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作用于微管系统的药物研究（四）：tubulin code与药物靶点: wfangimm 2018-5-16 17:09; 有位同行曾经对我说：你在紫杉烷与微管作用及肿瘤耐药方面的研究虽然做得还不错，但无论是靶点还是药物分子都太老了。言下之意这样研究很难继续走下去。考虑到当今时代促使人们去弄潮（也可称之为追逐热点 — 其利与弊在这里不展开了），而且科研确实也应该不断探索未知领域，不能满足于对已有知识体系的修修补补，在这个意义上这位同行说得没错。可是，微管和以微管为靶的药物这个领域，真得没什么“油水”了吗？微管系统由微管和与其互作的微管相关蛋白（ MAP ）组成。二者相辅相成，保障微管这一进化上古老而又相当保守的蛋白，能够在多种低等到高等生物体内执行不同的生物学功能，包括有丝分裂、物质转运、与形状与移动有关的细胞骨架，乃至信号转导等。抛开原核生物不说，真核细胞中微管的组成成分是微管蛋白（ tubulin ），已知有 a - , b - , g -, δ-, ε-, ζ- 六种，每种又分为若干亚型。其中 a - , b - 微管蛋白在分布和功能方面都更广泛，研究得也更为透彻，各有 8 种和 6 种亚型。 b -III 亚型比较受关注，因其与抗微管药物的肿瘤耐药有关。如本系列的前文所述，目前已知的结合到微管蛋白上的小分子配体，以 b - 微管蛋白结合分子为主，还有在 a - 和 b - 微管蛋白界面，以及近期发现的结合到 a - 微管蛋白上的小分子。尽管亚型已经把微管蛋白扩展为 20 余个蛋白的家族，但这还只是复杂性的一小部分。微管蛋白还会经历各种翻译后修饰（ PTM ），这些 PTM 从磷酸化、乙酰化到聚谷氨酸化、聚甘氨酸化和酪氨酸化等等。如果把 PTM 的微管蛋白加入进来，微管蛋白家族的成员已经上百了，而且这个名单随着研究深入还在不断延长。种种 PTM 被统称为 tubulin code （参照表观遗传研究中 histone code 而起的名字。其实亚型也可被视为 tubulin code 的组成部分），可以被与微管蛋白互作的不同蛋白所识别，从而在不同组织、细胞中产生执行不同功能的微管体系（微管 -MAP 复合物）。从亚型和 PTM 角度看，已有的抗微管药物（靶点为 a - 和 / 或 b - 微管蛋白）选择性是很差的；而且这些药物如何影响亚型和 PTM- 微管蛋白以及相关的生物学功能亦所知甚少。这在很大程度上与技术障碍有关：微管蛋白的不同亚型之间差别很小，从天然的样本中分离或检测其功能需要借助等电聚焦（ IEF ）和质谱等精密手段，而要异源蛋白表达又常常面临得到的蛋白无正常功能的窘况。虽然如此， tubulin code 概念的提出，表明人们认识到有很多不同的微管体系，而这对于药物分子的选择性乃至新靶点的发现，是具有重要价值的。与微管 / 微管蛋白互作或者说可识别 tubulin code 的 MAPs 就更是“百花齐放”了，目前已知就有百余种，而且这个数目几乎可以肯定还会增加。这里仅列举比较有名的蛋白：与某些神经系统疾病有关的马达蛋白 Kinesin ，与阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病有关的 Tau ，与肿瘤有关的就更多了，比如 Stathmin, MAP2, MAP4, Survivin, BRCA1, APC, VHL 等。上面说到的一些 MAPs 本身已被作为靶点进行药物研发，其与微管蛋白的互作可能对与微管有关的部分功能产生影响（当然不排除这些蛋白还有与其他蛋白的互作以及其他生物功能），从而实现治疗作用。如果从蛋白 - 蛋白相互作用（ PPI ）的角度出发，微管系统理论上包含了 (100+) 2 也就是上万种可能的 PPI 。其中有多少具有成为药靶的潜力？我们不知道，但可以肯定的是，针对微管系统的药物研发还有不少“油水”。参考文献： Kavallaris M. Microtubules and resistance to tubulin-binding agents. Nat Rev Cancer. 2010, 10(3): 194-204. （ b -III 亚型与肿瘤耐药） Verhey KJ, Gaertig J. The tubulin code. Cell Cycle 2007, 6(17): 2152-60. （ Tubulin code ）; 个人分类: 药学研究|11549 次阅读|0 个评论

