纳米粒子可降低胰腺肿瘤生长（附原文） 诸平 物理学家组织网（ phys.org ） 2016 年 8 月 8 日转载了来自澳大利亚 新南威尔士大学 （ University of New South Wales ，简称 UNSW ） 提供的 消息， UNSW 、澳大利亚莫纳什大学（ Monash University ）以及英国的华威大学（ University of Warwick ）的研究人员合作，开发出了一种非常有前途的、可以改善胰腺癌（ pancreatic cancer ）治疗的纳米粒子，胰腺癌也是澳大利亚最致命的癌症。此研究成果 2016 年 6 月 15 日在 《生物 大 分子 》（ Biomacromolecules ） 杂志发表—— Joann Teo, Joshua A.McCarroll, Cyrille Boyer, Janet Youkhana, Sharon M. Sagnella, Hien T. T. Duong, Jie Liu, George Sharbeen, David Goldstein, Thomas P. Davis, Maria Kavallaris, and Phoebe A. Phillips. A Rationally Optimized Nanoparticle System for the Delivery of RNA Interference Therapeutics into Pancreatic Tumors in Vivo. Biomacromolecules ， 2016, 17 (7) ： 2337–2351. DOI:10.1021/acs.biomac.6b00185 . Publication Date (Web): June 15, 2016. 澳大利亚癌症研究人员开发出了一种非常有前途的技术，将沉默基因药物（ gene-silencing drugs ）用来治疗胰腺癌，研究人员设计了一类星状 POEGMA 纳米粒子（ Star-POEGMA nanoparticle ），将此类纳米粒子与干涉性小分子 siRAN(Short-interfering RNA) 混合，二者可以自组装形成星状 POEGMA-siRNA 复合体（ Star- POEGMA-siRNA complex ） , 便可以将 siRNA 转送到胰腺肿瘤之中。设计的这些星状聚合物含有不同长度的阳离子聚合物支链作为侧臂，此聚合物为聚（甲基丙烯酸二甲胺乙酯），英文全称为 poly(dimethylaminoethyl methacrylate) ，简称为 PDMAEMA 。此外还有数量可变的 POEGMA 聚合物， POEGMA 是聚 ，英文名称为 poly 。星状 POEGMA 聚合物对正常细胞是无毒的、可以高效地将 siRNA 传送到胰腺癌细胞，使 TUBB3/βIII-tubulin 基因沉默，这是目前通过使用化学药剂不能成药的，但是，它涉及到对肿瘤生长的调节与转移。值得注意的是 , 服用合成的星状 -POEGMA-siRNA 纳米粒子之后，导致实验鼠原位胰腺癌肿瘤内 siRNA 的高积累，并且使胰腺肿瘤内的特定基因上 βIII-tubulin 沉默表达达 80% ，还影响到蛋白质含量。这些新奇的发现提供了使用星状 POEGMA 聚合物作为将 siRNA 运送到胰腺肿瘤的运载工具的强有力的依据。 胰腺癌是最抗化疗（ chemo-resistant ）和致命的癌症。据美国胰腺癌行动网（ Pancreatic Cancer Action Network ） 2014 年的报道，美国胰腺癌患者死亡人数在美国癌症死亡人数排名第四位，估计到 2020 年会上升到第二位。胰腺癌是美国 最致命的癌症之一， 5 年相对存活率仅有 6% 。据估计 , 有 73% 的患者会在被确诊为胰腺癌之后一年内死亡。 2014 年 , 估计美国将有 46420 人被诊断患胰腺癌，大约有 39590 人将死于此病。基于美国人口不断变化的人口统计数据和发病率及死亡率的变化 , 估计到 2030 年美国胰腺癌的新病例数量将会增加超过 2 倍 , 死亡人数将会增加 2.4 倍。据美国癌症学会（ American Cancer Society ）网站提供的信息， 2016 年 美国将会有 53070 人 被诊断患有胰腺癌，其中男士 27670 人，女士 25400 人；而死于胰腺癌的人数为 41780 人，其中男士 21450 人，女士 20330 人。胰腺癌患者在美国所有癌症患者中的比例约为 3% ，死亡人数约为所有癌症死亡人数的 7% 。更多信息可以浏览美国癌症学会癌症统计中心 （ American Cancer Society’s Cancer Statistics Center ）的最新统计结果。 据 2013 年 11 月初《 健康报 》报道，胰腺癌因其死亡率极高而被称为 “ 癌中之王 ” 。