科学网—标签 - 药物代谢

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热度 31 weijia2009 2017-7-13 10:01

尝试用代谢组学打开中药的“黑箱” 贾伟我们实验室近年来建立了基于代谢组学策略的药物代谢动力学新方法，在分子水平上刻画包括复方中药和天然产物在内的多成分药物（Multi-component Agents）在体内的整体、动态的代谢和相互作用过程。最近与上海中医药大学刘平教授团队合作，采用高通量代谢组学平台以及所建立的多组分药物生物信息学数据分析手段，开展了复方中药黄芪汤的药物动力学研究，结果于2017年7月4日在线发表于国际药理学期刊 Clinical Pharmacology Therapeutics。药物动力学（pharmacokinetics, PK）是表征药物分子在生物体内随时间变化的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）规律的方法。由于化学成分组成的复杂性以及在生物体内发挥药效成分的多样性，包括复方中药在内的多成分药物的代谢动力学研究一直以来是一个“瓶颈”。这种技术和方法学的“瓶颈”包括：（1）缺乏整体性，以偏概全地将一种或数种成分来代表和预测包含了成百上千个化学成分的复方药物系统；（2）缺乏动态变化，只关注药物原型分子的数据而不涉及药物互相作用以及药物分子的体内代谢全过程；（3）缺乏生化效应的信息，只关注药物分子的化学变化而没有生物体对药物的代谢反应信息。复方中药在体内的ADME是一个多成分化学系统和一个多层次多靶点的生物系统之间的相互作用过程，这个复杂的体内过程无法在还原论的思维下用一个或几个药物成分来简单还原。由于无法在理论和方法学上突破现有的瓶颈，目前定量检测单一化合物的药物PK方法很难真正描述中药整体性和动态性的体内代谢状况。因此，复方中药作为一个“黑箱”，其体内过程一直以来无法得到客观性的评价，用简单的还原方法得出的结果无法真正体现中医方剂配伍下具有协同效应的复方中药的临床价值。 2010年的时候，我与四川大学华西药学院的兰轲博士合作（有意思的是我们俩是通过科学网认识的），共同提出了一种采用代谢组学方法同时监测多成分药物动力学的新策略—我们称之为“多药药物动力学Poly-PK （poly-pharmacokinetics）”。这个新思想利用代谢组学技术，对药物自身的化学成分、体内产生的次级代谢成分，以及生物体的内源性的代谢物三组变量同时进行定性和定量检测，联合生物信息学方法对所获得的数据进行差异性和关联性的分析比较，获得远远多于传统药代动力学方法所能得到的药物代谢信息，体现复杂药物整体成分的代谢效应。在这种新的研究策略下，我们于2012年将Poly-PK成功应用于普洱茶对人体代谢影响的研究，初步验证了其有效性和可行性。2015年应邀在Science杂志有关传统药物研究的副刊上撰文总结了多成分中草药体内Poly-PK的新策略。最近，我们与正在开展复方中药黄芪汤I期临床研究的刘平教授团队合作，对健康志愿者服用中药黄芪汤（含黄芪和甘草两味药）前后药物的多种化学成分在体内的吸收、代谢过程、以及对机体代谢网络的影响进行了系统研究。研究结果显示黄芪汤包含有84种不同的化学成分，服药前志愿者体内被检测到292种体内代谢物，服药后则被检测到有532种代谢物。对服药前与服药后各时间点的代谢物分析比较，发现其中有485种代谢物发生变化，并且这种变化与服用黄芪汤有关。经生物信息学分析得知，黄芪汤中有56种成分是以原型成分形式被吸收进入血液，还有292种新成分（黄芪汤的次级代谢物）是黄芪汤中的原药成分通过机体代谢新产生的。另外，有166种体内的代谢物（内源性代谢产物）由于服用黄芪汤发生了显著变化。在此基础上，对这3组数据的相关性进行了系统分析。同时，黄芪汤成分被体内吸收和代谢后，能显著调节机体数十种内源性代谢物通路，也就是说黄芪汤中的成分在体内代谢过程的同时能对机体的代谢发生影响，即产生了药效作用。这个工作首次在临床试验中验证了Poly-PK研究思路的有效性和技术可行性。我们将Poly-PK结果与常规的药物PK结果做了比较，用UPLC-TQMS（三重四级杆）定量检测的五种药物成分与Poly-PK中的相应结果完全一致，但是后者能够提供的信息远远超出前者，所检出的化合物种类和数量、观察到的药物互相作用关系，以及获得的人体代谢应答信息（药效信息）是基于单一化合物的传统PK方法无可比拟的。 Poly-PK也同样适用于复方化学药（西药）的研究。从Poly-PK概念的提出，到采用普洱茶在人群中开展验证性研究（proof of concept study），再到真正意义上的临床药代动力学研究，历时7年，因为觉得有意义，便一直摸索着做下来了。Poly-PK整合了药物分子轮廓分析和定量代谢组学技术，采用一系列多变量统计分析方法，可同时对数百种药物成分的体内代谢变化以及人体的代谢应答（药效）进行系统评价，研究展示了复杂的（黄芪汤中的）药物原型成分、经过代谢的次级成分、机体在（黄芪汤）药物影响下发生的代谢变化以及三者之间的相互关系，在系统水平上描绘出复杂药物系统的体内ADME全过程。主要参考文献 1. Lan K, Jia W. An integrated metabolomics and pharmacokinetics strategy for multi-component drugs evaluation. Current drug metabolism. 2010, 11(1):105-14. 2. Xie G, Zhao A, Zhao L, et al. Metabolic fate of tea polyphenols in humans. Journal of proteome research. 2012, 11(6):3449-57. 3. Lan K, Xie G, Jia W. Towards polypharmacokinetics: pharmacokinetics of multicomponent drugs and herbal medicines using a metabolomics approach. Evidence-based complementary and alternative medicine: eCAM. 2013;2013:819147. 4. Jia W, Fang T, Wang X, Xie G. The polypharmacokinetics of herbal medicine. Science, The Art and Science of Traditional Medicine. 2015, 350, 6262:871. https://www.sciencemag.org/custom-publishing/collections/art-and-science-traditional-medicine-part-3-global-impact-traditional 5. Xie G, Wang S, Zhang H, Zhao A, Liu J, Ma Y, Lan K, Ni Y, Liu C, Liu P, Chen T, and Jia W. Poly-Pharmacokinetic Study of a Multicomponent Herbal Medicine in Healthy Chinese Volunteers. Clinical Pharmacology Therapeutics. 2017, Jul 4. doi: 10.1002/cpt.784. .

