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体外大尺寸组织重建的同步生物3D打印方法: heyongzju 2019-12-26 20:00; 体外大尺寸组织重建的同步生物3D打印方法 78 Synchronous 3D Bioprinting of Large‐\Scale Cell‐\Laden Constructs with Nutr.pdf 【背景】组织 / 器官内的血供系统，为组织提供了必须的营养及代谢交换。而组织体外重建时当尺寸 200μm ，就会超出营养 / 氧气的扩散极限，需要构造营养网络，避免内部营养输送不畅。目前体外重建最常见的思路是直接打印载细胞多孔结构（从以前的多孔支架打印发展过来），然而由于水凝胶强度弱，导致多孔结构易坍塌，尤其当尺度突破到 cm 量级时，内部多孔结构很难有效保持（图 1A ）。为了在大尺寸组织中构造出有效的营养输送网络，我们提出了同步打印策略：即打印单元是一半是载细胞墨水一半是牺牲墨水的水凝胶丝，打印时牺牲单元也能起到支撑，避免打印时的坍塌，待牺牲墨水去除后，即可获得高质量流道网络（图1B）。据此我们实现了超过1cm尺寸活性结构的制造，结构具有高保真度的同时，保持了完整有效的流道网络，促进了细胞在大尺寸结构内发生类体内生长行为，如伸展、迁移、连接及组织新生等。图 1 A) 直接打印载细胞多孔支架及存在的问题 B) 我们设想的载细胞墨水与牺牲墨水同步打印策略及相应的优势对于同步打印策略，载细胞墨水和牺牲墨水的选择至关重要。由于 GelMA 是 Gelatin 的改性物，生物 / 理化性能上有诸多相似性。因此，借助于 Gelatin 和 GelMA 共同的可逆温敏交联特性及 GelMA 的永久光交联特性，以及它们优越的生物性能， GelMA/Gelatin 是作为载细胞材料 / 牺牲材料完美的同步打印材料组合。为了实现同步打印 GelMA/Gelatin ，制造含有流道网络的结构，我们设计了二合一喷头，基于二合一喷头的营养流道同步打印策略分三步，如图 2 所示。第一步：将预凝胶化的明胶和 GelMA 分别通入二合一喷头，挤出一半明胶一半 GelMA 的丝，制造冷凝化临时三维结构；第二步：将临时结构置于蓝光下，永久光交联固化 GelMA ，定型结构。第三步：将打印结构放置在摇床上， 37℃ 环境下动态培养，随之明胶溶解，流道网络形成，如图 3 所示。由于打印过程使用的是预凝胶化墨水，因此同步打印策略可以打印低浓度墨水，使制备的结构具有更高的孔隙率，更利于细胞的生长。图 2 营养流道网络同步打印策略原理图 3 同步打印流道网络结构实物图通过调整不同的明胶和 GelMA 流量配比，可制备不同尺寸的流道网络结构，如图 4 所示。图 4 控制不同明胶和 GelMA 流量配比，制备不同尺寸的流道网络结构此外，同步打印策略中，由于载细胞墨水和牺牲墨水相互协同作用，相互增强了各自的可打印性，能够容易的实现复杂结构的打印。同时，由于实体结构的自支撑效应，可打印具有较高保证度的三维复杂结构，且在结构内的流道网络保持的较好。如图 5,6 所示。图 5 二维复杂营养流道网络结构打印图 6 三维复杂营养流道网络结构打印为了模拟生物体内细胞或细胞外基质组成多样性，我们还模拟制造了多细胞或多材料组织结构。如图 7 ， 8 所示，采用多合一喷头装置，可以切换多种载细胞材料与牺牲材料进行同步打印。打印时，选择性的通入目标载细胞材料，同时通入牺牲材料，可以打印出含有流道网络的多组分组织结构体。图 7 多组分流道网络结构打印原理图 8 多组分三维营养流道网络结构为了验证营养流道网络的有效性，能促进大尺寸组织结构的功能化，我们打印了含流道网络的大尺寸载细胞结构体 (10 mm × 10 mm × 10 mm) ，并观察结构体内的细胞生长状况，如图 9,10 所示，细胞在流道网络结构内逐渐伸展、迁移并连接，验证了流道网络的传输营养 / 氧气的有效性。图 9 培养第 7 天时，成骨细胞在流道网络结构内逐渐伸展并连接图 10 培养第 7 天时，内皮细胞在流道网络结构内逐渐伸展并连接同步生物打印策略简单实用有效，促进了细胞的存活、伸展、迁移、连接及组织的新生等一系列类体内细胞生长行为。同时，载细胞墨水和牺牲墨水相互协同作用，增强了各自的打印性能，使得复杂结构的制造更加容易。而且，采用多合一喷头，可实现含流道网络的多组分结构的打印，使得多细胞或多细胞外基质的组织结构制造成为可能。此外，这种同步打印策略可以扩展至其他生物性能更优越的材料，如F127/胶原蛋白，F127/基质胶等。相关论文“ Synchronous 3D Bioprinting of Large-Scale Cell-Laden Constructs with Nutrient Networks” 近日发表在 Advanced Healthcare Materials 杂志上。第一作者为邵磊博士生，通讯作者为贺永教授，浙二医院的项美香教授，高庆博士为共同通讯作者。论文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.201901142; 个人分类: 论文|2940 次阅读|0 个评论

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