科学网—标签 - 甾体药业

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yangsk 2010-1-30 16:59

努力开发植物甾醇资源，稳健发展我国甾体药业杨顺楷，四川成都积极努力开发甾醇资源，利用新的甾体资源替代薯蓣皂素作为半合成原料生产皮质激素和其它甾体药物已经迫在眉捷，近来薯蓣皂素国内售价又上涨到42万元/t。这很不利于我国甾体药业的均衡稳健发展。自从1965年日本有马启等开创了代谢抑制剂法微生物降解胆固醇侧链高产率积累雄甾-1,4-烯-3,17-二酮（ADD）以来，全球范围内持续不断地开展了甾醇断侧链的研究与开发工作，取得了很大的进展。按传统微生物诱变育种方法，选育生物降解酶缺陷变异菌株，有的变异株分枝杆菌可降解谷甾醇为ADD和/或雄甾-4-烯-3,17-二酮（AD），有的变异株缺少D1-脱氢酶，可降解谷甾醇成为9a-OH-AD，这是生产含卤皮质激素很有用的合成中间体。特别是经由微生物生物技术工业化生产ADD，AD，9a-OH-AD等，为甾体药物半合成原料多元化提供了一个良好的技术平台，国外相关甾体药业公司已经从中受益，已经达到技术可行经济合理的程度，其份额已有千t/a级水平，主要有德国，美国等的制药公司。关于甾醇资源，我国可行的主要有从工业植物油厂精炼豆油的真空脱嗅残渣分离制取豆甾醇、b-谷甾醇及菜油甾醇，三者比例为20∶50∶25；前者分离得到的豆甾醇可单独用化学法断侧链制激素产品；其次就是杉木造纸厂的妥尔油中分离提取谷甾醇也可用于生物发酵的原料。其它如米糠油甘蔗皮中也有含量颇丰的谷甾醇资源可以开发，技术经济学的要害是加工提取成本问题。这种分离技术应当引起国内軽化工行业科技专家的重视，协同攻关，完成植物甾醇的提取，不必要从国外进口。由于国外微生物发酵技术日益成熟，已在工业规模上开发生产ADD，AD，以及9a-OH-AD等，对这类以17-酮甾体化合物为原料进行结构修饰和甾体药物的合成研究，且国内也正在研发过程中取得了相当进展，形成了研发热点。但是以17-酮甾体化合物为原料，合成肾上腺皮质激素甾体药物却有相当难度，集中体现在反应的立体选择性和区域选择性。经由这类17-酮甾体生产性激素、避孕药、蛋白同化激素、抗癌甾体治疗剂确有其优势。令人可喜的是近年国内有志的青年企业家，已经在植物甾醇的工业生物技术开发取得成功，实现了在50立方米发酵罐发酵断植物甾醇侧链，生产AD11aAD乙酸可的松的创新工艺路线，2008年产出产品110t，销售收入过2亿元的业绩；相当于替代薯蓣皂素300t。鉴于国内现状，应避免以薯蓣皂素路线生产17-酮甾体（如AD）的传统生产方式，转向以甾醇发酵断侧链积累的相应甾体中间体路线代替性激素避孕药的生产工艺路线。在甾醇资源（特别是植物甾醇）集中可行的地方，发展工业规模发酵生产AD，ADD，特别是经由AD路线生产皮质甾体激素，应由国内有资质的企业承担，先示范，再逐步推广，实现利用甾醇资源替代薯蓣皂素生产皮质甾体激素药物的平稳过渡。看来，我国的甾体药业也将步入半合成原料多元化的时代。

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当前国内甾醇资源开发显现的问题

yangsk 2009-11-3 11:24