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药物代谢分析（3）我需要一个放大镜

热度 4 wenjunapple 2013-6-5 21:22

我们已经知道药物吃下去之后，会在体内发生一系列的变化，会被血液输送到身体的各个部位发挥治疗效果，也会在肝脏中被代谢成其他化学成分，会通过肾脏排泄出去。如果代谢太快，会造成血液中的浓度不够高，不足以去对抗产生疾病的那些问题，若是太高，又会对正常的机体、包括肝脏中的各种代谢酶带来一些负面的影响，从而导致身体出现异常，所以药品包装上的一天吃几次，一次吃几片，并不是随意写的，而是通过实验研究得出的，也就是说，我们需要在药物研究的早期去考察药物进入身体后，血液里面有多少？多少时间后血液中会有最高的浓度？多少时间后血液中又检测不到了？肝脏中的代谢怎么发生的？代谢太快还是太慢？一天应该吃几次才会有做好的治疗效果呢？回答这些问题，可能就不能简单的从故事的叙述中寻找答案，从科学的角度来说，需要千万次的实验数据来说明问题，包括动物身上的实验和健康人、病患身上的数据（当然，这些实验会严格遵守伦理道德，必须经过医院的伦理委员会批准后才可以实行，同时受试的动物应给予响应的动物人道，而参与实验的人则需要被告知相应的风险和后果，也会给予一定的经济补偿）。那究竟应该如何去了解？去实验？我需要一个放大镜。我们可以把药物拿在手上，但是吃完后，抽出的血液或者排出的尿液中，我们却无法用肉眼去观察，这其中有多少是我们吃下去的东西，又有多少变成了其他的形式，我们只会看到红红的鲜血被采集，以及尿液被搁置后慢慢沉淀。我们可以想一方面血液或者尿液这些生物样品中的其他成分掩盖了我们吃下去的药，另一方面，通过药物的吸收以及分布，在血液或者尿液中的存在的量变的极少，应该比吃下去的要小了3到4个数量级，毕竟我们的身体相对于小小的药片还是很庞大的。第三就是药物会发生变化，所以我们的肉眼是没有这个能力的。这时候我们需要用的的仪器，叫做高效液相色谱仪。简单说来，就是将这些生物样品用这个仪器去区分出哪些是我们需要的药物，哪些是变化的药物，哪些是不需要的其他的体内基质成分。区分开了之后，就需要去计算这些我们需要检测的药物量是多少，一般用浓度表示，即每毫升血液或尿液中含有药物多少微克或者纳克。对于那些发生了变化的药物，我们就需要先知道他们变成了什么？经过肝脏中的战斗后，他们还有那些保留的结构存在。至于其他的基质成分，只要不去干扰了药物或者代谢产物的定量分析，我们就不必理会。那这种分析就是色谱法，通过物理的方式将干扰——生物样品中的基质和药物分开，在根据药物的性质进行定性或定量分析。举个简单的例子，将二十粒黑豆扔进一袋米中，我们可以将他们分开，依靠的就是颜色和形状；将二十粒大西米扔进一代米中，我们也可以稍微花点功夫分开，依靠的主要是形状；如果将二十粒绿豆扔进一袋米中，我们可能得花些时间，因为绿豆太小了；如果将二十粒沙子扔进米里面呢？估计不论靠什么方法，这个时间一定很久。而我们的仪器，就是不论在任何情况下，都可以将血液中的药物和血液中的那些干扰成分分开，而且可以自动的根据他们不同的性质区分，归为一类，在仪器的结果中就是以一张图得形式表现，对于实验者来说，就很直观了。至于区分的原理，我们下次再说，这里就是告诉大家，通过这样的仪器分析，使得我们可以获得吃药以后血液或者尿液中药物及其代谢产物的量还有结构，这些数据就可以帮我我们来确定这些药如何给药才是正确合理的。而这些实验一般都需要经过一年多的动物实验，以及多次的人体实验后才能确定，并且还要和治疗效果相结合才可以。药物代谢分析，其实是药物分析和药物代谢相结合的一个研究方向，需要用药物分析的手段去研究药物进入体内之后的过程，而这些过程在新药研究的过程中是非常必要而且耗时很久的，因为每一个结果都会影响到药物最终能否脱颖而出，这其中不仅需要对药物的研究过程、药物的药理机制、药物的体内处置等有所了解，还需要懂得分析化学、仪器分析的相关知识，最终去解决实际问题。

