcumin) ；还有倍半萜类化合物：如姜黄新酮 (curlone) 、姜黄酮醇 (turmeronol)A 、 B ；大牻牛儿酮 -13 醛 (germacrone-13-al) 、 4- 羟基甜没药 -2 ， 10- 二烯 -9- 酮 (4-hydroxybisabola-2,10-diene-9-one) 、 4- 甲氧基 -5- 羟基甜没药 -2 ， 10- 二烯 -9- 酮 (4-methoxy-5-hydroxybisabola-2,10-diene-9-one) 、 2 ， 5- 二羟基 - 甜没药 -3 ， 10- 二烯 (2,5-dihydroxybisabola-3,10-diene) 、原莪术二醇 (procurcumadiol) 、莪术双环烯酮 (curcumenone) 、去氢莪术二酮 (dehydrocurdione) 、 (4 S ， 5 S )- 大牻牛儿酮 -4 ， 5- 环氧化物 、 α- 姜黄酮 (α-turmerone) 、甜没药姜黄醇 (bisacurone) 、莪术烯醇 (curcumenol) 、异原莪术烯醇 (isoprocurcumenol) 、莪术奥酮二醇 (zedoaronediol) 、原莪术烯醇 (procurcumenol) 、表原莪术烯醇 (eiprocurcumenol) 、 4 ， 5- 二羟基 - 甜没药 -2 ， 10- 二烯 (4 ， 5-dihydroxybisabola-2,10-diene) 以及酸性多糖类物质：如姜黄多糖 (utonan)A 、 B 、 C 、 D 。还含有约 4.2% 的挥发油，其主要成分有姜黄酮、芳香 - 姜黄酮 (arturmerone) 、姜黄烯 (curcumene) 、大牻牛儿酮 (germacrone) 、芳香姜黄烯 (ar-curcumene) 、桉叶素 (cineole) 、松油烯 (terpinene) 、莪术醇 (curcumol) 、莪术呋喃烯酮 (curzerenone) 、莪术二酮 (curdione) 、 α- 蒎烯 (α-pinene) 、 β- 蒎烯 (β-pinene) 、柠檬烯 (limonene) 、芳樟醇 (linalool) 、丁香烯 (caryophyllene) 、龙脑 (borneol) 等。还含有菜油甾醇 (campesterol) 、豆甾醇 (stigmasterol) 、 β- 谷甾醇 (β-sitosterol) 、胆甾醇 (cholesterol) 、脂肪酸及金属元素 K 、 Na 、 Mg 、 Ca 、 Mn 、 Fe 、 Cu 、 Zn 等，而且锌（ Zn ）含量是铜（ Cu ）含量的 3.7 倍。 姜黄素有那么神吗？ 与几十年以来的宣传相反 , 姜黄素（ Curcumin ）本身不太可能促进健康。这的确是一个令人震惊的消息。美国明尼苏达大学（ University of Minnesota ）的迈克尔 ·A. 沃尔特斯 (Michael A. Walters) 等人 2017 年 1 月 11 日 , 在美国化学会主办的 Journal of Medicinal Chemistry 杂志网站发表了一篇论文 —— Kathryn M. Nelson, Jayme L.Dahlin, Jonathan Bisson, James Graham, Guido F. Pauli, Michael A. Walters. The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin （点击可以免费下载原文） . Journal of Medicinal Chemistry ， 2017. DOI:10.1021/acs.jmedchem.6b00975 . 作者在这篇文章中，供引用了 164 条参考文献，但是这些并不是用来表明姜黄素治疗效果的证据，而是引用了许多否定姜黄素治疗效果的相反报道；作者并且指出，即使姜黄素具有一定的治疗效果，其作用也是非常有限的。迈克尔 ·A· 沃尔特斯 (Michael A. Walters) 等人 认为，姜黄素其实就是一种 PAINS 和 IMPS (invalid metabolic panaceas ，无效代谢灵丹妙药 ) 候选者。 PAINS 是“痛”非“痛”。顺便简要介绍一下，每当生物学家发现一种与疾病相关的靶点蛋白时，药物研发人员就会想方设法寻找能够与这种蛋白质分子结合并影响其活性的化合物，这些有苗头的化合物常被称为 “ 活性化合物 ” 。一次典型的药物筛选流程能够找到数千种活性化合物，它们可以作为疾病机理研究的工具，也是寻找新药的基础。