当前国内甾醇资源开发显现的问题 1. 问题的提出早在 2 年前，笔者就撰文关注发展本土甾体资源，均衡发展我国甾体药业在国内生物化工研讨会上交流（参见 http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=219433 ）。但是却未能引起相关产业部门及管理层面有影响人士的重视，已至于目前出现了令人担心的不利于我国甾体药业健康均衡发展的苗头。据称， 2007 年春国内 10 多家甾体药业骨干俱乐部成员和少数薯蓣皂素厂家在海南召开了一次行业会议，一位业内有影响人士在会上报告声言，他有能力在 3 到 5 年内利用甾醇生物降解中间体，大部份取代以致完全代替国内现有的薯蓣皂素半合成工艺技术路线。於是乎，在这一号令之下国内刹那间就出现了一股势不可挡的甾醇开发热。大有当年大跃进时代，发生在科技领域的大兵团作战夹击胰岛素的势头。时至今日，我们仅采用期刊精细与专用化学品发布的 2007 至 2009 年固（甾）醇和妥尔油进口贸易数据的涨落现象，就可以说明国内甾体药物行业及产业的发展，在甾醇资源开发利用上显现的问题。不能一哄而起；不能违背科学发展观的指导，要根除大跃进式的思维模式，绝对不能搞大兵团作战，否则谈不上发展，而是倒退，造成大量人力物力财力资源的浪费与损失。表 1. 固（甾）醇和妥尔油进口贸易数据日期甾醇妥尔油 (t) ( 万美元 ) (t) ( 万美元 ) 2007 ， 1~7 166 365 4952 328 2008 ， 1~7 251 681 6381 411 2009 ， 1~7 110 161 1576 117 小计 527 1207 12909 856 合计金额 2063 ( 万美元 ) 笔者仅统计了从精细与专用化学品 2007 ， 1~7~2009 ， 1~7 三年期间的部份数据，从表 1 中可以看出固（甾）醇共计进口 527 （ t ），支付外汇金额 1207 ( 万美元 ) ；妥尔油，这是一种国外造纸工业利用针叶林木材造纸的纸浆废（母）液，可以从中分离出以 - 谷甾醇为主的植物甾醇粗品混合物，共计进口 12909 （ t ），支付外汇金额 856 ( 万美元 ) ；两项相加共计支付外汇金额 2063 ( 万美元 ) （表 1 ）。这些数据说明了什麽问题？有无必要非得要化巨额外汇大量进口国内已经有的同样可资源化的轻工造纸行业的废（母）液妥尔油？国内从 70 年代和八五国家攻关以来在植物甾醇开发和生物催化和生物加工的技术成熟度如何？特别令人刺眼的是进口上万吨的造纸废（母）液，这更令人匪夷所思。难道国内的轻工造纸行业的废（母）液还不能满足需求吗？对环境有利的资源化开发怎能仅停留在口头上呢？这种现象正常吗？ 2. 甾醇资源的工业生物技术开发仍须遵循高新技术发展的基本规律循序渐进的二次研发过程开发利用植物甾醇，主要是包括谷甾醇，豆甾醇，菜油甾醇等天然产物混和物，如像利用包括皂素类的薯蓣皂素，海柯吉宁（蕃蔴皂素），梯柯吉宁（剑蔴皂素），以及澳洲茄胺都是当今用来工业生产甾体激素药物的起始原料。我国长期以来主要利用薯蓣皂素，少部分利用海柯吉宁（金沙江干热河谷蕃蔴皂素资源的开发研究，天然产物研究与开发， 2007 ， 19 ： 696~700 ）和梯柯吉宁；植物甾醇，这种凡是高等维管束植物经主代谢途径，均可导致在相关组织细胞生物合成分布有植物甾醇。显然，国内轻化工行业有大量这种植源性可资源化开发植物甾醇的废弃物存在，必不可少的前期工作就是分离出可供微生物降解的植物甾醇底物，发酵工艺的选择又依赖于选育菌种的性能，如通常的分枝杆菌可因为豆甾醇组份的存在而抑制发酵降解活性，导致积累目标产物浓度降低。近年也已经报道了选育分枝杆菌突变株，可用于来自蔗糖工业废物富含 - 谷甾醇和豆甾醇混合物，易柀该突变株生物转化，且具有解除豆甾醇抑制活性的作用；微生物生物催化不同的甾醇底物具有不同的亲和力，作为最终底物使用，不同来源甾醇混合物有不同的植物化学组成，均存在对发酵降解的影响这些都是当前研发工作的新热点。