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药物代谢分析（2）——肝脏中的战斗

热度 4 wenjunapple 2013-5-20 22:05

我们说肝脏是最大的消化器官，也是一个解毒器官，任何外来的东西被我们吃下去，或者从静脉打针进去，再或者通过皮肤慢慢渗透进去，总是可以以各种方式进入体循环，也就是通过毛细血管进入静脉、动脉，进入我们的身体中，这样也就不可避免的在身体中循环着，于是就到了肝脏中。因为是外来的，所以在肝脏中就免不了会有一场战斗。药片通过在胃肠道内的崩解后，那些具有治疗作用的成分就从药片中释放出来，然后通过小肠上皮细胞被吸收进入了血液中，进入了体循环，有的就会到达生病的部位，进行局部的斗争，当然是药物和细菌或病毒的斗争；还有的在体循环中到达了肝脏，经过“三堂会审”后，就开始在肝脏中进行战斗了。肝脏派出的士兵学名叫做细胞色素P450酶，简单说来就是一种蛋白质，但是这种蛋白可以在肝脏的环境中使药物发生结构的改变，士兵大刀阔斧的砍杀，原本完整的结构就被砍的支离破碎，不过这种战斗也是需要看实力的。比如说肝脏不好的人，他的那些士兵就会显得力不从心；还有如果药物在血液中浓度太高了，就是说敌人太多了，士兵也只能对付一部分敌人，而更多的敌人就会对肝脏造成伤害了。还有一点需要注意就是战斗虽然进行的惊心动魄的，敌人被砍杀了不少，这些细胞色素P450酶士兵们自己也元气大伤，抵御不了更多的其他的敌人了。当然，一般正常的剂量都不会对人的肝脏造成太大的伤害，但是一些毒物或者是大剂量胡乱服用药物造成的肝损伤就很难评估了。砍杀后药物的尸体支离破碎，继续会在体循环中存在，当然他们也会继续进入肝脏继续战斗。所有酶参与的反应都不会是一蹴而就的，需要一定的时间和条件，所以药物就在我们的体循环中不断的游弋，不断的在肝脏中战斗。肝脏中还有一种酶，叫做II相代谢酶，他与这些药物的斗争方式不同，一般他会派出葡萄糖醛酸和硫酸两员大将中任意一位，去押着药物或者是那些碎裂的结构，增加他们的水溶性，便于从肾脏排泄出体外。这种押解的结果，就是让药物和他的碎片都结合上葡萄糖醛酸或者硫酸，是一种体内的结合反应。肝脏中的这种战斗，学名就叫做代谢，或者是生物转化，他们使得药物本身不再是原来的存在形式，而是发生了结构上的变化，这种变化的目的是为了减少药物的毒性，促进他从身体中排出去，但是这种变化新产生的碎片，也很难说没有毒性。还有肝脏派出的士兵细胞色素P450酶，如果体力不支，或者被“策反”，那么他们很可能就很难再投入战斗，或者起到反作用。比如我们吃了柚子之后，柚子中的某些成分也会和细胞色素P450酶战斗，让他们统统败下阵来，然后再吃正常剂量的钙拮抗剂类降血压药，便会造成这些药物就没有士兵可战斗，于是堂而皇之在体循环中穿梭，到达作用部位的浓度过高，时间过长，结果便是血压降的太多，引起不良反应。所以弄清楚药物在肝脏中如何战斗，以及会怎么影响这些酶，是新药研究中很重要的内容。