作用于微管系统的药物研究（三）：秋水仙素作用的异与同: 热度 1 wfangimm 2018-5-14 11:35; 秋水仙素（ colchicine ）是一种来源于百合科秋水仙的天然产物，被人类认识的历史非常悠久。中学生物课本上就有把它用于处理种子，然后将二倍体与四倍体杂交得到三倍体种子的知识。它在传统医药中（以及被某些国家正式批准）可用于治疗痛风、关节炎等疾病，但具有臭名昭著的肾毒性，且毒性与有效剂量接近。 2009 年才被 FDA 批准口服用于治疗和预防急性痛风、家族性地中海热，但在剂量方面需做严格控制。秋水仙素的主要作用靶点是微管蛋白，也被归为抗微管药物的一种；其位于其位于 a - 和 b - 微管蛋白交界处的结合位点被称为 colchicine site ，与 vinca, taxane, laulimalide, pironetin 等位点并列，位于微管蛋白上的不同位置。作用于 vinca 和 taxane site 的抗微管药分别产出了著名的抗癌药长春碱 / 长春新碱、紫杉醇及其后续开发的类似物；而秋水仙素未能用于治疗癌症，长春碱类和紫杉烷类则未能用于治疗痛风和关节炎等炎性疾病。图1 微管蛋白结合位点及其代表性配体结构（引自 http://www.imm.ac.cn/groups/fangws/02a.html ）以微管为靶的药物不同的适应症应该与其机理有关。已经确认的是抗癌药长春碱类和紫杉烷类药物与微管蛋白在有丝分裂中（特别是 metaphase ）的作用有关，而秋水仙素则可以抑制中性粒细胞的移动和作用，从而产生抗炎作用，因而可用于治疗痛风等疾病。不过，对于不同抗微管药物与微管蛋白上不同位点的作用，如何导致下游不同的生物学效应，人们的认识依然有限。秋水仙素对其他与风湿相关的疾病和心血管疾病（包括心包炎、冠心病和房颤）的治疗也在探索中。概括地说，这些潜在的适应症基本都与秋水仙素的抗炎作用有关。秋水仙素的药效可持续 1-2 天，这与其血浆半衰期和与靶点微管蛋白的解离半衰期长有关。秋水仙素还是药物代谢酶 CYP3A4 和转运蛋白 P- 糖蛋白的抑制剂，在加上它与靶点的作用时间长，导致其使用剂量需要仔细控制（大体在每天 1-2 mg ），以避免急性及累积性的毒性。秋水仙素对 CYP3A4 和 P- 糖蛋白的作用，也与其常见的药物相互作用有关，特别是同时服用免疫抑制环孢菌素、他汀类降血脂药、大环内酯抗菌素等药物的患者，需要降低秋水仙素的剂量。老年人由于肝肾功能下降，使用剂量也要相应减少。此外，秋水仙素与其他抗微管药物类似，也具有神经毒性，例如导致肌无力等症状。如同上篇博文（ http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=spaceuid=99934do=blogid=1097266 ）所述，迄今已知有多种结构各异的以微管 / 微管蛋白为靶的分子，在临床上可用于治疗抗癌和痛风，但普遍具有毒性较强的缺点，限制了其更广泛的应用，并引起人们对此类药物安全性的关切。除了需要解决抗微管药物的毒性这一共性问题，以微管为靶的分子在临床上用于治疗更多的疾病也有进一步探索的必要，而适应症的扩展仍需更多的基础研究支撑。; 个人分类: 药学研究|16642 次阅读|1 个评论

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