但是，在筛选试验中，很多化合物展现出来的 “ 活性 ” 仅仅是一种假阳性结果 —— 它们的 “ 活性 ” 并不是基于化合物分子与蛋白质之间特异性的作用。真正的药物能够精确作用于特定蛋白质的结合位点，从而抑制或激活蛋白质的功能。而 “ 假阳性化合物 ” 则伪装成药物结合的样子，在各种筛选研究中大放烟雾弹。科学家把这些坏家伙称为 pan-assay interference compounds （泛筛选干扰化合物），简称 PAINS （这个缩写可谓物如其名，它们真是研究人员的心头痛）。 PAINS 有着明确的化学结构，横跨多个化合物种类。但是，很多生物学家和缺乏经验的化学家都不能一眼认出它们。相反，经常有科学论文把它们错当成有潜力的 “ 药物候补 （ candidate ） ” 。为了优化 PAINS 的活性，大把时间和研究经费都打了水漂。化学家们耗费精力制作出各种类似物，试图提高 PAINS 和蛋白质之间的 “ 结合性 ” 。与此同时，真正有潜力的活性化合物却不得不坐上了冷板凳（更多信息请浏览： 假阳性化合物：药物研发者的心头之“痛” ）。姜黄素可能就是这样一种化合物。 王守业在 科学网 对于《 药物研发新概念 :PAINS ( 假阳性化合物 ) 》 已有介绍。 PAINS 的全称 Pan Assay Interference Compounds ，指对大多数测试有干扰的化合物，大致可以分为两类：其一是此类化合物在测试浓度下聚集（ aggregation ），该化合物在溶液中形成胶体，蛋白被包裹在胶体中，底物因此无法接近酶的活性中心，这些化合物被称为聚集体（ aggregator ），当然属于假阳性化合物。其二是此类化合物含有化学反应活性高的基团，这些基团与蛋白共价作用，导致蛋白失去活性。 PAINS 特指那些可以与大多数靶点反应的化合物，这类化合物缺乏特异性，再加上它们的反应特性，基本是属于臭狗屎类 (Crap) 。因为 PAINS 的确是个令人讨厌的东西，不少文献中报道的有活性化合物其实是 PAINS ，姜黄素就是其中之一。 姜黄因为具有独特的风味和颜色而作为一种调味品添加剂，通常会在咖喱粉和芥末粉中添加一些 , 虽然在传统医学当中，姜黄已经有数百年的应用史。但是，自 20 世纪 90 年代初以来 , 科学家们已将目光聚焦于 姜黄素 （ curcumin ）的研究，而姜黄素在 姜黄 中的含量大约只有 3%~5% ，姜黄中的这种成分有可能会对健康有潜在作用。由临床研究人员进行的 120 多项临床试验，有些已经完成有些尚在进行之中，其目的就是来检测这种说法是否成立。对于姜黄素的药物化学基础为了刨根问底 , 搞个明白，美国明尼苏达大学（ University of Minnesota ） 迈克尔 ·A· 沃尔特斯 (Michael A. Walters) 研究小组和美国伊利诺斯大学芝加哥分校（ University of Illinois at Chicago ）圭多 ·F· 泡利 (Guido F. Pauli) 研 究小组联手，从成千上万篇与姜黄素有关的科学文献中提取重要的发现。 大量姜黄素文献研究者评论提供的证据表明 , 姜黄素在生理条件下是不稳定的 , 不易被人体吸收 , 这些属性使它不可能成为一个良好的治疗药剂的候选者。此外 , 他们没有发现有关姜黄素的双盲、安慰剂对照的临床试验证据，支持其成为潜在灵丹妙药的可能。但是 , 作者同时指出 , 这并不一定意味着姜黄研究应该停止。姜黄提取物及其人工合成产物可能对健康是有益的 , 尽管可能并不是当前吹捧热点。研究人员认为 , 未来的研究应该考虑一个更为全面的策略，对姜黄不同的化学成分进行全面研究 , 姜黄的潜在治疗效果可能是多种生物活性成分协同作用导致的结果。 姜黄素研究文献变化 图1 PubMed数据库与CNKI数据库的比较 图2 PubMed数据库的文献变化 全球研究分布图 图3 姜黄素全球研究分布图 表1 姜黄素研究主要来源国 Top Countries Publications United States 1,004 China 967 China （ Mainland ） 843 Taiwan ， China 124 India 474 Japan 267 Italy 202 South Korea 186 Germany 148 Iran 141 United Kingdom 137 Canada 114 Brazil 109 France 94 Spain 93 Australia 91 Turkey 70 Poland 55 Thailand 50 姜黄素研究主要研究者 Bharat B.Aggarwal 研究成果最多。但是， Bharat B.Aggarwal 的研究成果中有多篇撤稿，是否与姜黄素有关有待进一步核实。 Retracted Articles 更多信息请浏览： https://en.wikipedia.org/wiki/Bharat_Aggarwal