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小环替代帮助药物延长滞留时间

热度 2 zhpd55 2013-5-2 09:50

小环替代帮助药物延长滞留时间诸平据 CEN 网站 2013 年 5 月 1 日报道，药用化学领域的科学家用三氟甲基环丙基（ Trifluoromethylcyclopropyl ）可取代叔丁基（见图 1 所示），对潜在药物在血液中的逗留时间会产生影响 —— Small-Ring Substitute Helps Drugs Stick Around. 人体的新陈代谢有一种保持寻找新药物的方式。代谢酶与一个分子中的某些基团反应 , 修改该化合物，使其在体内能够滞留足够长的时间，以便吸收利用。一个易受攻击的目标就是叔丁基基团，采用小分子基团取代，即可对于药物在体内的滞留时间产生影响。美国诺华制药生物医学研究所全球发现化学部（ Department of Global Discovery Chemistry, Novartis Institutes for Biomedical Research , ）的研究人员和新陈代谢及药代动力学部的研究人员合作，对于利用三氟甲基环丙基取代叔丁基，以延长药物在患者体内血流中的滞留时间进行了研究，相关研究结果已于 2013 年 4 月 22 日在《美国化学会医药化学快报》 (ACS Med. Chem. Lett., DOI: 10.1021/ml400045j ) 网站发表 ——David Barnes-Seeman, Monish Jain, Leslie Bell, Suzie Ferreira, Scott Cohen, Xiao-Hui Chen. Metabolically Stable tert-Butyl Replacement . ACS Med. Chem. Lett., April 22, 2013, DOI: 10.1021/ml400045j . 药用化学家 David Barnes-Seeman （也是该论文的第一作者）说，叔丁基并非总是令人讨厌，这真的取决于所处环境。市场上的药品中就有一些是以叔丁基为特征的，包括治疗前列腺肥大的药物非那雄胺（ finasteride ）等都是很好的药物。但是，叔丁基是容易受到肝脏中的细胞色素 P450 酶的伤害。这些酶可以使叔丁基中的甲基氧化 , 加速分子从体内的排泄。位于美国马萨诸塞州的诺华生物医学研究所的 David Barnes-Seeman 研究小组涉足于这个问题的研究。他们试图调整叔丁基使其极性更强 , 这也是一种有助于分子在体内停留更长时间的既定方法。但是，强化极性的方法对于有些分子而言根本就是无效的，但是，有些确实可以降低其与目标蛋白分子的亲和力，不过这本身就是一种不可接受的妥协。然后他们转向三氟甲基环丙基基团，它类似于一种叔丁基但是其中没有易受攻击的甲基。 Barnes-Seeman 说，其他研究人员已经尝试过用这种基团来替换，以改变其对蛋白质分子的亲和力 , 但是他们尚未报道其代谢稳定性。为了测试叔丁基类似物 , Barnes-Seeman 研究小组测定了多种药物在老鼠血液里的滞留时间。实验结果发现，叔丁基的取代化合物在大鼠血液中的滞留时间大约是那些含有叔丁基药物的四倍多。此外 , 这些化合物并没有丧失其对目标蛋白质的亲和力。美国范德比尔特大学（ Vanderbilt University ）的细胞色素 P450 专家 F. Peter Guengerich 说，用这种策略来处理叔丁基的确是 “ 一个不错的选择 ” 。但是他警告说 , 新官能团不可能总是那样，对于与目标蛋白质的亲和力毫无影响 ,“ 所以我不知道我开始坚持的这种方法会普遍适用（ so I don’t know that I’d start sticking this everywhere. ）。 ” Barnes-Seeman 也同意 F. Peter Guengerich 的观点，认为这种策略不可能是万灵药，但他认为不管怎样化学家都会将其添加到他们的工具包。他说 , “ 如果你有一个叔丁基组在与你抗争 , 不妨试着将其转换为三氟甲基环丙基的取代化合物 , 看看它是否适合你用。 ” 更多信息请浏览： Metabolically Stable tert-Butyl Replacement (2013-5-2 7:16:02)

