癌症免疫治疗通过激活自身免疫系统而不是癌症本身来对抗疾病，开创了癌症治疗的新时代，为广大患者带来治愈的曙光。然而临床只有少部分患者可以受益, 且过度激活免疫反应导致的副作用等限制了其进一步临床应用 。利用合理设计的工程化生物材料，构建肿瘤局部免疫治疗递药系统，可实现从病灶原位激活抗肿瘤免疫，不仅避免了免疫系统的过度激活带来的相关的毒副作用，而且提高了免疫治疗的效力 。 美国工程院院士，Biomaterials主编，哥伦比亚大学Kam W. Leong教授在Wiley开放获取期刊 MedComm 发表综述文章，系统阐述了利用工程化生物材料设计制备的局部药物递送系统在肿瘤免疫治疗领域的最新进展，未来前景和当前挑战 。本文的第一作者为电子科技大学附属医院（四川省人民医院）蔡璐璐副教授和徐嘉潞博士研究生，通讯作者为哥伦比亚大学Kam W. Leong教授和苏州大学汪超教授。 工程化生物材料的合理设计实现了免疫治疗的局部传递（图1），可调药物释放动力学和释放装置长达数周，并降低药物剂量，提高疗效和癌症免疫治疗的安全性。 目前开发的局部给药系统的工程化生物材料主要包括可植入、可注射和可透皮的材料等 。 可植入的生物材料包括经皮下植入或通过微小手术替换切除的组织，在植入前，材料被功能化修饰或预先加载治疗性的生物因子、化学制剂或细胞。 本文介绍了利用可植入的PLG或介孔二氧化硅生物支架递送GM-CSF、CpG-ODNs和肿瘤相关抗原等制备肿瘤疫苗在癌症免疫治疗中的研究和应用前景。 图1 Schematic of engineered biomaterials for localized delivery of cancer immunotherapy 可注射的局部递药系统主要包括水凝胶、冷冻凝胶、无机支架或其他材料，其具有良好的生物相容性、可降解性，以及体外环境下为液体或类溶胶状态，而在体内环境下可转化为凝胶等特点，特别适合与化疗或放疗的联合使用，来实现肿瘤的综合治疗。 本文介绍了利用温度敏感性（PCLA）、酶敏感性（纤维蛋白）、钙离子敏感性（海藻酸钠）和ROS敏感性（PVA-TSPBA）生物材料来构建原位注射或原位喷涂水凝胶，实现化疗/放疗-免疫联合治疗的相关研究和应用前景。 另外，无痛微针可穿刺皮肤，使药物从微针阵列中逐渐渗透和释放到体循环中，已被广泛用于药物、蛋白质、遗传物质和疫苗的透皮给药系统的开发。文中作者介绍了使用透明质酸或PVA微针贴片经皮给药实现肿瘤免疫治疗的研究和应用前景。 临床上肿瘤治疗常采用联合治疗方案，如免疫疗法联合化疗或放疗等，以提高治疗效果，但系统的联合治疗又通常会带来严重的毒副作用。局部给药有望解决以上问题，而其成功的关键是选择合适的工程化生物材料作为药物递释载体。作者在文中综述了具有代表性的工程生物材料（表1），鉴于这些生物材料的独特特点，基于此开发的创新局部给药系统具有巨大的潜力用于改善癌症免疫治疗，但其仍然面临着的重大挑战，如伴随的急性/慢性炎症反应，FDA的批准等。因此利用工程化生物材料进行肿瘤免疫治疗仍需付出巨大努力，以实现真正的临床应用。 表1. Summary of representative engineering biomaterials in this review 参考文献： Palucka AK, Coussens LM. The basis of oncoimmunology. Cell. 2016;164 (6):1233-1247. Kelly SH, Shores LS, Votaw NL, Collier JH. Biomaterial strategies for generating therapeutic immune responses. Advanced Drug Delivery Reviews. 2017;114:3-18. Cai L, Xu J, Yang Z, et al. Engineered biomaterials for cancer immunotherapy. MedComm. 2020;1–12.https://doi.org/10.1002/mco2.8 Duong HTT, Thambi T, Yin Y, et al. Degradation-regulated architecture of injectable smart hydrogels enhances humoral immune response and potentiates antitumor activity in human lung carcinoma. Biomaterials. 