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[转载]严金海：从青蒿素的发现看中药的发展方向: fqng1008 2019-7-16 16:27; 资料来源：严金海，徐静，黄毅. 从青蒿素的发现看中药的发展方向. 医学与哲学，2013，34（4）：4-7 2011 年9月揭晓的美国拉斯克医学奖，其临床医学奖授予中国科学家、中国中医研究院屠呦呦教授。理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。” 屠呦呦的获奖感言是：“这是中医中药走向世界的一项荣誉。它属于科研团队中的每一个人，属于中国科学家群体。” 这段话可以有三重理解：一是中国科学家能做出顶尖的研究成果，对世界医学进步做出贡献。二是表达对团队成员的尊重与承认。这不易引起分歧，但对“这是中医中药走向世界的一项荣誉”的表述该如何理解呢？是证明了中医中药的科学性，还是表明中医中药中蕴含了丰富的经验，有待发掘走向科学化道路呢？吴阶平先生在屠呦呦编著的《青蒿及青蒿素类药物》一书的“序言（一）”中这样表述：“至今30多年，青蒿素类药物已成为世界卫生组织控制全球疟疾的首选，挽救了成千上万患者的生命。这是抗疟药研究历史上的一项重大突破。由此，我既为我国从事青蒿素类药物的科研工作者的成就感到高兴，更使我深感祖国传统医药蕴涵的伟大宝库而骄傲！” 序言笔者个人理解，吴阶平先生对中医药的理解属于后者。 1 青蒿素是西药还是中药正是基于上述易引起异议之处，本文提出并试图回答一个问题：青蒿素是西药还是中药？这涉及到药、草药、中药、西药等概念与理论的关系问题。在“中药研究的丰碑”一文中有一个有意思的区分。“本文区分中医理论（Chinese medical theories，CMT）和中药（Chiense medicines，CM），而避免使用常见的中医（Traditional chinese mediciner，TCM）一词。因为我们认为后者可能混淆药物与理论的关系。我们可以比较清晰地讨论药物，而理论的争论还不会在短期内得到解决。” 这一区分在逻辑上不能成立。因为如果没有中医理论，那么自然就不存在中药概念。如果不用升降浮沉、性味归经、四气五味等理论，那么青蒿就应该称为草药，或者仅仅是一种植物对应一种疾病症状的经验。相对应的例子有南美印第安人的宝贵经验——金鸡纳树皮能够治疗疟疾。在中国医药文化概念体系中，西药未进入中国之前，与中药概念相平行的是草药、藏药、回回药等概念。其基本的关系如下：药的概念最宽泛，是指人们在日常生活经验中发现的能解决人类种种疾病痛苦的各种物质。如被中药典籍记载的青蒿治疗疟疾、黄连治疗痢疾等。自然界的哪些物质被人们归入药物类别，其直接来源是日常生活中对抗疾病经验的总结。但人类总是及时总结经验，将经验类推。如黄连尝起来苦，其它味道苦的物质被赋予黄连同样的作用效果。另一种更间接的方式是将经验上升为理论。通过总结不同经验药物的味道，建立起植物的味道与药效之间关联性的理论。如中医的五味理论认为“甘味能补虚缓急，酸味能敛肺涩肠，苦味能降泄燥湿，咸味能软坚散结，辛味能发表行散”。至于为什么是五味，而不是四、六或其它的数字，源于中国古代关于世界分类的五行哲学理论，是特定哲学文化影响的结果。值得关注的问题是，在不同民族创立的医药文化中，其关于疾病和药物的理论解释并不相同，如藏药关于药物的分类，就与中医有所区别，以四大而不是五行为基本哲学假定。