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研究热点：药物代谢 Drug Metabolism

xupeiyang 2010-5-13 15:45

http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/2?WEB01ow1fcrlhuyabI45I7lI00h01000900000000000300000012000030120205 100,000 of 1,606,615 documents semantically analyzed Top Years Publications 2009 69,120 2008 15,412 2010 15,314 2007 94 2004 9 2005 7 2002 4 2006 3 2000 2 1 2 3 ... 9 Top Countries Publications USA 28,185 China 8,721 Japan 8,135 Germany 4,910 United Kingdom 4,248 Italy 3,921 South Korea 3,289 Canada 3,234 France 3,074 India 2,694 Spain 2,492 Brazil 1,946 Australia 1,715 Taiwan 1,592 Netherlands 1,569 Sweden 1,211 Switzerland 1,040 Turkey 996 Poland 960 Belgium 842 1 2 3 ... 9 1 2 3 ... 150 Top Cities Publications Seoul 1,441 Tokyo 1,432 Beijing 1,368 Boston 1,209 New York 1,143 Shanghai 1,090 London 1,056 Baltimore 836 Bethesda 729 Houston 726 Nanjing 700 Paris 699 Philadelphia 698 Chicago 655 Toronto 644 Guangzhou 623 Taipei 605 Los Angeles 583 Madrid 574 Rome 573 1 2 3 ... 150 1 2 3 ... 189 Top Journals Publications J Biol Chem 1,262 Biochem Biophys Res Commun 891 Bioorg Med Chem Lett 784 J Med Chem 745 J Neurosci 718 Eur J Pharmacol 717 Proc Natl Acad Sci U S A 704 Plos One 641 Cancer Res 619 J Neurochem 593 Clin Cancer Res 550 Antimicrob Agents Chemother 526 J Pharmacol Exp Ther 515 Blood 496 Neuroscience 477 Brain Res 473 Bioorg Med Chem 467 Biochim Biophys Acta 435 Endocrinology 430 Neurosci Lett 393 1 2 3 ... 189 1 2 3 ... 2157 Top Terms Publications Humans 57,969 Animals 52,751 Proteins 27,695 Pharmaceutical Preparations 21,168 Patients 20,490 Mice 20,344 Rats 18,536 Evaluation Studies as Topic 16,730 Genes 15,001 Adult 14,322 Therapeutics 11,584 signal transduction 11,450 Cell Line 11,303 Tissues 10,945 Neoplasms 10,920 Middle Aged 10,818 Metabolism 10,724 Cells, Cultured 10,533 Oxides 10,447 metabolic process 10,438 1 2 3 ... 2157 药物代谢的定义　　药物代谢是研究药物在生物体内的吸收、分布、生物转化和排泄等过程的特点和规律的一门科学，即药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化。也是药物研发产业链中的重要环节，贯穿药物研究过程的始终。　　代谢的意义就在于能把外源性的物质包括药物和毒物，进行化学处理失活，并使排出体外。但药物的作用、副作用、毒性、给药剂量、给药方式、药物作用的时间、药物的相互作用等对代谢具有重要的影响。　　药物代谢的过程　　1、药物的吸收和相互作用　　药物吸收是指从用药部位转运至血液的过程。吸收的快与慢、多与少、易与难受药物本身理化性质、给药途径、药物浓度、吸收面积和局部血流等因素的影响。一般来说，脂溶性、小分子、水溶性、非解离型有机酸等药物口服吸收较快而多；碱性药物（如生物碱）则因在胃酸中解离而难以吸收；静脉给药、肺泡（气雾剂）、肌注或皮下注射、粘膜、皮肤给药的吸收速度依次递减。而药物浓度高，吸收面积广、局部血流快可使药物吸收加快。胃肠道淤血时则吸收减慢。　　在疾病治疗过程中：①用药改变了胃肠道PH值，可影响药物的解离度和吸收率。如应用抗酸药后提高胃肠道PH值。故同服弱酸性药物，因解离增加而影响吸收；②改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响药物的吸收，例如阿托品、普鲁本辛可延缓胃排空，增加药物的吸收；而甲氧氯普胺（胃复安）、多潘立酮（吗丁啉）等能增加肠蠕动，从而减少了药物在肠道中的吸收；③药物同服时，由于相互作用而影响吸收。