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Temozolomide抑制剂的生理活性: bionion 2016-2-1 17:02; Temozolomide 在 L-1210 和 L-1210/BCNU细胞中是一种 DNA 损伤诱导剂。 Methazolastone引起DNA碱不稳定位点的形成，其在L-1210和L-1210/BCNU细胞系中以相似数量存在，并且以相似比率修复。在L-1210中，methazolastone诱导细胞阻滞在SL-G2-M期，但在L-1210/BCNU中无此作用。对化疗敏感与耐受的细胞(D54-R 和 U87-R)对Methazolastone的敏感性在高氧情况下被显著增强。Methazolastone和高氧均与ERK p44/42 MAPK (Erk1/2)磷酸化的增加相关，但是在D54-R细胞中增加程度较低，表明Erk1/2可能参与高氧与Methazolastone介导的细胞死亡的调节。高氧增强Methazolastone诱导细胞凋亡在GBM细胞中产生的细胞毒性，可能是通过MAPK相关的途径发挥作用。 Methazolastone诱导单核细胞中DNA损伤应答通路ATM-Chk2 和ATR-Chk1，导致p53活化。长期Methazolastone暴露导致获得性Methazolastone耐药，并提高miR-21表达。 Methazolastone治疗引起内质网(ER)应激，增加GADD153和GRP78蛋白质表达，并减少caspase 12前体蛋白质。Methazolastone通过线粒体损伤和内质网应激依赖机制诱导自吞噬，以保护神经胶质瘤细胞。每天腹腔注射40 mg/kg，连续5天(肿瘤移植后1-5天)后，在L-1210 和L-1210/BCNU中，methazolastone分别增加86%和22%的寿命。在L-1210/BCNU中，100 μM 或200 μM治疗后没有作用，仅400 μM methazolastone使细胞在有丝分裂前期产生积聚，但是在L-1210中效果较弱。在L-1210/BCNU中，SL-G2-M期细胞的最大积聚在48-72小时后，大约为30%，未处理的细胞为23%。患有L- 1210白血病的小鼠静脉注射methazolastone (40 mg/kg)时，也会使细胞在SL-G2-M期积聚。而给予相同剂量药物的小鼠L-1210/BCNU细胞中，没有此作用。参考文献 Catapano CV, et al. Cancer Res. 1987, 47(18), 4884-4889. Sun S, et al. J Neurooncol. 2012. Bauer M, et al. PLoS One. 2012, 7(6):e39956. Wong ST, et al. Anticancer Res. 2012, 32(7), 2835-2841. Lin CJ, et al. PLoS One. 2012, 7(6), e38706. Gori JL, et al. Cancer Gene Ther. 2012.; 1853 次阅读|0 个评论

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