在现代中国关于医药的概念体系中，除了直接关乎经验的草药之外，有理论指导的药物主要是中药、西药，其上位概念是药物。中药与西药的差别，不在于是否能够控制与改变疾病痛苦的经验事实，而在于对其产生经验效应的原因、过程、作用方式等理论解释部分及其差别。换言之，如何解释某一具体对人类疾病症状产生影响的物质，对人产生具体作用的思维过程与思维方式，决定该物质被归类为中药、西药、藏药、蒙药等，而不是该物质本身。草药则是纯粹的经验，不需要解释，不依靠理论独立存在。那么何为理论解释呢？在现实生活中，人类的理性本能除了总结经验外，总是会追问经验背后的原因，试图给予经验背后“是什么”和“为什么”的说明，以理解经验，并将经验纳入个人、群体和特定文化关于世界的知识体系之中，构建形成个体、群体、民族、甚至全人类的自我意识的有机组成部分。形成理论除了帮助人类将经验整合成一个一致的知识体系之外，另一明显优势是将单独的经验形成通过文字符号表征的经验体系，有助于经验的扩散，尤其是代际传承，促进知识积累。不依赖于理论的纯粹经验，总是依赖于发现者的存去，难以扩散与传承。 2 发现青蒿素的思路表明青蒿素是西药青蒿是中药，青蒿素也是中国人在中国发现的，但青蒿素却是一个有西医背景的医药研究人员按照西药的研制思路发现的。青蒿入药，在中医典籍中早有记载。如成书于东汉时期的《神农本草经》就记载了青蒿及其治疗疟疾的功效。晋代葛洪所著《肘后备急方》明确记载青蒿治疗疟疾。屠呦呦的发现正是基于葛洪的记载。但是，真正让青蒿，尤其是青蒿素走向世界，发挥巨大作用与影响的却不是中医与中药的传承者，而是接受现代西医教育的屠呦呦。屠教授曾就读于北京医学院药学系生药学专业，毕业后分配到中医研究院工作。强调教育背景，是想说明，在看到记载青蒿治疗疟疾的文献时，或者青蒿通过是否对疟疾有治疗效果的验证时，或者进一步在实验室中发现青蒿对疟原虫有抑制效果时，一个受过中医训练的医生，根据中医药理论的指导，会认为为什么有效的问题已经非常清晰明确，那就是青蒿入肝胆经、味辛、性寒，疟疾属于半表半里的疾病，属肝胆经的疾病，因湿热之邪所致，青蒿的性味归经已经清楚地解释和解决了青蒿有效果的问题。一个接受西医知识教育与训练的研究者，则会认为为什么有效的问题完全未解决，认为中医药理论仅是一种解释，是哲学思辨理论，属于人类在近现代科学技术出现之前的思维模式。其不同的思维路径是：追问青蒿中含有的哪种或哪几种化学成分起作用，该成分的化学结构、分子式、恰当的提取方式、可否改进，起作用的过程、方式、位点等一系列问题。正是这一系列问题推动了青蒿素的发现。 3 青蒿素的发现过程与方法表明青蒿素是西药青蒿素的具体发现过程源于“523”项目。该项目是中国20世纪60年代为数不多的、因军事需要而得以立项的研究项目之一——抗疟疾药物研究。越南战争期间，越共因疟疾导致军队减员而求助于中国，于1967年催生了由中国军队卫生部门组织的寻找抗疟药物研究。据文献记载，在屠呦呦将青蒿纳入研究视野之前，“523”项目组已经较深入地研究了常山和鹰爪草两种植物所含化学成分的抗疟作用。常山治疗疟疾在《神农本草经》中有记载。张昌绍等于20世纪40年代曾对常山有开创性的研究。他和同事于1943年报道用常山的粗提物治疗疟疾患者，1945年报道常山所含三种生物碱在鸡的疟疾模型上有作用，1946报道常山碱B 在鸡疟模型上的抗疟作用，1948年报道常山碱G、常山碱B、常山次碱和喹唑啉具有抗疟作用，1947年和1948年确定所有这些生物碱的分子式。