在 2013 年 11 月 1 日召开的第 22 届亚太抗癌大会上，与会专家指出，近年来，我国胰腺癌发病率持续上升，已非传统概念中的 “ 小病种 ” ，但目前防治现状不容乐观，医患双方均应提高警惕。我国胰腺癌发病率呈持续上升趋势，其中农村地区上升明显，城市地区上升速度略缓。《 2012 中国肿瘤登记年报》显示，胰腺癌已位居我国恶性肿瘤发病排行榜的第 9 位，发病率为 8.19/10 万。由于该病治疗效果不理想，患者 5 年生存率仅为 4% ，低于其他所有癌种。 据英国癌症研究（ Cancer Research UK ）网站报道， 2013 年英国胰腺癌新增 9408 例， 2014 年胰腺癌死亡人数 8817 人。 2010 年英格兰和威尔士胰腺癌存活 10 年或者以上的患者不足 1% 。 关于胰腺癌的致病因素，目前可以说还不明确，但随着研究的进行，大家还是有了一些倾向性的看法，比如慢性胰腺炎、糖尿病的人群中发生胰腺癌的比例比正常人群高一些。但糖尿病与胰腺癌的关系，孰因孰果，目前尚有争议。因为确实有些胰腺癌病人，在早期是以糖尿病的形式表现出来的。生活习惯、饮食结构方面，唯一得到共识的是吸烟，烟民患胰腺癌的风险是不吸烟者的 3 倍以上。其他方面，比如所谓的 “ 三高 ” 饮食，即高蛋白、高脂肪、高热量食品会对胰腺癌的发生起到一些不好的影响，这里面典型的例子就是意大利的男高音歌唱家帕瓦罗蒂和香港的艺人沈殿霞。还有具有胰腺癌家族史、年龄以及患有慢性或遗传性胰腺炎的人群 , 也具有相对较高的患病风险。 澳大利亚癌症研究人员开发的此项技术在对小鼠进行的实验中 , 新纳米粒子导致肿瘤的增长减少 50% ，并降低胰腺癌的扩散。 UNSW 领导的此项研究，为胰腺癌患者提供了新希望，因为 胰腺癌 患者 其中大部分人在被确诊之后的三到六个月便死于此种疾病。 来自澳大利亚 UNSW 罗伊癌症研究中心（ UNSW's Lowy Cancer ResearchCentre ）的首席研究员菲比·菲利普斯博士（ Dr Phoebe Phillips ）说 , 胰腺癌对于她的临床同事来说，简直就是毁灭性的，爱莫能助，实在令人痛心。因此，他们不得不告诉胰腺癌患者，就是最好的化疗药物也只能延长寿命 16 周。 “ 对化疗反应迟钝的主要原因是胰腺肿瘤有广泛的瘢痕组织（ scar tissue ），甚至可以达到肿瘤的 90%,” 菲利普博士说， “ 此疤痕导致胰腺癌细胞化疗抵抗和是化疗药物输送到肿瘤一种物理屏障。最近 , 我们发现了一种关键促进肿瘤生长、癌症扩散、在胰腺肿瘤中抗化疗的促进剂，称为 βIII- 微管蛋白（ βIII-tubulin ）。这个基因抑制导致老鼠体内的 肿瘤生长 减少了 50% ，并对降低胰腺癌细胞扩散有作用。 ” 微管蛋白 (tubulin) 就是组成 微管 的蛋白质。 微管 蛋白是球形分子，有两种类型，其一是 α 微管蛋白 (α-tubulin) ，而另一种是 β 微管蛋白 (β-tubulin) ，这两种 微管 蛋白具有相似的三维结构，能够紧密地结合成 二聚体 ，作为微管组装的 亚基 。 α 亚基 由 450 个氨基酸组成， β 亚基是由 455 个氨基酸组成，它们的分子量约 55 kDa 。 针对这种基因治疗的问题就是难以使药物到达肿瘤。为了解决这个问题 , 澳大利亚的研究者们已经开发出了一种纳米粒子，是由一种先进的纳米颗粒组成，纳米粒子可以包裹小型的 RNA 分子 (siRNA), 形成星状 POEGMA-siRNA 复合体（ Star- POEGMA-siRNA complex ），极大地抑制 βIII- 微管蛋白。研究人员已经证明 , 他们的新型纳米颗粒可以提供治疗剂量的小分子 RNA(siRNA) 到小鼠的胰腺肿瘤 , 尽管存在 疤痕组织 （ scar tissue ） , 并成功地抑制了 βIII- 微管蛋白。 菲利普博士说： “ 我们的纳米粒子技术的意义就在于其抑制任何促肿瘤基因，此项工作针对这种耐药癌症有可能开发出新疗法，提高目前化疗的有效性 , 这可能会提高 胰腺癌 患者 的生存率和生活质量。 ” 更多信息请注意浏览原文： 2016 acs.biomac.pdf 。 