如抗酸药中的Ca2+、Mg2+、Al3+与四环素类同服，形成难溶性的配位化合物，而不利吸收。　　2、药物的分布和相互作用　　药物进入血液后，随血液循环向全身分布。有些药物对某些组织有特殊的亲和力，如碘集中于甲状腺中，氯喹在肝脏中，汞锑砷等在肝肾在沉积较多。同时分布到作用部位必须通过生物膜、血脑屏障、胎盘、脑脊髓等屏障。影响分布的另外一个因素是药物与血浆蛋白结合力，结合态药物不能通过生物膜也没有药理作用，不能由肾小球滤过。　　分布过程的药物相互作用主要表现在与血浆蛋白结合的竞争。当药物合用时，它们可以在蛋白结合部位发生竞争性相互置换，结果与蛋白结合部位亲和力较高的药物将另一种与蛋白结合力较低的药物置换出来，使之游离型增多，药理活性增强。如保泰松、阿司匹林、苯妥英钠可使双香豆素从蛋白结合部位置换出来，而引起出血；亦可将与蛋白结合的磺酰脲类降血糖药置换出来引起低血糖等。　　3、药物的代谢和作用　　机体内的物质代谢主要在肝脏。多数药物在肝脏要经过不同程度的结构变化，包括氧化、还原、分解、结合等方式。经过代谢，其药理作用被减弱和消失。只有少数药物经过代谢才能发挥治疗作用（如环磷酰胺）。　　一般药物进入血液后，由门静脉进入肝脏，经肝内药物代谢酶作用，使血药浓度降低，药理作用减弱，这种现象称为首过效应。（又称首过作用：第一关卡效应）。　　有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增强叫酶促作用，从而使药物代谢加速，导致药效减弱，如苯巴比妥，苯妥英纳可使双香豆素、糖皮质激素、雌激素代谢加快，药理作用减弱。反之。有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，叫酶抑作用，从而使某些代谢减慢，药效增强甚至引起中毒。如异烟肼、氯霉素、香豆素类可抑制苯妥英钠代谢，从而使苯妥英纳血药浓度增高，引起中毒；西咪替丁口服后可使华法林代谢减慢，疗效增强甚至出现出血倾向等。另外，有少数药物进入血液循环后，经肝脏代谢，以原形随胆汗排入肠道，又经肠粘膜重新吸收，进入血液循环，称为肠肝循环。肠肝循环可延长药物在体内的作用时间，亦会造成药物在体内的蓄积中毒。　　4、药物的排泄和相互作用　　肾脏是药物排泄的主要途径。一般酸性药物在碱性尿中排泄较多；而碱发性药物在酸性尿中易于排出。这一规律可用于某些药物中毒的治疗：如苯巴比妥中毒，给予碳酸氢钠碱化尿液从而使苯巴比妥大量排出，用于解毒。除肾脏外，还可能过呼吸道、胆汁、乳腺、汗腺及粪便排泄。　　药物相互作用主要表现在肾小管分泌和重吸收方面。肾小管分泌是一个主动转运过程，需要特殊的载体，即酸性药物和碱性药物载体。当两种酸性药物或碱性药物合用时，可相互竞争载体而出现竞争性抑制现象，从而使其中一种药物肾小管分泌减少，影响从肾脏排泄。如双香豆素降低氯磺丙脲的排泄，增高其血药浓度而发生低血糖反应等。　　肾小管的重吸收是被动吸收，因此药物的解离度对其有重要影响。碱性尿液可增加巴比妥类、保泰松、磺胺类等药物的排泄；而酸性尿液可增加吗啡、抗组胺药、氨茶碱等药物的排泄。　　药物代谢的方式　　药物从体内消除(elimination)主要有两种方式，即代谢(metabolism)和排泄 (excretion)。代谢是大部分药物从体内消除的主要方式。药物的代谢反应大致可以分为氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)和结合(conjugation)四种类型，氧化、还原和水解为Ⅰ相代谢，结合反应为Ⅱ相代谢。有些药物可以同时通过几种反应类型进行代谢。　　1、肝脏代谢　　肝脏是药物的主要清除器官，肝脏清除分成肝脏代谢和胆汁排泄两种方式（图1）。肝脏富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶，其中以P450酶最为重要。P450酶是由多种类型的P450酶所组成的一个大家族，根据氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分为不同几个大类，每个大类又可以细分成几个小类。在人体中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5（图2）。P450酶存在有明显的种属差异，药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。多态性(polymorphisms)是P450酶的一个重要特征，是导致药物反应的个体差异的一个重要原因。所谓的多态性，是指同一种属的不同个体间某一P450酶的量存在较大的差异。量高的个体代谢速度就快，称为快代谢型(extensive metabolizer)；量低的个体代谢速度就慢，称为慢代谢型(poor metabolizer)。人体内许多P450酶表现出多态性，其中以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。另外，P450酶具有可诱导和可抑制性。也就是说，P450酶的量和活性会受到药物（或其他外源物）的影响，可能会影响药物本身的代谢，并可能会引起代谢性药物相互作用。　　2、肠壁代谢(Intestinal Metabolism, Gut Metabolism) 　　近年来研究发现许多药物在小肠吸收后通过肠壁时被代谢，从而导致药物的生物利用度降低，这种肠道的首关效应已引起相当重视。肠道内壁的上皮细胞从绒毛(villi)的低端移动到顶端后脱落，这个过程中上皮细胞逐渐成熟，整个过程大约需要两三天时间（图3）。肠壁中药物代谢酶主要分布于成熟的上皮细胞内，其中绒毛尖端活性最强。目前已经在肠壁中发现许多种类的代谢酶，如CYP26、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5等, 其中以CYP3A4的含量最高(ref1)。许多临床常用的药物为CYP3A的底物，可以在肠壁内代谢。肠壁代谢是造成许多药物口服生物利用度偏低的重要原因之一。