“523”项目再次研究了常山，但遇到同样的问题：虽然抗疟作用强，呕吐的副作用也很强，未能克服而不能推广应用。鹰爪草则因产量过低无法大量提取等因素陷于停顿。但是，研究常山的路径和方法，也是研究青蒿和青蒿素的方法。 1969 年1月21日，中国中医研究院指派屠呦呦和其他同事一道加入“523”项目。屠呦呦进入项目组后的基本研究思路如下。 3.1 收集并验证文献经验首先所做的工作是收集中医典籍中关于疟疾治疗的各种经验方，命名为《抗疟单验方集》，包含了640多种草药，其中就包含了青蒿。关于青蒿入药，最早见于马王堆三号汉墓的帛书《五十二病方》，其后的《神农本草经》、《肘后备急方》、《本草纲目》等中药典籍，都有青蒿治疗疟疾的经验记载和自洽的理论解释。可是从科学的角度看，对有两千多年历史的文献记载、被长期反复传播的经验进行真实性验证恰好是现代医学科技的基本特征。屠呦呦及其同事所做的工作是利用现代医学化学方法，对药物所含的化学活性成分进行提纯、分析和药效试验。在第一轮的筛选和试验过程中，青蒿的提取物对疟疾的抑制率只有68％，且效果极不稳定，有一次试验，它的抑制率只有12％，所以青蒿并没有成为重点关注对象。为什么在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾？为什么同样的提取物却得出千差万别的结果？直到1971年下半年的一天，东晋葛洪《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的文字触发了屠呦呦的灵感：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。” 1 绞汁使用的办法，和中药常用的煎熬法不同。这是不是为了避免青蒿的有效成分在高温下被破坏？就是这个灵感敲开了青蒿素发现之门。这一过程反映出一个十分重要且关键的问题，即经验的不可靠性，或称经验的可错性。在“523”项目关于疟疾治疗方法研究的过程中，至少在三个层面上显现了经验的可错性。今天的研究已经证明青蒿对疟疾有效，可是文献中关于青蒿的使用方法记载至少包括两类：多数记载的煎熬法和葛洪记载的水渍绞汁服法。煎熬法又分为两类：一是单一用青蒿，一是与其它药物配伍。屠呦呦的研究表明，没必要与其它药物配伍煎熬。换言之，多数文献中记载的方法不可靠，只有葛洪的记载可靠。如果将视野扩展，可以得出一个更有意思的结论：《抗疟单验方集》中收集的640余种经验记载，绝大多数不可信。在“523”项目组中，广州中医药大学的李国桥教授用另一实验证明了经验的可错性。在中医典籍中，根据脏腑经络等理论，理论上可推导出用针灸的方法治疗疟疾，并有具体的穴位和施针方法记载。李国桥出身中医世家，中医科班毕业。加入“523”项目后的1968年底，李国桥在云南梁河县亲自“以身试法”。他从疟疾患者身上采血注入自己的体内，主动感染恶性疟疾。当症状出现后，李国桥先不服用氯喹，而是让同事用针灸方法治疗。坚持4天后，疾病不是减轻而是加重。李国桥这才开始服用氯喹。11天后痊愈。类似的多次试验证明了针灸治疗疟疾不可行，否定了一个有文献记载、从中医理论推论应该有效的治疗疟疾方法，结束了针灸治疗疟疾的研究。关于验证的态度，不能说中医没有。所谓的经验方，其中的“验”的含义是检验、验证的意思。