2013 年MD Anderson癌症中心的Cooper实验室发表了一篇关于使用非病毒转染方法，制备临床级CAR--T细胞的文章，是使用所谓“睡美人”（Sleeping Beauty，SB)基因修饰系统生产稳定的人CAR-T细胞。到2016年9月，这项研究已经转化为免疫治疗临床试验结果，发表在杂志（J Clin Invest 2016，Phase I trials usingSleeping Beauty to generate CD19- specific CAR T cells）。 这项工作评估了SB转座子/转座酶系统进行基因修饰表达CD19抗原特异性CAR-T细胞的临床应用潜力。使用来自SB平台的DNA质粒基因修饰T细胞，使之稳定表达第二代CD19特异性CAR，同时使用活化和增殖细胞（activating and propagating cells，AaPCs）和细胞因子体外培养系统选择性扩增CD19-CAR-T细胞。 在二十六名晚期非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病患者中进行了造血干细胞移植（HSCT）和输注CAR-T细胞作为辅助治疗，其中自体移植7例，同种异体移植19例。 治疗结果显示SB介导的基因修饰T细胞能在体外扩增2,200至2,500倍，CAR表达率可达84％，未发现有整合热点存在。在自体移植组移植和CAR-T治疗后，30个月无疾病进展生存期和总生存期分别为83％和100％。在同种异体移植组，12个月无疾病进展生存期和总生存期分别为53％和63％。 未发现有急性或晚期毒性发生，也未见有严重移植物抗宿主疾病发生。尽管存在低抗原负荷量和在没有细胞因子支持的移植受者体内环境中，CAR-T细胞在自体受者体内能维持平均存在201天，在异体受者体内平均维持存在51天。 这些结果显示使用SB和AaPCs平台产生的CD19特异性CAR-T细胞是安全的，不仅消除了病毒复制的危险性，也减少了CAR-T细胞的制备时间，可以辅助造血干细胞移植治疗癌症，显示了非病毒性基因修饰的治疗方法将来进一步临床发展的潜力。 http://blog.sina.com.cn/s/blog_8079e9f50102wy43.html
Keytruda （ pembrolizumab ）： 癌症免疫治疗药取得FDA获批 诸平 Newcancer immunotherapy drug approved A new type of cancer drug that harnessesthe body’s immune system to fight tumors has won approval from the U.S. Food and Drug Administration . Keytruda(pembrolizumab), which blocks a protein called PD-1 that tumors use to evadeimmune cells, is approved for patients with advanced melanoma who fail othertreatments. Cancer researchers “have been almost giddy” about this type of potentialdrug, according to TheNew York Times, which reports that Keytruda will cost about $150,000 a year . It is one of a wave of new cancer immunotherapies thatScience namedas 2013’s Breakthrough of the Year . 2014 年 9 月 4 日 美国食品药品监督管理局 (FDA) 授权加速批准 Keytruda(pembrolizumab) 为治疗对其他不再反应的晚期或不可切除黑色素瘤。 Keytruda （ pembrolizumab ）正式成为 FDA 批准的首例 PD-1 （程序化死亡受体 -1 ， programmed death receptor-1 ）单抗。该药适应症为不可切除的或转移性黑色素瘤。 黑色素瘤约占美国新癌症的 5% 。按照美国国家癌症研究所的估算， 2014 年可能会有 7.61 万美国人将被诊断患有黑色素瘤，有 9710 人（另有报道称美国每年有近万人）将死于此病。 Pembrolizumab 是一种新型人源化单抗，通过作用于程序性细胞死亡受体 -1 （ PD-1 ）而提升人体免疫力，消灭晚期黑色素瘤。根据临床 I 期数据显示， 24% 黑色素瘤患者在接受治疗之后体内的肿瘤大小出现缩小。默克正在进行晚期黑色素瘤的临床 Ⅱ 期研究和临床 Ⅲ 期研究，为该药物提供进一步研究支持。公司计划在未来一周内正式上市 Pembrolizumab 。 Keytruda 是阻断 PD-1 细胞通路的首款获得批准的药物， PD-1 可限制人体免疫系统攻击黑色素瘤细胞。 Keytruda 供伊匹单抗（ ipilimumab ）治疗后使用，伊匹单抗也是一种免疫治疗药物。 “Keytruda 是自 2011 年以来获得批准的第六种黑色素瘤治疗药物，这是黑色素瘤研究取得良好进展的一个结果， ”FDA 药物评价与研究中心血液及肿瘤产品办公室主任、医学博士理查德·帕兹德（ Richard Pazdur ）称。 “ 这些药物中好多有不同的作用机制，为黑色素瘤患者带来新的治疗选择。 ”FDA 之前批准的另外 5 种黑色素瘤药物有伊匹单抗 (Ipilimumab ， 2011) 、聚乙二醇化干扰素 α-2b(Peginterferon alfa-2b, 2011) 、威罗菲尼 (Vemurafenib, 2011) 、达拉菲尼 (Dabrafenib, 2013) 和曲美替尼 (Trametinib, 2013) 。 FDA 授予了 Keytruda 突破性治疗药物资格，因为申请者通过初步临床证据证明这款药物可以提供与现有治疗药物相比的实质性进展。这款药物还获得优先审评资格及孤儿药资格。优先审评资格授予在上市申请提交时有潜力在严重疾病治疗中对安全性或有效性有明显改善的药物。孤儿药资格授予旨在治疗罕见疾病的药物。 FDA 对 Keytruda 的批准是按加速批准计划进行的。这一计划可以让患者更早地获取有前景的新药，同时制药公司要进行验证性临床试验，因为在生存期或疾病相关症状方面的改善尚未确定。 Keytruda 的疗效是基于 173 名经过之前治疗后疾病又恶化的晚期黑色素瘤临床试验受试者。所有受试者均以 Keytruda 治疗，用药剂量为 2 mg/kg 或更高剂量 10 mg/kg 。有一半受试者接受推荐剂量 2 mg/kg 治疗，其中大约 24% 的患者肿瘤缩小。这种效果持续了至少 1.4 ～ 8.5 个月，而在大多数患者中，这种效果的持续时间超过了这一周期。以 10 mg/kg 剂量接受治疗的患者中，有类似比例的患者其肿瘤出现缩小。 Keytruda 的安全性基于由 411 名晚期黑色素瘤患者参与的临床试验。 Keytruda 最常见的副作用有疲劳、咳嗽、恶心、皮肤瘙痒、皮疹、食欲下降、便秘、关节疼痛 ( 关节痛 ) 和腹泻。 Keytruda 还可能有严重免疫介导副作用。在 411 名晚期黑色素瘤受试者中，涉及健康器官（包括肺、结肠、产生激素的腺体及肝脏）的严重免疫介导副作用的发生极其罕见。 Keytruda 由位于新泽西州怀特豪斯的默沙东上市销售。不过 Pembrolizumab 的价格不菲，一月需要花费 1.25 万美元，一年的花费大约为 15 万美元。尽管如此， 有报道称 其花费与其他近期获批的抗癌药物费用相比较，基本不相上下。 默克公司 Keytruda （ pembrolizumab ）的快速获批，为占领美国市场赢得了先机。百时美施贵宝（ Bristol-MyersSquibb ）、罗氏（ Roche ）、阿斯利康（ AstraZeneca ）等制药公司也在进行晚期黑色素瘤治疗药物——阻止 PD-1 的作用的测试研究。 Nivolumab 就是百时美施贵宝两个月前在日本获批的一种用于治疗晚期黑色素瘤的药物。 一些 华尔街分析师 表示 , 整体癌症免疫治疗药物的年销售额可能达到数百亿美元。 Keytruda 得到 FDA 的加速获批 , 允许它尚未完成证明药物延长患者生命需要的三个典型的临床试验阶段之前就进入市场销售，实属不易。
据美国物理学家组织网报道，美国耶鲁大学的工程师们发现，碳纳米管上的缺口可促使 T 细胞（一种白细胞）抗原在血液中聚集，并激发人体自身的免疫反应，从而改进目前常用的继承性免疫疗法，有效增强病患的抗癌能力。相关研究发布在 4 月 20 日出版的美国《朗缪尔》（ Langmuir ）杂志上。 继承性免疫疗法，又称细胞转移疗法，是指从患者体内的免疫系统中提取细胞，对其进行改良，使之更有效地针对患者的特定病症，随后把它们重新注入患者的免疫系统，以攻击诱发疾病的相应细胞。虽然人体自身也会产生抗肿瘤的 T 细胞，但其经常会被肿瘤所 压制 ，且有效的细胞数量也十分有限。而采用体外培植的方式可有效保证 T 细胞的数量和质量，达到更好的抗癌效果。 研究小组之前也曾报告过碳纳米管对于增殖 T 细胞的意外效果。他们发现，当抗原的总数一定时，把碳纳米管制成的 外衣 附在抗原的表面，可使 T 细胞的增殖速率远高于抗原被聚苯乙烯等材质制成的薄膜包裹时的培植速度。这是由于抗原能够在碳纳米管的 缺口处 聚集，从而达到较好的增殖效果。 论文的主要作者、耶鲁大学化学工程和生物医学工程系的副教授塔瑞克 法米表示，碳纳米管束和淋巴结的微环境相似，具有复杂的几何结构，其可以模拟生理学吸收更多的抗原，激发更强烈的免疫反应。将碳纳米管用于人体的传统方法能够引起栓塞等问题，但将碳纳米管放入血液内培植细胞时，却不涉及将其植入体内，因此并不存在类似问题。 实验数据表明，继承性免疫疗法需要花费数周才能生成足够的 T 细胞，而碳纳米管在三分之一的时间内就能生成与继承性免疫疗法同等数量的细胞。研究人员表示，这是探索碳纳米管独特性质的一种新方式，也是碳纳米管在生物领域安全应用的一次创新。下一步，研究团队将着手探索更为有效的、将碳纳米管从血液中移除的方式，随后再将血液重新输回病患体内。（
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