2020;230:119599. 引用本篇论文: Cai L, XuJ, Yang Z, et al. Engineered biomaterials for cancer immunotherapy.MedComm. 2020;1–12. https://doi.org/10.1002/mco2.8 作者简介： Kam W. Leong 美国工程院院士、美国哥伦比亚大学 Kam W. Leong，哥伦比亚大学生物医学工程学Samuel Y. Sheng冠名教授，美国工程院院士，国际生物材料领域顶级期刊 Biomaterials 主编。致力于研究纳米结构生物材料在医学中的应用。发表了约330篇同行评议的研究论文（被引39,000次，h-index=103），拥有50多项发明专利。曾获得控制释放学会的青年研究员研究成就奖、国际纳米医学杂志的杰出科学家奖、生物材料学会的克莱姆森应用研究奖、美国华裔纳米医学和纳米技术学会的终身成就奖。 汪超 苏州大学功能纳米与软物质研究院 汪超，苏州大学功能纳米与软物质研究院教授，主要研究方向为免疫工程领域，针对肿瘤、炎症、衰老、自身免疫病等免疫相关疾病，基于生物材料发展新型免疫治疗策略。在 Sci. Transl. Med.、Nat. Biomed. Eng.、Sci. Adv.、Adv. Mater.、Nano Lett.、ACS Nano、Biomaterials 等知名期刊发表SCI论文90多篇，总引用13,000余次，h-index=57，受邀担任 Frontiers in Pharmacology 杂志客座编辑。入选2018-2019年科睿唯安“全球高被引科学家”名录（材料科学）、江苏省特聘教授、江苏省双创人才等科技奖励。 蔡璐璐 电子科技大学附属医院 蔡璐璐，电子科技大学附属医院(四川省人民医院)，副教授/副研究员，硕士研究生导师。入选四川省学术技术带头人后备人，四川省高层次海外留学人才，任中国医药生物技术协会纳米技术分会委员、四川省国际医学交流促进会生物免疫治疗专委会委员等。研究方向为病灶靶向的微纳药物制剂，先后主持国家自然基金青年基金，四川省科技厅杰出青年基金等课题10余项，在 Adv. Funct. Mater., Nano Res., Drug Discov. Today, Signal Transduct. Tar. 等期刊发表多篇学术论文，其中一篇文章入选ESI高被引1%。 关于MedComm： MedComm 是科研和教育领域的全球领导者——Wiley公司出版发行的全英文生物医学专业期刊（链接： （https://onlinelibrary.wiley.com/journal/26882663 ）。 主编由英国牛津大学 James Henderson Naismith 教授（英国皇家科学院院士、英国皇家爱丁堡科学院院士）和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室 魏于全 教授/中国科学院院士担任，副主编与编委由全球10多个国家的著名科学家构成。 MedComm 是同行评审的在线发表开放获取(OA)期刊，及时出版关于生物医学领域的基础研究与临床研究方面的工作，力争成为生物医学领域中具有国际影响力的高质量SCI学术期刊。本期刊发表论文类型包括综述（Review）、展望（Perspective）、研究论文（Research Article）、致编辑信函（Letter）、研究亮点（Research Highlight）等，对于原创性成果采取“快速通道”模式，帮助作者以最快的速度发表文章， 最快一周可接收，并于2020年至2022年之间免收论文出版费 。此外， 投稿时文章格式不限 ，正式接收发表时再按本杂志要求修改。 MedComm 竭诚欢迎生物医学领域的科研工作者、医生、研究生积极向期刊投稿。