Abstract Pancreatic cancer is a devastating disease with a dismal prognosis. Short-interfering RNA (siRNA)-based therapeutics hold promise for the treatment of cancer. However, development of efficient and safe delivery vehicles for siRNA remains a challenge. Here, we describe the synthesis and physicochemical characterization of star polymers (star 1, star 2, star 3) using reversible addition–fragmentation chain transfer polymerization (RAFT) for the delivery of siRNA to pancreatic cancer cells. These star polymers were designed to contain different lengths of cationic poly(dimethylaminoethyl methacrylate) (PDMAEMA) side-arms and varied amounts of poly (POEGMA). We showed that star-POEGMA polymers could readily self-assemble with siRNA to form nanoparticles. The star-POEGMA polymers were nontoxic to normal cells and delivered siRNA with high efficiency to pancreatic cancer cells to silence a gene ( TUBB3 /βIII-tubulin) which is currently undruggable using chemical agents, and is involved in regulating tumor growth and metastases. Notably, systemic administration of star-POEGMA-siRNA resulted in high accumulation of siRNA to orthotopic pancreatic tumors in mice and silenced βIII-tubulin expression by 80% at the gene and protein levels in pancreatic tumors. Together, these novel findings provide strong rationale for the use of star-POEGMA polymers as delivery vehicles for siRNA to pancreatic tumors.
单层保护(纳米)团簇国际会议(ISMPC13) 从上次的芬兰会议之后，于今年的7月31日-8月3日在美国科罗拉多州立大学举行。这是一个超小型会议，研究课题集中，日程紧凑，信息量很大。 共有约二十个邀请报告和二十个墙报。研究课题集中在单层保护的金、银和其他过渡金属纳米簇的合成及其在催化和生物医学中的应用等。 本届会议有四个特点： 一，大多数研究组使用质谱表征纳米簇/纳米粒子。而透射电镜使用得很少，而且仅用于辅助信息。由于电子束对粒子的破坏，提供的透射电镜图中的纳米粒子的均一性普遍较差。 二，应用方面，生物成像和治疗成为热点。有研究组已经开始在活体中测试金纳米粒子的代谢周期等生物学性质，但是银和其他金属没有相关的研究。 三，专注于计算、合成与表征的课题组之间的合作明显增多。很多研究组把合成的纳米粒子/簇送到其他的实验室做质谱表征或应用研究。 四，在银纳米粒子/簇的研究中，Ag 44 成为新的关注点。但是会议的所有报告中，都是用水作为合成体系，并且使用芳香分子作为保护配体。其原因可能与空间效应和功能团的亲电性有关。 总之，该会议是一个非常好的与同行交流研究进展和分享经验的机会。从中得到的启发和收获甚至超过做几个月实验的效果。下次ISMPC会议将在2015或2016年日本举行，如果有机会的话，期待能再次参加。 往届会议链接： ISMPC08 at University of Jyvaskyla (Finland) ISMPC11 at University of Jyvaskyla (Finland) ISMPC13 at Colorado State University (United States) 我的ISMPC13展板：Brust-Schiffrin方法合成银纳米粒子及其生长机理的研究 科罗拉多州立大学Pingree Park校区的山上，这些小木屋就是会议室和我们住的地方 -- 写博文的目的是分享和探讨学术经验，欢迎多多交流。 我的邮箱是YL378@georgetown.edu，Linkedin资料 http://www.linkedin.com/in/yangweiliu/
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