早期自 70 年代以来，国内对植物甾醇微生物断测链仅作了部分零星的实験研究工作，有少数论文发表；国家八五攻关也含有动植物甾醇微生物断测链的研究内容，其后国家层面中断该项目的工作，也未见有工业规模开发利用的报道。可见，国内在这方面的应用研究基础工作是比较薄弱的，如本土菌种的分离选育，以及前期开发可应用性的植物甾醇原料配套加工技术也缺失或不成熟。因此近年突显的甾醇开发热，盲目大举进口甾醇和妥尔油，继又出现消化不良的涨落现像。其原因在于国内数十年来，甾体药业主要突显化学合成技术力量的配置，化学社区处于强势地位；生物学社区一直势单力薄，相应科研工作储备不足。加之两者间缺乏实质性的有效沟通交流与合作，当前出现的植物甾醇微生物断测链浮燥冒进现像也就不足为怪了。植物甾醇的微生物发酵降解测链，生产有用的甾体中间体雄甾 -4- 烯 -3 ， 17- 二酮（ AD ），雄甾 -1 ， 4- 烯 -3 ， 17- 二酮（ ADD ），以及近年国外已经形成的研发热点制 9- 羟基 -AD ，由于该中间体用于合成高效含卤（氟，氯）皮质激素更具有吸引力，因其化学结构上 9- 羟基的存在，借助已有的化学手段可顺利地在 C 9 - 位引入一个卤原子，在 C11- 位引入必不可少的功能羟基；这就可提供避开国内现有薯蓣皂素工艺路线的瓶颈环氧黄体酮低效的 C11- 羟基化黑根霉发酵步骤。甾醇的发酵降解断侧链，产生 C-17 酮甾体（ AD ， ADD ， 9-OH-AD ）是一个复杂的微生物多酶体系的分解代谢过程，也是甾醇资源的工业生物技术开发领域颇具挑战性的课题（表 2 ）。因此，分离筛选合适的工业微生物菌种，对菌种在遗传学和生理生化，分子细胞水平复杂性问题的研究，以及经由逐级放大考察生物催化及其生物加工过程优化等的实験研究工作，所有这些都属于微生物生物学和生物技术的系统研究与开发复杂性课题研究，不可能一蹴而就。国外已经走过 40 余年开发历程，早在 80 年代就进入工业化水平开发生产 AD 和 ADD ，已经形成 1000t/a 级的全球市场需求量；如进入新世纪以来的德国先令公司（柏林），借助选育的分枝杆菌突变株工业发酵植物甾醇生产 AD 和 ADD ，发酵罐生产规模已达 200 立方米。可见，没有坚实可靠的前期基础研究工作铺垫，匆忙进入工业规模开发，欲要达到技术可行，经济合理的目标是绝对不可能的。表 2. 17- 酮甾体的发酵生产底物（ g/l ）微生物主产物摩尔产率 (%) 羊毛甾 -7 ， 9 （ 11 ） - 二烯 -3 醇（ 0.25 ）分枝杆菌 NRRL B-3805 4 , 8 ( 14)-ADD- 3 , 17- 二酮 30 3 b 乙酰氧 -19- 胆甾 -5- 烯胆甾醇（ 0.5 ） Moruxella sp 雌酮 15 胆甾醇（ 1.0 ）分枝杆菌 NRRL B-3805 睾丸酮 51 麦角固醇（ 0.3 ）分枝杆菌 NRRL B-3805 AD 35 麦角固醇（ 0.3 ）分枝杆菌 NRRL B-3683 ADD 30 - 谷甾醇（ 1.0 ）分枝杆菌 NRRL B-3805 AD 25 - 谷甾醇（ 1.0 ）分枝杆菌 NRRL B-3683 ADD 20 - 谷甾醇（ 1.0 ）分枝杆菌 NRRL B-3805 AD 90 - 谷甾醇（ 5.0 ）分枝杆菌 Mycobacterium sp.VKM Ac-1815D ET1 AD 72 植物甾醇（ 10 ）分枝杆菌 NRRL MB-3683 AD 90 植物甾醇（ 30 ）分枝杆菌 NRRL MB-3683 AD 80 资料来源： Enzyme and Microbial Technology 32(2003)688~705 3. 评论及建议历史的经験值得注意。