癌症免疫治疗应用研究实际已有将近130年的历史了。癌症免疫领域的先驱者，Dr. William Coley（威廉.柯里）早在1893年就开始采用由化脓性链球菌制备的，称之为“Coley毒素”或“Coley疫苗”的丹毒细菌毒素，反复接种给晚期癌症患者，刺激发热和机体产生免疫反应，能导致一些患者的肿瘤消退。这项开创性早期工作首次提供了接种抗原性物质可能刺激人体免疫系统，达到临床上明显抑制肿瘤增长的直接证据 1,2 。 此后，癌症免疫治疗经历了漫长艰辛的发展，Dr.Coley本人和他的“疫苗”也经历过许多艰难的困境与挫折。百年之后，直到最近几年，癌症免疫治疗领域出现的两个里程碑式的进展：嵌合抗原受体T淋巴细胞（CAR-T）和免疫核查点信号阻断抗体PD-1/PD-L1的创新和临床应用，使得癌症免疫治疗真正走上了台面，成为继手术，化疗和放射治疗之后名副其实的第4种癌症治疗方法，并有希望成为癌症治疗的最重要手段。治疗性癌症疫苗领域经过百年的积淀，最近也获得了重要进展。个体化新生抗原（neoantigen）癌症疫苗的开发和应用，成为癌症免疫治疗的又一条新途径 3 。 近代癌症疫苗的研发也几十年了。迄今为止，仅有个别产品进入临床应用。例如：人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗，这种预防性癌症疫苗只是对与病毒感染相关的癌症具有疗效。前列腺癌疫苗Sipuleucel-T是目前唯一得到美国FDA批准进入临床应用的治疗性疫苗，实际上这种疫苗也只能达到边缘性的临床效果 4 。总体而言，与其他免疫疗法比较，尤其是PD-1和T细胞治疗，绝大多数治疗性癌症疫苗并没能证明具有显著的临床疗效。 以往，大多数癌症疫苗多使用肿瘤相关抗原（Tumor associated antigens，TAAs)作为免疫原。这些TAAs本质上是非突变的自身抗原（self-antigens），存在于正常基因组中。TAAs通常在人体正常细胞中以相对低水平表达的状态存在，而在癌症组织中表现为过度表达。接种以TAAs为基础的癌症疫苗的目的，在于激发机体产生针对相应TAAs的免疫反应，主要是激活T细胞，杀灭和清除表达该TAA抗原的癌细胞。 然而TAAs疫苗作为机体正常存在的自身抗原，在临床应用上存在两个主要的问题。首先，由于自身抗原在体内的存在可以造成免疫系统产生中枢性耐受(Central Tolerance)。换句话说，就是免疫系统不把这些自身抗原当作异物处理，因此，不产生强烈的抗肿瘤免疫反应。其次，在某种条件下，如果诱发了针对TAAs的强烈免疫反应，有可能造成自身免疫（autoimmunity）异常。上述因素可能是导致TAAs自身抗原疫苗临床疗效不明显和出现副作用的主要原因。因此一些学者认为，选择和开发基于基因突变产生的癌症特异性抗原疫苗，可能是解决与TAAs有关的中枢耐受和自身免疫问题的重要途径。 癌症新生抗原是体细胞突变的产物，这些癌症特异性抗原可以来自病毒蛋白，基因翻译后的修饰，或体细胞突变（例如：点突变，插入和缺失，开放阅读框架改变等）。癌细胞中普遍存在的基因突变及其产物是健康细胞和正常基因组中所没有的，它们不仅是特异性癌症抗原，而且由于不存在中枢性耐受的基础环境，因此可能具有高度免疫原性，具备了构建癌症疫苗的理想条件。虽然对癌症新生抗原的认识由来已久，直到最近新一代基因测序技术的日益完善，才有可能对大量突变的新生抗原进行识别和鉴定 5 。通过对癌组织全外显子基因测序，结合对人类白细胞抗原（HLA）表位结合亲和力的预测，能够对每个患者的候选癌症新生抗原进行鉴定,评估和选择。逐渐增多的证据显示以突变新生抗原为基础的个体化癌症疫苗具有重要的发展潜力 6 。 新生抗原总体上也可以看作为两类，共有的（shared）和独有的。共有的新生抗原是指某些类型癌症和不同患者间共同存在的突变抗原，而在正常基因组中并不存在。免疫原性高的共有新生抗原有可能筛选用作广谱的治疗性癌症疫苗，用于那些有相同突变基因的患者 7 。大多数新生抗原都是独特的随机突变抗原，在患者与患者之间，肿瘤与肿瘤之间是完全不同的。因此，独有新生抗原制备的癌症疫苗只能特异性地，一对一的针对每个个体患者或肿瘤，从这种意义上来说，这是真正的纯粹的个体化治疗。由于相同类型肿瘤的基因突变可以有广泛的不同，这就构成了癌症个体化免疫治疗必要性的重要基础。个性化癌症疫苗方法也是确保使每个癌症患者产生抗肿瘤免疫反应的最佳方法 8 。 个体化新生抗原癌症疫苗的制备过程已经逐渐系统化。其基本程序主要分3个阶段：1）收集患者的癌症组织和正常组织标本; 2）新生抗原鉴定; 3）疫苗制备（图1）。新生抗原鉴定，首先采用全外显子测序对比癌症和正常组织的基因序列，获得癌组织突变基因数据。