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新冠日记：肺炎，免疫故障，不该逝去的生命: 热度 5 cherrylu1960 2020-2-18 16:50; 新冠肺炎感染的人数已经超过了7万人，虽然总体死亡率不高，远远低于SARS，但迄今为止，也夺取了将近2000人的生命，这个数字还会上升，刚又看到武昌医院的刘智明院长因新冠肺炎抢救无效去世，才51岁，太令人痛心。大家都注意到了，逝去的患者中，不乏平时身体看起来不错的个体，年轻人、中年人，强健的老人都不能幸免。人们总是在问：这个病毒怎么如此厉害？有些身体好的年轻人为什么感染后都救不过来？为什么有的患者原本症状较轻，会突然加重，甚至死亡？我们大多不是学医的，但知道面对芸芸众生，现代医学仍然显得很无奈，生命脆弱，不分彼此。在漫长的进化过程中，人体虽然筑起了免疫系统这样看似强大的保护机制，但它并不完美，时常会出错，面对人体非正常的免疫反应，医学面临诸多难处，并不那么好把握。十几年前，作为科普作家，与北医的两位专家一起合作，写过一部有关于人体免疫的科普书，也借此机会学习了《简明免疫学》原理，一直关注相关的知识，算对免疫这个事情有一些了解和思考吧。针对这次疫情，谈一些自己的认识，如有不妥，欢迎指正。平时人们总说，这个人免疫力强，不容易得病，那个人免疫力差，不仅折腾。其实免疫力用强弱去形容，似乎不太恰当，更准确说应该是免疫调节能力的强弱。我们的健康离不开免疫系统发挥正常的作用，也需要随时纠正错误的免疫应答。免疫是把十足的双刃剑，人体的免疫系统既可以保护我们不受来自体内“叛乱者”和细菌病毒等外部敌人的攻击，也会时不时出故障，由于不恰当的甚至是过激的反应带来一系列的麻烦，甚至危及生命。很多人正在遭受的过敏反应，也是免疫系统惹的祸。如何保证免疫系统正常发挥作用，不会经常出错，是医学保健面临的一个难题。免疫系统犹如人体强大的安保部队，时刻努力维持着我们身体的和平，但遇到突然入侵的来路不明的敌人，难免会犯“激进”的错误。新冠肺炎病毒厉害就在于任何年龄段的人易感。不幸染上病毒（很可能量不小）的也不乏平时看起来身体不错的。患病初期，免疫系统反应可能不是很强烈，症状比较轻。一旦免疫系统发现情况不妙，发出预警，就会紧急发动免疫细胞释放大量杀伤性武器（如分泌细胞因子），对病毒猛冲猛打。但免疫系统过分强烈的反应也带来了致命的后果，杀灭病毒的同时，也损伤了正常的细胞、组织，不仅仅是肺部，心脏、肝脏、肾脏都是受害者，这就是所谓的“炎症风暴”，杀灭房子里的敌人的同时，也毁坏了房子。短时间内免疫系统引发大量细胞因子释放到血液中，引发炎症风暴，正是患者病情突然加重的主要原因。只要不是免疫力特别低下，免疫正常的人，非常时期，都有可能诱发体内的“炎症风暴”。“炎症风暴”过后，一些年纪大，患有基础疾病的患者往往更难逃过多脏器功能的损伤，出现严重的并发症，所以，有些患者不是直接死于病毒的进攻，而是死于免疫系统非正常反应导致的“炎症风暴”引发的并发症。根据临床医生的经验报道，相比于60岁以上的老人，身体健康的年轻人经历炎症风暴后，转成重症的比例还是很低的。只不过年轻人的逝去可能引起更多的关注吧。抗疫前线的医务人员感染率较高，有的病情较重，治疗效果不理想，与他们过分劳累，身体免疫调节能力下降，不无关系。 “炎症风暴”，又称作“细胞因子风暴”。细胞因子来源广泛，主要由免疫细胞产生，包括白细胞介素、干扰素等等。细胞因子平时都是好士兵，它们不仅起到调节淋巴细胞功能的作用，也能抑制炎症细胞和非炎症细胞的作用和排除异物的分泌。但遭遇炎症、自身免疫疾病、变态反应等疾病，细胞因子表达过量，甚至成百上千倍地增加，从而促进炎症过程，使病情加重。过量分泌的细胞因子，使得血管的通透性增加，也会导致病毒进入更加容易，造成更大的破坏。激素等可以减轻免疫系统的过激反应，起到“灭火器”作用，但同样是一把双刃剑，长期使用会造成严重的后果。这个在对非典病人的治疗中已经得到了验证。根据报道，新冠肺炎治愈的患者有的注射了免疫球蛋白，有用吗？免疫球蛋白这东西大家都不陌生，在涉及血清学和免疫学项目的血液化验单上，会出现IgA, IgD, IgE, IgM，这些符号，Ig代表免疫球蛋白，A,G,D等符号代表不同的类别，我们常说的抗体，其生化成分都属于免疫球蛋白，但免疫球蛋白并不一定具有抗体的功能，免疫球蛋白和抗体并不能同日而语。免疫球蛋白伴随人体的出生逐渐合成，广泛存在于血液和其他体液中，血浆蛋白中大约有20%的免疫球蛋白。 IgG是最为重要的免疫球蛋白，在我们出生3个月开始合成，在血清中含量最高。