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药害反应（ADR）何时了！？

yangsk 2010-2-23 10:34

药害反应（ ADR ）何时了！？加强我国药物代谢研究刻不容缓杨顺楷四川成都上文（药物滥用何时休！？）谈及了我国现行公共医药卫生方面药物滥用的表面现象，揭示出存在的严重问题，此处仅就公共医药卫生模式在进入社会，心理，生物医学模式时代，伴随着人类全基因组测序完成（约 30000 个基因）的后基因组时代，涉及最重要的功能基因组学研究热点之一药物基因组学研究成为了当代医药学生命科学的前沿领域。该领域的进展直接关系到克服现行临床诊断治疗中的误区，合理用药，避免现行西医治疗中存在的药害反应（ ADR ， adverse drug reactions ）问题，降低药物滥用为害人体健康问题方面具有重要意义。现行的药物治疗在许多情况下是无效的。据美国有关医药学统计资料数据表明，患者服药后机体无应答反应和受药害反应（ ADR ）对患者造成的金钱损失仅美国每年市值 1000 亿美元，死亡率达 10 万之衆。这一数据的确令人触目惊心，自然也对当下在我国居于主流医药学地位的西医治疗提出了挑战。怎麽面对这一挑战？那就是要进一步真正加强药物代谢研究，即在分子水平研究药物的变化过程，弄清其分子药理和分子毒理方面的科学知识。科研工作者要借助药代动力学手段，进行药物与机体的分子毒理 - 药物代谢研究，在此基础上与功能基因组研究关联挂钩，建立药物基因组学研究模式。许多药物分子在体内的转运均呈现多态性，且大部分药物分子代谢依赖于 I 相和 II 相药物代谢（经典分型），而且均是由多态性的酶催化进行的；在这一过程中可以引起药物分子数量和性质的消除，改变或增强药物代谢。这些基因的遗传多态及分子进化包括遗传漂变，即由环境胁迫的选择过程所致。医学分子生物学研究进展告诉我们，活性基因的稳定复制，多重复制或扩增很可能就是对食物成份的应答，这就是造成对多重不可诱导酶（组成酶？）基因等位基因选择的结果。已有文献报道对带有药效缺失等位基因受験者导致药物治疗的有害效应，即由多重基因或基因诱导表达造成药物的超高速代谢为害。已有瑞典学者在东北非建立的包括多重细胞色素 P450 （ CYP2D6 ）等位基因拷贝有关生物硷抗性饮食选择应答研究工作方法。此外，多态基因还可用来作为优化药物治疗的标记。看来，可以予言对人的基因型分类（药物基因组学）将在药物治疗患者中的 20-30% 受益。这样就可以予防因为 ADR 所致的病例情况发生。为最终为走向安全健康的个性化医药学临床治疗打下可靠的科学基础。关于国内药物代谢研究，笔者已经在 2009-07-7 的博文现时国内药物代谢研究的尴尬现状（ http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=242290 ）从侧面于已报道，结合当下国内药物滥用，已及药物基因组学与 ADR 的研究，国内仍然进展遅缓，研究力量高度分散，各自为政，一盘散沙，学术传承难以为继，很难整合成一支精干高效的药物代谢研究团队。而公共医药卫生的现状又在加速恶化，特别是食品药品的生产，销售和使用全过程问题多多，如何求解？请诸君评点支招。