利用突变基因编码的新生抗原作为疫苗，要求该抗原必须具有免疫原性，换句话说，选择的抗原接种后要能够引发机体产生抗癌免疫反应。因此，还要经过cDNA芯片或RNA序列（RNA-seq）检测，依照基因表达水平来选择合适的突变新生抗原。最后，采用生物信息学或人工智能算法，预测这些候选抗原与人类白细胞抗原（HLA）的粘附亲和力（Banding affinity），据此进一步将候选抗原排序并最终决定选用哪些新生抗原。 有关癌症新生抗原疫苗的临床应用，最近有两项早期工作的报道。美国波士顿Dana Farber癌症研究所（DFCI）使用合成的长链新生抗原多肽，以Poly IC:LC为免疫佐剂制备疫苗治疗黑色素瘤患者。每例疫苗包含多达20条预测的个体化新生抗原多肽，临床实验结果证明该疫苗使用具有可行性，安全性和免疫原性。疫苗诱导产生的多功能CD4+和CD8+ T细胞，在患者间使用的97条独有新生抗原中，CD4+ T细胞能识别58条（60%）, CD8+ T细胞能识别 15条（16%）。这些T细胞能够对突变抗原和野生型抗原加以区别，并且在某些情况下能直接识别杀死自体肿瘤细胞。6名患者中，4名在接种疫苗后25个月仍未复发，而2名复发患者随后接受PD-1药物治疗，复发肿瘤完全消退，并出现新生抗原特异性T细胞的扩增 13 。这些资料为深入开发个体化疫苗技术，无论是单独接种，联合PD-1或与其他免疫疗法联合使用，提供了证据。 德国研究人员采用RNA为基础的新生抗原疫苗治疗晚期黑色素瘤 14 。合成的mRNA 编码多个新生抗原决定簇（poly-neoepitopes），经淋巴结接种疫苗。免疫接种后在所有治疗的13例患者中均成功诱导了针对多种新生抗原的有效T细胞应答。与Dana Farber研究所的结果类似，尽管预测选择的多为高亲和力的HLA-I型新生抗原，大多数新抗生原诱发的是HLA-II型限制性CD4+ T细胞的应答反应。免疫后随访期，8例患者仍处于无肿瘤复发状态（12/24 月)。5例复发患者中，1例病情进展后，采用PD-1治疗获得完全缓解；1例后期复发患者对疫苗和PD-1治疗均无反应，最终死亡。复发肿瘤标本检查分析显示，该患者出现β2微球蛋白双位基因缺失可能是导致后期对免疫治疗缺乏反应的原因；其余3例患者，均有程度不同的针对新生抗原的免疫反应存在。这些结果也证明mRNA新生抗原个体化癌症疫苗同样具有重要的发展潜力。 像许多新概念刚刚出现一样，往往存在不同的观点和评价。许多学者认为突变新生抗原个体化癌症疫苗是继CAR-T和PD-1之后，肿瘤免疫治疗又一个里程碑式的进展。也有学者认为新生抗原是很早就有的名词，而且，以往也包括了那些病毒和原癌基因编码的非突变型新生抗原，只是由于现在概念限定于癌细胞出现的随机性基因突变，使之引起越来越多的特别关注。这些学者也认为突变型新生抗原是否比非突变型新生抗原更具有免疫原性，还需要大量工作加以证实。虽然突变新生抗原概念出现和作为个体化免疫治疗新方式迅速进入临床试验，但是，至少其制作工艺属于劳动密集型个人定制的方式，目前可能是一种昂贵的疗法。因此，在疫苗开发中没必要去竞争，或取代那些传统研发的基于非突变共有新生抗原的癌症疫苗，后者是可以广泛适用，现成产品，具有成本效益，价格便宜的非个体化癌症疫苗 15 。目前，在大量突变新生抗原中筛选有明显疗效的片段仍然是较高难度的工作。此外，如何对付疫苗接种后癌细胞出现的新型突变导致的抗原逃逸，以及如何保证所有癌细胞都存在疫苗选择的特异性突变，以避免免疫逃逸，都可能是新生抗原疫苗将要面对的挑战。 从Dr. Coley 开始的癌症免疫治疗，到现在的百年变迁。CAR-T，PD-1乃至个体化突变新生抗原癌症疫苗的出现，终于迎来了癌症免疫治疗的春天。考虑到CAR-T在实体肿瘤中面临的瓶颈和PD-1药物只在大约20%左右的癌症患者中有持久疗效，说明当今癌症免疫的机理许多还不十分清楚。因此，癌症免疫治疗的春天只是刚刚开始。 （发表在《张江科技评论》2018年第6期） 1. Coley, W B. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas. With a report of ten original cases. 