但与现代医学的验证相比，中医的验证没有自变量、因变量、控制变量等严格的验证思想与设计，更没有严格的实验室验证过程，只是一般感觉经验水平的验证。关于验证，中医与现代医学有两个根本性的区别。一是个案与系统验证的区别。个案验证是用某法解决某个个案有效，即证明这一方法的可靠性。系统验证是在经验提示某法对某个对象可能有效时，因生物多样性、因果关系的复杂性等，避免偶然因素对某法效果的影响，通过特定的抽样方法，从群体中抽取有代表性的样本进行系统的验证，以查明排除控制变量影响的自变量和因变量的确切关系。这是现代科学证明的、面临大多数现象时发现规律的有效方法。二是经验验证与精细验证的区别。此处所指经验验证就是个案有效的验证，精细验证是指对系统验证确定有效的经验，在结构功能观念指导下，确定产生效果的具体物质成分与结构、该成分的作用过程与方式等。精细验证推动对事物内部结构、过程和关系的准确认识。葛洪关于青蒿治疗疟疾方法的记载属于经验验证，屠呦呦确定青蒿素是治疗疟疾的有效药物成分，并确定其化学结构、分子式、化学性质等，属于精细验证。 3.2 分析的方法青蒿素的发现与传统中医除了在验证方法与过程方面显著不同外，另一重要区别是现代科学分析方法的使用。当从葛洪的记载获得启示后，屠呦呦这样描述其研究团队发现青蒿素的系列实验：“青蒿成株叶制成水煎浸膏，95％乙醇浸膏，挥发油无效。乙醇冷浸，控制温度低于60℃，鼠疟效价提高，温度过高则无效。乙醚回流或冷浸所得提取物，鼠疟效价显著增高且稳定。”她还指出：分离得到的青蒿素单体，虽经加水煮沸半小时，其抗疟药效稳定不变，“可知只是在粗提取时，当生药中某些物质共存时，温度升高才会破坏青蒿素的抗疟作用” 34 。可见，煎熬法本身不会影响青蒿素对疟原虫的抑制杀灭效果，这证明屠呦呦最初的假设并不正确。真相是，煎煮青蒿治疗疟疾效果不稳定，源于其多种化学成分的相互影响。这一发现对于中医药临床有效性的辩护者来说是一个棘手的问题。在反对用分析方法研究中药及其复方的主张中，中药及其复方多种成分的组合是一个经常被提及的理由，认为这种多种成分及其组合是现代医学所不能研究清楚的黑箱。但是青蒿素的研究过程与结果是这一辩护必须克服的反例。通过仔细分析青蒿中所含的化学成分之后，发现青蒿中所含的化学成分除青蒿素外还有数十种之多，如青蒿素G、青蒿甲素、青蒿乙素、青蒿丙素、青蒿丁素、青蒿戊素、表脱氧青蒿乙素、青蒿醇、青蒿酸甲酯、青蒿酸、6，7-脱氢青蒿酸、环氧青蒿酸等 58 。如果没有现代化学分析方法，人们就无法说明为什么葛洪是对的，也无法说明青蒿在用于疟疾的治疗时效果时有时无的原因。分析方法应用还有另一个重要发现，即青蒿不同部位的青蒿素含量有显著区别，青蒿叶的含量最高。这确立了从青蒿中提取青蒿素的标准部位。这一点在传统的中药典籍中未被提及。 3.3 分类的方法在青蒿素的发现过程中，存在关于青蒿种类的争论，即青蒿的正品是何种植物 8 。在浩瀚的中药典籍中，以青蒿之名入药的植物至少包括五类。青蒿，又名香蒿。为菊科植物青蒿的全草。主产于安徽、河南、江苏、河北、陕西等地。黄花蒿，又名臭蒿、苦蒿、香苦草、黄蒿。为菊科植物黄花蒿的全草。该类植物含青蒿素。牡蒿，为菊科植物牡蒿的全草。在江苏、上海、四川等地药材市场上作“青蒿”使用。茵陈蒿，为菊科植物茵陈蒿的全草。东北地区常作“青蒿”入药。小花蒿，菊科植物小花蒿的全草，以青蒿收载入《滇南本草》。以上实际以青蒿中药名使用的五种蒿草，只有黄花蒿（Artemisiaannua）含青蒿素。