有几个亚类，分布广泛，是免疫应答的主力。目前市场上有各种免疫球蛋白制剂，如应用比较多的丙种免疫球蛋白，是从大量的健康人混合血浆中提取的免疫球蛋白制剂，主要成分也是IgG,含有正常人血液中所含的针对多种微生物的抗体。虽然不能有效杀灭新冠病毒，但应该可以降低伴生的其他微生物造成的感染风险。属于人工被动免疫的范畴。康复者的血液检出抗体是非常好的事情，但用于治疗还是有诸多不确定性。血浆中的成分比较复杂，含有多种抗体（多抗），针对这次COVID-19病毒的抗体有多少？能够中和多少病毒？能不能有效结合病毒表面蛋白，这些都是未知，需要进一步的临床验证。安全性是第一位的。涉及伦理的因素也要考虑。我也支持利用恢复期病人产生的特异性抗体其中的B细胞（具有记忆性），尽快制备单克隆抗体药物，安全又能保障数量供给。现在大家都把希望寄托在疫苗的出现，利用疫苗防病（治病）属于人工主动免疫方法。疫苗可以采用灭活、减毒或基因工程等方法制备，在保障安全的前提下要有效保留成分的抗体或免疫原性质，用于中和病毒抗原。但愿病毒的变异不要太快，疫苗能赶得上用。; 个人分类: 科普文章|5962 次阅读|9 个评论

[转载]中国科大新冠肺炎“炎症风暴”研究重大进展：发现有效阻断药物: fqng1008 2020-2-18 15:31; 近日有媒体报道，新冠肺炎感染者体内出现了 “炎症风暴”。对此问题，2月15日的国务院联防联控机制新闻发布会上，中国科学院副秘书长周琪院士做了权威解读，包括“炎症风暴”的机理，以及当前的研究进展。周琪院士介绍说： “科研人员正在筛选一些老药抑制炎症因子风暴出现，包括部分已经证明在风湿病等领域有效的药物。有一些前期经过验证的，对细胞水平有作用的药物已经部分做了临床实验。” “中国科学技术大学附属第一医院已经做了14例重症和危重症病人，年龄最大的82岁，这几例病人的治疗结果都令人鼓舞。现在正在进行多中心随机对照试验，大约有百余位病人会陆续入组。” 会后，中国科大的相关研究进展引发了广泛关注，中国科大今天也特意发布战 “疫”简报，详细解读了对新冠肺炎 “炎症风暴”研究取得的若干重要进展。这里摘录整理如下，为大家科普。据介绍，新冠肺炎疫情发生后，中国科大研究团队集在免疫学领域多年基础研究的成果，与中国科大附一院临床实践相结合，将实验室前移，进行了大量的基础研究。研究发现，白细胞介素 -6(IL-6)是诱发炎症风暴的重要通路，在对机制初步认识的基础上，成功地采用“托珠单抗”作为抑制剂，取得了初步临床效果，进一步多中心临床试验正在进行。炎症风暴：威胁生命的重要杀手新型冠状病毒感染病人与 2003年的SARS病毒不同，有些病人早期发病并不十分凶险，甚至症状轻微，但后期突然会有一个加速，病人很快进入一种多脏器功能衰竭的状态，其原因就是病人的体内可能启动了炎症风暴。炎症风暴，即细胞因子风暴，是由感染、药物或某些疾病引起的免疫系统过度激活，一旦发生可迅速引起单器官或多器官功能衰竭，最终威胁生命。细胞因子风暴在 SARS、MERS和流感中都是导致患者死亡的重要原因，在本次疫情中，细胞因子风暴也是引起许多患者死亡的重要原因。细胞因子主要包括干扰素 (IFN)、白细胞介素(IL)、趋化因子(chemokines)、集落刺激因子(CSFs)、肿瘤坏死因子(TNF)等。这些细胞因子由某些免疫细胞分泌，它们的作用有些是促进炎症的，有些抑制炎症的，正常人体维持一种平衡状态。促炎因子可以激活和招募其它免疫细胞，免疫细胞可以分泌更多细胞因子，激活和招募更多的免疫细胞，如此形成了一个正反馈循环。当免疫系统因感染、药物、自身免疫性疾病等因素过度激活时，可能会分泌大量促炎因子导致正反馈循环，突破某个阈值而失控过度放大，最终形成细胞因子风暴。对于新冠病毒诱发炎症风暴的机制，目前也已经有了较为清晰的认知。新冠病毒感染人体后，可以通过血管紧张素转化酶 2(ACE2)进入细胞，因此高表达ACE2又直接接触外界的肺组织成为了新型冠状病毒的主要入侵对象。肺部免疫细胞过度活化，产生大量炎症因子，通过正反馈循环的机制形成炎症风暴。大量的免疫细胞和组织液聚集在肺部，会阻塞肺泡与毛细血管间的气体交换，导致急性呼吸窘迫综合征。一旦形成细胞因子风暴，免疫系统在杀死病毒的同时，也会杀死大量肺的正常细胞，严重破坏肺的换气功能，在肺部 CT上表现为大片白色，即“白肺”，患者会呼吸衰竭，直至缺氧死亡。同时， ACE2在人体中还高表达于血管内皮细胞、心脏、肾脏、肝脏、消化道等组织器官，所有表达ACE2的组织器官都可能是新型冠状病毒与免疫细胞的战场，最终导致多器官衰竭，危及生命。