1893. Clin Orthop Relat Res 1991, 262, 3–11 2. Coley ，W B. The Treatment of Malignant Disease by the Injection of Toxins of Erysipelas. Br Med J. 1897, 1(1888): 625 3. Yarchoan M, Johnson BA, Lutz ER, Laheru DA, Jaffee EM. Targeting neoantigens to augment antitumour immunity. Nat Rev Cancer 2017, 17:209–22. 4. 阎影.治疗前列腺癌的癌症疫苗(Sipuleucel-T). 新浪博客http://blog.sina.com.cn/s/blog_8079e9f50102v710.html 5. Fritsch EF, Rajasagi M, Ott PA, Brusic V, Hacohen N and Wu CJ et al. HLA-binding properties of tumor neoepitopes in humans. Cancer Immunol Res. 2014 ，2, 522–529. 6. Hu Z, Ott P A, Wu CJ. Towards personalized, tumour-specific, therapeutic vaccines for cancer. Nature Rev Immunol. 2018,18:168-182 7. Capietto AH, Jhunjhunwala S, Delamarre L. Characterizing neoantigens for personalized cancer immunotherapy. Curr Opin Immunol. 2017,46:58–65. 8. Schumacher TN, Schreiber RD. 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Nature. 2017, 547:222–6. 15. Finn OJ and Hans-Georg Rammensee H-G. Is It Possible to Develop Cancer Vaccines to Neoantigens, What Are the Major Challenges, and How Can These Be Overcome? Neoantigens: Nothing New in Spite of the Name. Cold Spring Harb Perspect Biol 2018;10:a028829. 个体化新生抗原癌症疫苗.pdf
2013 年MD Anderson癌症中心的Cooper实验室发表了一篇关于使用非病毒转染方法，制备临床级CAR--T细胞的文章，是使用所谓“睡美人”（Sleeping Beauty，SB)基因修饰系统生产稳定的人CAR-T细胞。到2016年9月，这项研究已经转化为免疫治疗临床试验结果，发表在杂志（J Clin Invest 2016，Phase I trials usingSleeping Beauty to generate CD19- specific CAR T cells）。 这项工作评估了SB转座子/转座酶系统进行基因修饰表达CD19抗原特异性CAR-T细胞的临床应用潜力。使用来自SB平台的DNA质粒基因修饰T细胞，使之稳定表达第二代CD19特异性CAR，同时使用活化和增殖细胞（activating and propagating cells，AaPCs）和细胞因子体外培养系统选择性扩增CD19-CAR-T细胞。 在二十六名晚期非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病患者中进行了造血干细胞移植（HSCT）和输注CAR-T细胞作为辅助治疗，其中自体移植7例，同种异体移植19例。 治疗结果显示SB介导的基因修饰T细胞能在体外扩增2,200至2,500倍，CAR表达率可达84％，未发现有整合热点存在。在自体移植组移植和CAR-T治疗后，30个月无疾病进展生存期和总生存期分别为83％和100％。在同种异体移植组，12个月无疾病进展生存期和总生存期分别为53％和63％。 未发现有急性或晚期毒性发生，也未见有严重移植物抗宿主疾病发生。尽管存在低抗原负荷量和在没有细胞因子支持的移植受者体内环境中，CAR-T细胞在自体受者体内能维持平均存在201天，在异体受者体内平均维持存在51天。 这些结果显示使用SB和AaPCs平台产生的CD19特异性CAR-T细胞是安全的，不仅消除了病毒复制的危险性，也减少了CAR-T细胞的制备时间，可以辅助造血干细胞移植治疗癌症，显示了非病毒性基因修饰的治疗方法将来进一步临床发展的潜力。 http://blog.sina.com.cn/s/blog_8079e9f50102wy43.html