20世纪70年代以前出版的中文版中药书籍中的药用“青蒿”只有一个药名，但实际上可能是完全不同种类的植物。在青蒿素发现后，20世纪70年代以后出版的中药书籍将入药“青蒿”改为：“包括青蒿（Artemisiaapiacea）和黄花蒿（Artemisiaannua），两种均可入药”。卫生部编撰《中华人民共和国药典中药彩色图集》（1990年版）将药用“青蒿”定为：“该品为菊科植物黄花蒿（Artemisiaannua）的干燥地上部分”，不再提Artemisiaapiacea。从此中药的“青蒿”变成了“黄花蒿”。目前除提取青蒿素使用黄花蒿外，中药依然沿用青蒿（Artemisiaapiacea）入药。所以关于青蒿素的名字应定为“黄花蒿素”还是“青蒿素”，并涉及到谁先发现的优先权问题，在当时参与“523”项目组的成员之间出现过争论。从植物分类看，青蒿和黄花蒿是同属菊科的两种植物，青蒿素实际上只存在于黄花蒿中，青蒿中反倒没有。传统的中药分类，青蒿和黄花蒿统称为青蒿。1978年，“523”项目科研成果鉴定会上，按中药用药习惯，将中药青蒿抗疟成分定名为青蒿素。但在2000年版的《中国药典》中做了修正：将中药青蒿原植物只保留黄花蒿一种。青蒿素发现的历史事实证明，依据现代科学的研究过程与方法，在不断的追问与验证过程中，最终将经验转变为可靠的、能够实现有效控制的现代西药——青蒿素。 3.4 一个旁证：青蒿素与西药奎宁发现过程的比较第一个被现代科学确认的治疗疟疾的有效化学药物是奎宁。奎宁是西药的结论绝不会引发争议。奎宁的发现源于一种有效的生活经验，即金鸡纳树皮可以治疗疟疾。其记载是，1639年，西班牙驻秘鲁总督的夫人CｈｉNCｈóN患上疟疾，当地印第安人送来一种由树皮磨成的粉末药物，她服用后奇迹般地康复了。随后这种树皮被引入欧洲；为纪念伯爵夫人，瑞典博物学家林奈以她的名字正式命名该树为金鸡纳。此后，科学家们开始致力于解开金鸡纳树皮治疗疟疾的秘密。1820年，法国化学家佩尔蒂埃和卡旺图合作，分离出抗疟成分奎宁，当时并不知道其化学结构。1907年，德国化学家拉比推导出奎宁的化学结构式；1945年，美国化学家伍德沃德与其学生多恩合作，首次人工合成奎宁。奎宁与青蒿素的发现，过程具有高度的一致性。20世纪初，绝大多数奎宁来源于印度尼西亚种植的金鸡纳树。第一次世界大战奎宁供应链被切断，德国被迫研制奎宁的替代物。1934年，德国拜耳制药公司的汉斯·安德柴克博士研制出一个结构简化、药效好的奎宁替代物——氯喹。从此，氯喹成为抗击疟疾的特效药。二战期间，印度尼西亚被日本控制，加之与德国开战，美国军队深受疟疾之苦。当美国士兵从战俘身上搜到抗疟疾的药片后，美国科学家很快合成出氯喹。与此相呼应，2012年7月4日《新民晚报》报道：“今天上午，记者从上海交通大学举行的发布会上获悉，张万斌教授领衔的科研团队研发出常规化学合成方法，实现了青蒿素高效人工合成，将可使青蒿素大规模工业化生产成为现实。”可见，科技进步的历史惊人相似。 4 结语中医药作为中华古老文明的有机组成部分，在现代科学语境中，究竟有什么样的价值，能够为世界做出什么样的贡献，是被迫进入现代化与全球化进程的中国人不断追问的问题。青蒿素的发现提示了中医药走向世界的一个方向。参考文献路易斯，苏新专.青蒿素：源自中草药园的发现 .（2011- 09-21） . http//www. cell. com/laskeraward Chiensdse. 董少东.中国之蒿 .新华文摘，2011（1）：97-102. 