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现时国内药物代谢研究的尴尬现状

热度 1 yangsk 2009-7-7 12:12

现行的美国科学院院报（ PNAS ）代表了该国学术研究活动的最高水平，起到了引领全球科学技术前沿交叉领域导向性作用。以 2009/05/05 刊出的 106 卷 18 期为例，各学科发表论文栏目细分为 33 小类，与生命科学密切相关的有 19 小类，占 57.6% 。就以与本博文相关的话题内容 --- 内科医药生理及代谢（ medical physiology and metabolism ）小类细分位列第 23 位。可见美国国家科学院对药物代谢这一基础研究重视的程度，因为当前药物代谢研究已经迈步进入了药物基因组时代，就已经揭示出的部分编码基因组的细胞色素 P450 酶体系 ( 通常涉及催化许多亲脂性底物氧化反应的血红素蛋白 ) 在药物代谢方面的数据资料，结合已有的临床药代动力学和分子细胞药理及毒理学的研究进展，权威性的评估认为：当下药物治疗在许多情况下是无效的，实验医学观察无应答反应；对全美病患者造成的药害反应估计每年市值达 1000 亿美元之巨，并有每年 10 万人的死亡率。以刚去世的享誉全球流行乐之王 --- 迈克尔 . 杰克逊死因调查之说， CNN 电视播报可能涉及药物滥用的药害问题。反观国内过去 20 多年来，药物代谢研究状况一代不如一代，目前已到了令人十分尴尬的局面。为何如此？笔者仅从基本学术沟通交流纵横亲历的两个实例就可说明。 80 年代初，笔者公派在得克萨斯大学药学院药物动力学研究所从事以微生物转化手段平行于人体进行药物代谢研究，为现代药理 / 毒理学药物代谢研究提供一些有用方法学；这期间实验研究工作比较顺利， 2 年 3 个月发表 3 篇论文，参加 3 次学术会议。当时国内正值丁光生老先生（ 50 年代老海归）复刊中国药理学报，他从中科院有关部门得到我的名址后，连续从复刊首期邮寄该刊达 1 年多之久，直到笔者返国。当时的确也令人感动，也曾想在药物代谢方面有所作为；但是在国内现行刚性科研体制群体治理模式下，个人难有作为。这是第一个实例。第二个实例是发生在近年在国内召开的 2005 杭州药物代谢国际学术大会，由南方某所知名度颇高的大学药学院费时 1 年筹办，笔者应同行之邀请，投稿有关本实验室团队较长期研究的有关红酵母苯丙氨酸解氨酶在治疗 PKU 方面的潜在应用论文报告；大会组委会通知参与分组口头报告，工作语言英语。与会者约有 200 多，代表性的有来自欧美日等亚洲大洋洲国家的各类人士，多数是国内的中青年教师和研究生，当然大家的期望值颇高。因为大会组委会特别邀请了瑞典卡罗林斯卡医学院全球著名药物代谢前沿研究的 Magnus Ingelman-Sundberg 教授作有关未来药物代谢的基因组学大会学术报告，因航班误点，该报告不得不顺延。第一天的尴尬事就发生在大会学术报告的替补人，一位国内药学会某专委会负责人替代作大会报告。刚开始报告，这位仁兄还能按照事先准备的英文 PPT 慢慢地报告，口语表达显得力不从心；很快，该君停顿了一下，干脆就冲口而出不讲英语，顺畅地该讲起了抵抗力最小的中文，当场的外国学者等不懂中文的与会者只好干瞪眼，注视字幕上的英文 PPt ，猜想他说了些什么 ......; 这样一来本次第一日的会议氛围就开始走调。当日下午的分组口头报告，变成了国内一般的工作语言以中文为主的研讨会；笔者虽然坚持用事先准备的英文 PPT 作了口头报告，反而显得很不合群；当然下午的非中文与会者就很少了。国际学术会在国内开成这样，难道还不令人尴尬！？联想起前不久发生在该大学药学院的李连达院士团队论文造假剽窃事件，勾引起了笔者这一段亲历事件的回忆。的确，时至今日国内一些大大小小拥有权位的技术官僚还有不少夜郎人士，王伦式的假猴王坐镇这些山头，他们的脸皮特厚，从不怕丢人现眼。他们自认为还在坚持某种虚幻的原则，这在全球化的今天不是显得特别可笑吗！好在次日上午瑞典教授作了有关未来药物代谢的基因组学精彩的大会学术报告，一定程度上呈现出该次会议的亮点。要点主要有：许多药物的转运均是多态性的；大部分依赖 I 相和 II 相药物代谢都是由多态性的酶进行的，它们可以引起药物代谢过程量和质的消除，改变或者增强药物代谢进程；活化基因的稳定复制，多重复制或者扩增很可能就是对食物成份的应答，这就是造成对多重不可诱导酶基因的等位基因选择的结果，即是说受检验者存在有遗传缺陷的等位基因导致药物治疗的有害影响，影响的程度取决于对药物的个体变异（表型 / 突变观察）；这些基因的遗传多态进化也包括遗传漂变，但是这也是由于环境胁迫的选择作用所致结果，涉及对环境的遗传适应，基于药物剂量的药物 / 药理遗传学等。展望未来药物代谢的基因组学，估计某些多态基因可应用来作为优化治疗的标记。看来预言未来的基因型分类，估计有 20-30% 的药物治疗者受益；可以预防药害反应患者避开药害反应的发生，从而改进这部分患者的健康。最后笔者以附录形式列出部分搜集的有关药物代谢原核和真核生物细胞色素 P450 酶的诱导早期资料，也可了解药物代谢研究是如何一步步快速进展到今天的水平。例如仅以完成对结核分枝干菌全基因组测序，就发现其多种特性有助于阐明该病原菌的生理学，现已有 20 个编码自该基因组的细胞色素 P450 酶，可能与该菌株广泛的脂代谢有联系。由此可见，国内的药物代谢研究该引起重视，注重前沿学科交叉，尽快改变现时国内药物代谢研究的尴尬现状。 2009/07/06 于美国密西根州立大学车李子公寓加单氧酶系及其诱导作用

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