Keytruda （ pembrolizumab ）： 癌症免疫治疗药取得FDA获批 诸平 Newcancer immunotherapy drug approved A new type of cancer drug that harnessesthe body’s immune system to fight tumors has won approval from the U.S. Food and Drug Administration . Keytruda(pembrolizumab), which blocks a protein called PD-1 that tumors use to evadeimmune cells, is approved for patients with advanced melanoma who fail othertreatments. Cancer researchers “have been almost giddy” about this type of potentialdrug, according to TheNew York Times, which reports that Keytruda will cost about $150,000 a year . It is one of a wave of new cancer immunotherapies thatScience namedas 2013’s Breakthrough of the Year . 2014 年 9 月 4 日 美国食品药品监督管理局 (FDA) 授权加速批准 Keytruda(pembrolizumab) 为治疗对其他不再反应的晚期或不可切除黑色素瘤。 Keytruda （ pembrolizumab ）正式成为 FDA 批准的首例 PD-1 （程序化死亡受体 -1 ， programmed death receptor-1 ）单抗。该药适应症为不可切除的或转移性黑色素瘤。 黑色素瘤约占美国新癌症的 5% 。按照美国国家癌症研究所的估算， 2014 年可能会有 7.61 万美国人将被诊断患有黑色素瘤，有 9710 人（另有报道称美国每年有近万人）将死于此病。 Pembrolizumab 是一种新型人源化单抗，通过作用于程序性细胞死亡受体 -1 （ PD-1 ）而提升人体免疫力，消灭晚期黑色素瘤。根据临床 I 期数据显示， 24% 黑色素瘤患者在接受治疗之后体内的肿瘤大小出现缩小。默克正在进行晚期黑色素瘤的临床 Ⅱ 期研究和临床 Ⅲ 期研究，为该药物提供进一步研究支持。公司计划在未来一周内正式上市 Pembrolizumab 。 Keytruda 是阻断 PD-1 细胞通路的首款获得批准的药物， PD-1 可限制人体免疫系统攻击黑色素瘤细胞。 Keytruda 供伊匹单抗（ ipilimumab ）治疗后使用，伊匹单抗也是一种免疫治疗药物。 “Keytruda 是自 2011 年以来获得批准的第六种黑色素瘤治疗药物，这是黑色素瘤研究取得良好进展的一个结果， ”FDA 药物评价与研究中心血液及肿瘤产品办公室主任、医学博士理查德·帕兹德（ Richard Pazdur ）称。 “ 这些药物中好多有不同的作用机制，为黑色素瘤患者带来新的治疗选择。 ”FDA 之前批准的另外 5 种黑色素瘤药物有伊匹单抗 (Ipilimumab ， 2011) 、聚乙二醇化干扰素 α-2b(Peginterferon alfa-2b, 2011) 、威罗菲尼 (Vemurafenib, 2011) 、达拉菲尼 (Dabrafenib, 2013) 和曲美替尼 (Trametinib, 2013) 。 FDA 授予了 Keytruda 突破性治疗药物资格，因为申请者通过初步临床证据证明这款药物可以提供与现有治疗药物相比的实质性进展。