个人分类: 健康生活|9321 次阅读|5 个评论
新药AQW 051及其结构
zhpd55 2014-4-2 11:05
新药 AQW 051 及其结构 诸平 AQW 051 是一种由诺华生物医学研究所（ Novartis Institutes for BioMedical Research ）开发的 α7 型尼古丁乙酰胆碱受体 (nAChR) 激动剂，用于口服治疗精神分裂症认知障碍、阿尔茨海默氏症（ AD ）和帕金森疾病，又被称为尼古丁型乙酰胆碱受体 α7 亚型激动剂（ Alpha-7nicotinic acetylcholine receptor agonist ），结构式见图示。因为人们对其了解甚少，故有必要进行简要介绍。 尽管说 AQW 051 的第一阶段研制工作是在日本完成的 , 但据相关报道可以证实 AQW 051 并没有在日本得到进一步的开发。 AQW 051 对于 AD 的发展起初显示似乎并不活跃。第二阶段的临床试验是以 54 位轻度 AD 患者作为研究对象， 2007 年开始 , 到 2009 年终止。 AQW 051 对于精神分裂症认知症状的发展研究始于 2009 年， 1/2 阶段研究单一剂量与安慰剂对 68 位年成人患者的治疗比较，持续到 2010 年的第 2 期药物剂量摸索研究，比较不同剂量如 2 、 15 和 100 mg/d 与安慰剂对 57 位慢性的、稳定的精神分裂症患者的治疗效果。 2012 年 9 月 , 第三阶段为期 12 周的二期研究开始 , 是以 10 mg/d 的剂量与安慰剂相比较，研究药物对 134 位成人精神分裂症患者的治疗效果，这次原则上的验证性研究当时预计在 2013 年 12 月完成。此外 , 这种化合物在第二阶段试验测试了其能够降低左旋多巴（ L-dopa ）诱发运动障碍，延缓帕金森病患者的病情发展，临床试验涉及 71 位患者，试验始于 2011 年 ,2013 年结束。但是对于 AQW 051 的研究尚未有结果在相关网站（ clinicaltrials.gov . ）公布或者在同行评论性杂志发表，关于 AQW 051 的试验详细情况，请浏览 clinicaltrials.gov . 第二阶段的研究是 2007 年 12 月发起的调查 AQW 051 治疗轻度 AD 或轻度的认知障碍患者的疗效 , 这次临床试验一直持续到 2009 年 6 月，此研究分别在英国和加拿大进行。以前的第一阶段的研究是在日本和英国进行，都是以健康志愿者作为试药对象。药物引起的运动障碍 : 2013 年 2 月诺华制药公司完成了 AQW 051 对帕金森氏症患者治疗的二期试验，并对其治疗中度到严重的左旋多巴诱发运动困难的安全性、耐受性和有效性进行了研究评估，总共涉及 90 名患者参加，他们分别来自美国、法国、德国和意大利。更多信息请浏览： Symposium Tells The Chemistry Stories Behind Drug Candidates LivebloggingFirst-Time Disclosures of Drug Structures from #ACSDallas http://www.alzforum.org/therapeutics/aqw051 http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=AQW051 http://cenblog.org/acs-meeting-updates/2014/03/19/liveblogging-first-time-disclosures-of-drug-structures-from-acsdallas/
个人分类: 药物动态|5033 次阅读|0 个评论
首次透露5种药物候选者结构式，并附相关专利文献
热度 2 zhpd55 2013-4-13 20:51