鉴于当年大兵团作战夹击胰岛素项目的教训，大轰大哄数年后复归于沉寂；冷静思索，总结经験教训后，又重新开始，最终取得了具有哲学意义人工合成牛胰岛素举世嘱目的科学成就。当前的甾醇开发热与当年的胰岛素合成项目很相似，头脑该冷静下来了。建议国内甾体药业企业须得与国内有资质的学术研究机构相关团队真诚合作，脚踏实地走出一条研企合作之路，才可能真正建立起开发利用本土甾醇资源，发展甾醇加工的系统工业生物技术；一步一步地延伸研发链，形成有竞争能力的一个个甾体中间体及化学实体，与国内已有 50 余年甾体药物合成化学工作基础的科学家团队合作，实现化学 - 生物法的完美整合，建立起多样化有自主创新特色的甾体激素药物产品系列。只有这样，方可能稳健地建立起甾醇新资源开发体系可与薯蓣皂素，以及已有一定研究工作基础的待开发的本土皂素资源，蕃蔴皂素和剑蔴皂素相比较的甾体药物生产体系。到那时就可以自豪地宣称，我国实现了从甾体药业大国向强国的过渡。

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[原创]关注发展本土甾体资源，均衡发展我国甾体药业

yangsk 2009-3-10 11:38

1. 引言甾体激素药物是全球药品产业的重要领域之一，据统计全球甾体药物年产值在 2000 年已达到 200 亿美元，仅次于抗生素。特别是 1980 年代以来，世界甾体药物产量及销售额增长率约为 14%~15% ，其增长率不低于其它各类药物。鉴于甾体激素类药物是临床需要的一类重要药物，有比较稳定而不断增长的市场，欧美、日本及我国，以及近年迎头赶上的印度也相继成为了世界甾体激素类药物的主要生产国。伴随着甾体药物化学、分子药理及毒理学的发展，特别是受体理论的实证化，新型高效低毒副作用甾体激素药物一个个被研制出来，并推向市场，有力地促进该类药物的产品升级换代。长期以来，甾体激素药物的生产主要依赖于半合成工艺，即利用具有天然甾体骨架原料的生物分子化合物，经由多步化学和 / 或少数几步生物技术手段进行结构改造，制取各类甾体药物。虽然 2003 年法国科学家报道了一项基础甾体皮质激素氢化可地松药物生物技术的重大突破，即借助构建的一株人源化基因工程酵母菌株利用糖和醇发酵工艺全生物合成途径产生氢化可地松，但距离工业应用尚需时日。因此，半合成工艺技术生产甾体激素药物仍将继续存在并发展。我国自从 1958 年开始研制生产甾体激素药物，一直长期依赖我国的单一植源性薯蓣皂素作为半合成原料，时至今日已经给我国的甾体药业均衡发展带来了若干问题，很有必要进行科学理性的分析研究。 2. 对现状的估计到 2000 年前后，全球甾体激素原料药物总吨位数为 400t/a ，折算为以薯蓣皂素原料计为 6000t/a 。据有关资料估测，世界各国生产甾体药物的原料中，薯蓣皂素（ Diosgenin ）占 55% ，豆甾醇占 15% ，胆固醇类占 10% ，蕃麻皂素即海柯吉宁（ Hecogenin ）占 10% 。鉴于薯蓣皂素资源有限，因此研究开发新的甾体资源仍然是目前世界甾体药物生产的重点课题。 2001 年 6 月在四川省彭州市召开的第 17 次全国甾体激素生产技术交流会上，当时据卢彦昌报告我国皮质甾体激素的年产总吨位数已达到 130t ，约占当时全球 400t/a 的三分之一的份额，当时，我国薯蓣皂素的年消耗量接近 1000t 或者更多。但是，我国以皮质甾体激素药物为代表的甾体药物生产，较长时间多数为低档次的初级产品，特别是自从 1983 年以来，国际市场一方面大量吸收我国低档产品如氢化可地松、泼尼松等；另一方面又向我国倾销高档产品如肤轻松、地塞米松。