这款药物还获得优先审评资格及孤儿药资格。优先审评资格授予在上市申请提交时有潜力在严重疾病治疗中对安全性或有效性有明显改善的药物。孤儿药资格授予旨在治疗罕见疾病的药物。 FDA 对 Keytruda 的批准是按加速批准计划进行的。这一计划可以让患者更早地获取有前景的新药，同时制药公司要进行验证性临床试验，因为在生存期或疾病相关症状方面的改善尚未确定。 Keytruda 的疗效是基于 173 名经过之前治疗后疾病又恶化的晚期黑色素瘤临床试验受试者。所有受试者均以 Keytruda 治疗，用药剂量为 2 mg/kg 或更高剂量 10 mg/kg 。有一半受试者接受推荐剂量 2 mg/kg 治疗，其中大约 24% 的患者肿瘤缩小。这种效果持续了至少 1.4 ～ 8.5 个月，而在大多数患者中，这种效果的持续时间超过了这一周期。以 10 mg/kg 剂量接受治疗的患者中，有类似比例的患者其肿瘤出现缩小。 Keytruda 的安全性基于由 411 名晚期黑色素瘤患者参与的临床试验。 Keytruda 最常见的副作用有疲劳、咳嗽、恶心、皮肤瘙痒、皮疹、食欲下降、便秘、关节疼痛 ( 关节痛 ) 和腹泻。 Keytruda 还可能有严重免疫介导副作用。在 411 名晚期黑色素瘤受试者中，涉及健康器官（包括肺、结肠、产生激素的腺体及肝脏）的严重免疫介导副作用的发生极其罕见。 Keytruda 由位于新泽西州怀特豪斯的默沙东上市销售。不过 Pembrolizumab 的价格不菲，一月需要花费 1.25 万美元，一年的花费大约为 15 万美元。尽管如此， 有报道称 其花费与其他近期获批的抗癌药物费用相比较，基本不相上下。 默克公司 Keytruda （ pembrolizumab ）的快速获批，为占领美国市场赢得了先机。百时美施贵宝（ Bristol-MyersSquibb ）、罗氏（ Roche ）、阿斯利康（ AstraZeneca ）等制药公司也在进行晚期黑色素瘤治疗药物——阻止 PD-1 的作用的测试研究。 Nivolumab 就是百时美施贵宝两个月前在日本获批的一种用于治疗晚期黑色素瘤的药物。 一些 华尔街分析师 表示 , 整体癌症免疫治疗药物的年销售额可能达到数百亿美元。 Keytruda 得到 FDA 的加速获批 , 允许它尚未完成证明药物延长患者生命需要的三个典型的临床试验阶段之前就进入市场销售，实属不易。
据美国物理学家组织网报道，美国耶鲁大学的工程师们发现，碳纳米管上的缺口可促使 T 细胞（一种白细胞）抗原在血液中聚集，并激发人体自身的免疫反应，从而改进目前常用的继承性免疫疗法，有效增强病患的抗癌能力。相关研究发布在 4 月 20 日出版的美国《朗缪尔》（ Langmuir ）杂志上。 继承性免疫疗法，又称细胞转移疗法，是指从患者体内的免疫系统中提取细胞，对其进行改良，使之更有效地针对患者的特定病症，随后把它们重新注入患者的免疫系统，以攻击诱发疾病的相应细胞。虽然人体自身也会产生抗肿瘤的 T 细胞，但其经常会被肿瘤所 压制 ，且有效的细胞数量也十分有限。而采用体外培植的方式可有效保证 T 细胞的数量和质量，达到更好的抗癌效果。 研究小组之前也曾报告过碳纳米管对于增殖 T 细胞的意外效果。他们发现，当抗原的总数一定时，把碳纳米管制成的 外衣 附在抗原的表面，可使 T 细胞的增殖速率远高于抗原被聚苯乙烯等材质制成的薄膜包裹时的培植速度。这是由于抗原能够在碳纳米管的 缺口处 聚集，从而达到较好的增殖效果。 论文的主要作者、耶鲁大学化学工程和生物医学工程系的副教授塔瑞克 法米表示，碳纳米管束和淋巴结的微环境相似，具有复杂的几何结构，其可以模拟生理学吸收更多的抗原，激发更强烈的免疫反应。将碳纳米管用于人体的传统方法能够引起栓塞等问题，但将碳纳米管放入血液内培植细胞时，却不涉及将其植入体内，因此并不存在类似问题。 实验数据表明，继承性免疫疗法需要花费数周才能生成足够的 T 细胞，而碳纳米管在三分之一的时间内就能生成与继承性免疫疗法同等数量的细胞。研究人员表示，这是探索碳纳米管独特性质的一种新方式，也是碳纳米管在生物领域安全应用的一次创新。下一步，研究团队将着手探索更为有效的、将碳纳米管从血液中移除的方式，随后再将血液重新输回病患体内。（
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