因此，发现新冠病毒感染诱发炎症风暴的关键细胞因子，阻断其信号传导，将大大降低炎症反应对病人肺组织和多器官的损伤。白细胞介素 6(IL-6)：诱发炎症风暴的重要通路新冠肺炎疫情爆发后，通过安徽省、中国科大的应急项目支持，中国科大生命科学与医学部魏海明教授的团队第一时间就将实验室前移到附一院感染病院区，与中国科大附一院副院长、呼吸内科主任医师徐晓玲教授的团队开展联合攻关。研究团队对 33例新冠肺炎病人血液30项免疫学指标的全面分析，发现了新型冠状病毒感染致重症肺炎炎症风暴的关键机制：新型冠状病毒感染后，迅速激活病原性T细胞，产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF和白介素6等因子。 GM-CSF会进一步激活CD14+CD16+炎症性单核细胞，产生更大量的白介素6和其他炎症因子，从而形成炎症风暴，导致严重肺部和其他器官的免疫损伤。因此，白介素 6和GM-CSF是引发新冠肺炎患者炎症风暴中的两个关键炎症因子。在国家卫生与健康委员会办公厅和国家中医药管理局办公室 2月14日联合发布的“关于印发新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案(试行第二版)的通知”中，已经明确将白介素6进行性上升作为病情恶化的临床警示指标。 “托珠单抗”：阻断新冠肺炎炎症风暴的有效药物根据研究团队对新型冠状病毒感染致重症肺炎炎症风暴的关键机制的探索，团队推测抗 IL-6受体的单抗类药物—“托珠单抗”，可以阻断新冠肺炎炎症风暴，并迅速拟定了“托珠单抗+常规治疗”的新治疗方案。托珠单抗，商品名雅美罗，是瑞士制药巨头罗氏旗下的一款重磅抗炎药，全球首个针对 IL-6受体的重组人源化单克隆抗体，是治疗IL-6升高的自身免疫疾病(如风湿性关节炎)的一线药物。本着尽快治病救人的原则，联合研究团队随即展开临床研究，研究工作严格遵循医学伦理规范，在确定病人知情同意后，按照新的治疗方案开展临床试验。第一阶段的研究结果基本验证了研究团队对诱发炎症风暴机制的解释。第一阶段的临床研究涉及 14例新冠肺炎患者，最大年龄82岁，男12例、女2例，其中重症9例、危重2例，在治疗前均有两肺弥漫性病变，其中11例持续发热。采用 “托珠单抗+常规治疗”的新治疗方案治疗后，11例发热患者体温24小时内全部降至正常，至今稳定，最长已经持续9天；呼吸功能氧合指数均有不同程度的改善；4例患者肺部CT病灶吸收好转，1例危重症气管插管的患者已经成功脱机。现有临床数据提示此新治疗方案，很可能通过阻断炎症风暴进而阻止患者向重症和危重症转变，降低病亡率。扩大救治病人数量，推进多中心临床研究中国科大附一院联合安徽省内的 10个新冠肺炎定点治疗医院，正在加速推进“托珠单抗在新型冠状病毒肺炎中的有效性及安全性的多中心、开放、随机对照临床研究”。目前，炎症风暴的多中心研究项目已通过伦理审查，并于 2020年2月6日正式立项。 2月13日，据中国临床试验注册中心显示，“托珠单抗在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中的有效性及安全性的多中心、随机对照临床研究”已经通过临床试验注册(注册号：ChiCTR2000029765)。该项研究的目的是评估托珠单抗治疗普通型 NCP(含重症高危因素)及重型NCP患者的有效性和安全性。研究团队建议国家相关部门开展专题研究，尽快启动由中国科大附属第一医院为牵头单位的全国多中心临床研究，并尽快将验证有效的治疗方案纳入国家诊疗方案，挽救更多病人。目前，已有五家医院加入多中心临床研究，并逐步向疫情重灾区拓展。中科大科研攻关团队简介魏海明：中国科大生命科学与医学部教授，博士生导师。中国免疫学会常务理事，中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员， CellularMolecularImmunology编辑部主任，安徽省免疫学会理事长。主要从事天然免疫研究，已发表SCI收录论文145篇，2008年获国家自然科学二等奖1项，2007年和2010年获中华医学科技一等奖各1项。徐晓玲：中国科大附一院副院长，呼吸内科主任医师，教授，博士生导师，呼吸疾病专家，安徽省新型冠状病毒肺炎医疗救治工作专家组组长，安徽省医学会呼吸学会常务委员，安徽省结核病学会常务委员，《临床肺科杂志》编委。; 个人分类: 临床研习|2822 次阅读|0 个评论

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