这就造成我国大量消耗有限的薯蓣皂素资源，用来生产出口经济效益较低的低档次的皮质激素及其相关中间体，以满足境外发达国家的临床需要，造成发达国家某些甾体制药公司更精明有效地利用其掌控的市场及其技术资源，生产出经济效益较高的高档次皮质激素倾销给我国。从而导致我国高档次产品产量太低的结构性缺陷，缺乏在国际市场竞争的能力。例如氢化可地松的总收率（国内 19% ；国际 27% ）；地塞米松（国内 8% ；国际 15.3% ），倍他米松（国内 6.5% ；国际 11.2% ），这一差距已经存在多年，这是不争的事实。 3. 建议及应采取的对策值得引起重视的是，国际上由于采用了新的价格便宜的甾体资源，因而他们的产品价格大幅度下降，这将使产品的市场竞争更为严峻。我国的甾体药业欲挽回劣势，势必应积极努力开发我国本土的新皂素、甾醇等甾体资源，整合发展先进科技力量，借助系统工程构想，方可迎头赶上世界先进水平。 3.1 稳定现有够资质的薯蓣皂素的半合成生产线，淘汰落后生产工艺，采用新菌种新工艺提高产率，衍生开发新产品。例如，本实验室近年使用新月弯孢霉（ Curvlaria lunata ） AS 3.4381 菌株对氢化可地松的发酵生产工艺取得了可喜的进展，在实验室的 2L 和 10L 的玻璃罐 6 个批次菌株转化 RS （ 0.2% ）生产出 C 11 b - 羟化物氢化可地松，平均净产率为 57.4% （ SD-3.31 ， n=6 ）；这一结果与国外报道的 60% 水平相当接近。而国内使用的蓝色犁头霉（ Absidia coerulea ） AS 3.65 工业菌种长期以来以 RSA 为底物的发酵生产氢化可地松产率仅为 45% 左右。至于从分离出的副产物 C 11 a - 羟化物表皮醇，经过化学手段再加工也可利用，但毕竟还要消耗大量人力物力，很不利于以我国宝贵有限的薯蓣皂素发酵生产氢化可地松这一基础抗炎皮质激素产品产率的提高及工艺改革，即采用新月弯孢霉新工艺替代传统的蓝色犁头霉发酵工艺。值得指出前者产生的 20% 左右的副产物 14 a - 羟基 RS 是开发制备两种乳腺癌细胞抑制剂，即 6 b ,14 a - 二羟基雄甾 -4- 烯 -3,17- 二酮和 14 a - 羟基雄甾 -4- 烯 -3,6,17- 三酮的有用中间体，是很有前途的甾体抗癌药物新产品。而后者产生的副产物表皮醇的利用价值显然较低。而且新月弯孢霉的双轮序列转化工艺，可成倍提高底物浓度，可有效促进该行业的技术进步。传统工艺的泼尼松生产实行配额限产，减少出口的政策，将我国宝贵的薯蓣皂素资源得到有效合理的利用。 3.2 有效整合产、学、研的行政、社会科技资源，加速金沙江干热河谷高含量蕃麻皂素甾体资源的开发进程，大力发展以地塞米松 / 倍他米松高效含氟皮质激素等新产品新工艺的研究与开发，努力实现我国从一个甾体药业大国成为一个甾体药业强国的转变。 1985 陈延鏞、马如鸿分别撰文相继报道了甾体皂甙元的生产现状、天然甾体资源的开发和利用（《医药工业》）其中一致提出了应重视发展海柯皂甙元（ Hecogenin ）含量较高的龙舌兰蕃麻等新品种的栽培和引种，以增加海柯皂甙元的产量。鉴于天然甾体资源结构上各具特征，宜注重合理利用。例如，优先使用蕃麻皂素（海柯吉宁），生产含氟皮质激素。如前所述，英国、意大利等国利用海柯吉宁合成生产地塞米松和倍他米松（ Betamethasone ）收率高达 15.3% ， 11.2% ，较国内的薯蓣皂素生产工艺生产两种含氟皮质激素的产率 8% ， 6.5% 高出 1.91 倍和 1.72 倍。早在 1987 年在天津召开的七五攻关甾体项目会上，笔者提出了我省攀西地域及云南的金沙江干热河谷也分布了相当数量的蕃麻皂素资源，应注意发掘该甾体资源（因当时京沪两地的甾体资源专家关注的目光仅仅局限于沿海的福建、广东（海南）。 