屠呦呦.青蒿及青蒿素类药物 .北京：化学工业出版社，2009. 饶毅.中药的科学研究丰碑 .科学文化评论，2011（4）：27-44. 何涛.揭秘青蒿素研制史 .广州日报，2011-09-29（A18）. 刘丽琪，吴娟 .“ 青蒿素之母 ” 屠呦呦：争议中的获奖者 . （2011-09-30） .http：//www.qqwwr.com/stat-icpages/ 20111008/qqwwr4E8ｆ95CB-1145986.shtml; 个人分类: 思考中医|60 次阅读|0 个评论

中药复方何时能够成为真正的现代药物？: 热度 9 fqng1008 2016-12-9 15:45; 今天，《自然药物发现》杂志发表了一个由欧洲生物信息研究所、新墨西哥大学和英国癌症研究院合作研究结果，统计到目前为止FDA批准的药物数量和这些药物的作用靶点。截至2015年，现有1578个FDA批准药物，作用于893个靶点，其中有667个人体靶点（其余为细菌、病毒靶点）。如果包括美国以外上市的抗疟疾药物，那么药物总数为1669个，其中1419个小分子、250个生物大分子药物。他们在2006年曾发表过类似文章，当时统计有1357个药物、324个靶点。过去10年药物增加了221个，靶点却增加了343个。这一方面是因为蛋白激酶是过去10年的一个主要方向，而很多激酶抑制剂有多个靶点。但更重要的是他们计算靶点的方法有了变化，比如把功能复合物细化到每个单元，不仅考虑基因还考虑表达后蛋白修饰、蛋白亚型等。显然，按照现代药物学标准，我们至今还没有研究出一种传统医学的复方植物药或动物药，那些传统的药物学理论并不能帮助我们的传统药物脱胎换骨。尽管早些年，FDA放开了一条口子，容许复方传统医学的药物制剂申报临床试验，而且先后已经有二三十种中药复方涌向FDA，但真正能够通过那些严格的试验规则，在疗效和副作用方面具有强有力竞争中脱颖而出品种，可能是非常困难甚至是不可能的。过去10年新药增长最快的领域为抗癌、免疫抑制、抗病毒、降糖、抗凝，而心血管、中枢神经等传统领域则相对安静。比较针对某类靶点的合成化合物数量和上市药物数量，GPCR、核受体药物发现效率较高，而激酶、蛋白酶抑制剂则效率较低。和10年前类似，GPCR、离子通道、核受体依然是主要药靶，但激酶抑制剂现在成为另一个主要药物。这四类蛋白成为当今药物靶标的四大家族，占整个药靶的44%。蛋白酶抑制剂也增长很快，占到4%。药物是通过单个靶点还是多个靶点起效难以准确定义。实践中如果类似药物活性类似、选择性很好但不同，如果这些药物临床疗效类似则基本认为是单靶点起效，如果有人体基因变异和动物基因敲除数据支持则更为确凿。如果药物同时和多个蛋白结合，如GPCR和激酶抑制剂则难以判断靶点是一个还是多个蛋白。如果是一个是哪一个也难以判断，尤其考虑到很多药物活性可以很差（2006年那篇文章统计有10%药物IC50大于1mM）。加上靶点组织分布、游离药物浓度、活化代谢产物等可测不可测因素，找到真正靶点更加困难。这一切还是建立在蛋白活性与临床疗效相关这个逻辑框架之上，而生物体可能比这个模型复杂得多。从这个意义上讲，传统中药能否搭上“复杂系统生物学”的便车，让某种中药复方脱颖而出，那可能是非常偶然而幸运的事情。; 个人分类: 思考中医|5818 次阅读|21 个评论

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