2013年4月10日，来自美国化学会新奥尔良（New Orleans）会议的信息，首次透露了5种药物候选者的结构式，它们分别转载如下（见下图），因为每一种药物候选者均已经申请了专利，有些还不止一项专利，而是多项专利，而且已经列出了专利号，通过GOOGLE 搜索均可以得到相关专利文献，如利用 世界知识产权组织网 也可以得到。下面的5种化合物，每一种均已经有一项专利文件（红色字体）可以直接点击即可下载。尽管并非每一种药物候选者最终都有可能成为可以用于临床，而且真正成为药物的概率很低，但是了解其相关信息或许对于新药研发有所帮助和启发。 BMS-906024 Company: Bristol-Myers Squibb Meant to treat: cancers including breast, lung, colon, and leukemia Mode of action: pan-Notch inhibitor Medicinal chemistry tidbit: The BMS team used an oxidative enolate heterocoupling en route to the candidate– a procedure from Phil Baran’s lab at Scripps Research Institute. JACS 130, 11546 Status in the pipeline: Phase I Relevant documents: WO 2012/129353 LGX818 Company: Novartis Institutes for Biomedical Research and Genomics Institute of the Novartis Research Foundation Meant to treat: melanoma with a specific mutation in B-RAF kinase: V600E Mode of action: selective mutant B-RAF kinase inhibitor Status in the pipeline: Phase Ib/II Relevant documents: WO 2011/023773 ; WO 2011/025927 AZD5423 Company: AstraZeneca Meant to treat: respiratory diseases, in particular chronic obstructive pulmonary disease Mode of action: non-steroidal glucocorticoid receptor modulators Medicinal chemistry tidbit: This compound originated in part from a collaboration with Bayer Pharma. Status in the pipeline: Phase II Relevant documents: WO 2011/061527 ; WO 2010/008341 ; WO 2009/142568 Birinapant (formerly known as TL32711) Company: TetraLogic Pharmaceuticals Meant to treat: cancer Mode of action: blocks the inhibitor of apoptosis proteins to reinstate cancer cell death Status in the pipeline: Phase II Relevant documents: US 8,283,372 MGL-3196 (previously VIA-3196) Company: Madrigal Pharmaceuticals, acquired from VIA Pharmaceuticals, licensed from Roche Meant to treat: high cholesterol/high triglycerides Mode of action: mimics thyroid hormone, targeted to thyroid hormone receptor beta in the liver Medicinal chemistry tidbit: this molecule was discovered at Roche’s now-shuttered Nutley site. Status in the pipeline: completed Phase I trials Relevant documents: WO 2007/009913 ; WO 2009/03717
个人分类: 新科技|5925 次阅读|3 个评论
更多...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2024-5-20 13:30

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部