1992 年以来，笔者实验室对川滇地域的蕃麻皂素资源，选点踏勘取样调查，分析测试，表明金沙江干热河谷地域很适合蕃麻生长，而且生源积累优势组分蕃麻皂甙元（海柯吉宁），利于后加工，很有希望成为我国甾体药业新的原料基地。杨亚力等的实验室分析测试结果表明，仅以攀枝花市 3 个样品蕃麻生叶片甾体总甙元含量较海南西部高出 3.66 倍。对于蕃麻麻膏甾体总甙元得率为 5.79% ，再借助乙酰化分离甾体技术手段，得到的蕃麻皂素醋酸酯（乙酰化海柯吉宁）分离得率为 81.65% ；乙酰蕃麻皂素净产率 4.7% 。加之， 2003 年达平馥发表在《云南林业科技》上的论文我国利用蕃麻皂素合成生产地塞米松的现状及需研究的重点中，也指出：生长于云南热带、亚热带和干热河谷地区的龙舌兰科的蕃麻（ Agave americana ）是生产海柯吉宁的优良植物，其纤维含量较低，海柯吉宁含量高达 0.2~0.3% （注：成熟叶片干重）。云南的野生蕃麻资源如果被综合开发利用，其废渣每年可提取海柯吉宁 100t 以上。这一报道结果与本实验室杨亚力等的考察分析结果完全一致。再次表明：蕃麻皂素作为蕃麻植物的次生代谢产物，在金沙江干热河谷这种高温干旱的特殊生态环境下可以定向高含量积累甾体总甙元，且优势组分为蕃麻皂素，很有利于作为含氟皮质激素药物（地塞米松、倍他米松）的半合成原料。由此可见，建议加速金沙江干热河谷高含量蕃麻皂素甾体资源的开发，是均衡发展我国甾体药业的重大举措，体现了科学发展观的指导思想。 3.3 积极努力开发甾醇资源，实现利用新的甾体资源替代薯蓣皂素生产皮质激素甾体药物的平稳过渡。 1965 年日本有马启等开创了代谢抑制剂法微生物降解胆固醇侧链高产率积累雄甾 -1,4- 烯 -3,17- 二酮（ ADD ）以来，全球范围内持续不断地开展了甾醇断侧链的研究与开发工作，取得了很大的进展。按传统微生物诱变育种方法，选育生物降解酶缺陷变异菌株，有的变异株分枝杆菌可降解谷甾醇为 ADD 和 / 或雄甾 -4- 烯 -3,17- 二酮（ AD ），有的变异株缺少 D 1 - 脱氢酶，可降解谷甾醇成为 9 a -OH-AD ，这是生产含卤皮质激素很有用的合成中间体。特别是经由微生物生物技术工业化生产 ADD ， AD ， 9 a -OH-AD 等，为甾体药物半合成原料多元化提供了一个良好的技术平台，国外相关甾体药业公司已经从中受益，基本达到技术可行经济合理的程度。关于甾醇资源，我国可行的主要有从工业油厂精炼豆油的真空脱嗅残渣分离制取豆甾醇、 b - 谷甾醇及菜油甾醇，三者比例为 20 ∶ 50 ∶ 25 ；前者分离得到的豆甾醇可单独用化学法断侧链制激素产品；其次就是杉木造纸厂的妥尔油中分离提取谷甾醇也可用于生物发酵的原料。其它如米糠油甘蔗皮中也有含量颇丰的谷甾醇资源可以开发，技术经济学的要害是加工提取成本问题。由于国外微生物发酵技术日益成熟，已在工业规模上开发生产 ADD ， AD ，以及 9 a -OH-AD 等，对这类以 17- 酮甾体化合物为原料进行结构修饰和甾体药物的合成研究，且国内也正在研发过程中取得了相当进展，形成了研发热点。但是以 17- 酮甾体化合物为原料，合成肾上腺皮质激素甾体药物却有相当难度，集中体现在反应的立体选择性和区域选择性。经由这类 17- 酮甾体生产性激素、避孕药、蛋白同化激素、抗癌甾体治疗剂确有其优势。鉴于国内现状，应避免以薯蓣皂素路线生产 17- 酮甾体（如 AD ）的传统生产，转向以甾醇路线代替性激素避孕药的生产。在甾醇资源（特别是植物甾醇）集中可行的地方，发展工业规模发酵生产 AD ， ADD ，特别是经由 AD 路线生产皮质甾体激素，应由国内有资质的企业承担，先示范，再逐步推广，实现利用甾醇资源替代薯蓣皂素生产皮质甾体激素药物的平稳过渡。看来，我国的甾体药业也将步入半合成原料多元化的时代。 4. 小结综上所述，鉴于我国本土甾体资源的现实情况，很有必要制定发展我国甾体药业的中长期发展规划。建议稳定现有薯蓣皂素半合成甾体药品的生产规模，调整品种结构，压缩低端产品生产，增高中高档品种的开发，以满足出口换汇和国内临床甾体治疗需求。加速金沙江干热河谷地域高含量蕃麻皂素甾体资源开发的基地建设，应当以攀枝花市为中心，这座新兴工业城市具有良好的工业支撑条件及开发特色生物资源的管理经验。整合全国科技资源，积极努力开发植物甾醇资源，实现技术可行经济合理的工业发酵生产 17- 酮甾体（ AD ， ADD ， 9 a -OH-AD ）；借助国家科技支撑计划，有计划有步骤地完成以 AD/9 a -OH-AD 研制生产皮质甾体激素药物，实现替代薯蓣皂素生产线不合理部分工艺，达到均衡发展我国甾体药业的目的。加强甾体微生物工业生物技术的研究与开发。这始终是我国甾体药业长期存在的瓶颈问题。要努力注重人才培养，采用新工艺新技术。在生物技术的第三次浪潮之际，我国甾体药业的发展必将绽放出缤纷的五彩之花。

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[原创]合成生物学与绿色制造—我国如何从甾体药业大国转变为甾体药业强国

热度 1 yangsk 2009-3-10 11:32

众所周知，我国科研院所过去数十年来积累了不少技术成果，特别是过去二十多年来的几个五年国家攻关，从层层高管到基层团队，各路人马竞相出台，均都气壮如牛地声称要把科技成果产业化，到头来确实播下去的时龙种，收获的却是跳蚤。我国甾体药业为例，自从 1958 年以来的过去 50 年，现在已经成为了一共甾体药业大国。原料药的总吨位数早在 20000 年已占有全球 400t/a 的 1/3 份额，但多数为低档次产品，被发达国家几家公司牵着鼻子走。调整产品结构，促进技术进步，自九五以来完全放任自流；其后的薯蓣种植炒种热，皂素价格大起大落很伤农。科技进步在浮躁心理支配下难有作为。长期以来依靠单一薯蓣皂素的半合成生产工艺，已经给我国的甾体激素药物国内外产和销带来的一系列问题，行业技术进步无从谈起，仍然是驴推磨似的原地转圈。例如，仅以占甾体药业大头（ 70% ）的糖皮质激素类药物，生产工艺的瓶颈生物发酵工程一直远远落后于人，长期以来难于解决。近年国外开辟新资源的研发甾醇生物降解已取得突破性进展，部分得以工业应用，但我国尚无多大起色，虽然已有所动作，但仍旧如京戏三岔口单打独斗，成效难于评估，更谈不上创新突破！笔者建议，若要有所作为，奉劝我国的甾体药业企业，要平静地面对企业研发力量的薄弱的现实，由政府相关部门牵头组织，在全盘规划的基础上，选择出够资质的院所科研机构与相应的企业研发中心协同攻关，立足当代合成生物学高标准基础上，一步步实现我国甾体药业的绿色制造。体现在节能降耗、工艺先进，实现半合成原料多元化（薯蓣皂素、蕃剑麻皂素、甾醇降解的 AD 、 ADD 、 9 a -OH-AD ），尽快达到使我国从一个甾体药业大国转变为甾体药业强国的目标，正在体现生态、经济、社会可持续发展的理念！最后列出一个笔者过去近 40 年职业生涯归纳的一条研企成果产业化的倒三角四、三、二、一过程律：沟通理解支持合作资金技术市场甲方乙方项目同时，读者如有兴趣，请参阅笔者的一篇论文关注发展本土甾体资源均衡发展我国甾体药业

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