毒理学研究的结果往往存在争议，局限就在于暴露的剂量、途径和时间的选择。 是药三分毒，剂量大了，对机体肯定有影响。所以目前的毒理学研究强调低剂量，那么低剂量是怎么定义的呢？以下是针对双酚 A 研究： The definition of “low dose” of BPA at this meeting used the same two criteria established at a prior NIH meeting concerning the low dose endocrine disruptor issue : 1) for laboratory animal studies “low doses” involved administration of doses below those used in traditional toxicological studies conducted for risk assessment purposes. For BPA the lowest dose previously examined for risk assessment purposes was 50 mg/kg/day in studies with rats and mice. The 50-mg/kg/day dose is the currently accepted lowest adverse effect level (LOAEL) that was used to calculate the current USEPA reference dose (the daily dose that EPA calculates is safe for humans over the lifetime) of 50 μg/kg/day. The current reference dose is thus based on “high dose” experiments conducted in the 1980s . 2) “low dose” also refers to doses within the range of typical human exposure (excluding occupational exposures). For purposes of this meeting, the published literature that was reviewed met both of these criteria for being considered within the “low-dose” range. 也就是说低剂量可以来自两方面：一个是传统的毒理学研究，基于小鼠或大鼠的最低可见有害水平（ LOAEL ）为 50mg/kg/day 。但是鼠与人类又存在这样一种换算关系 : Uncertainty and Modifying Factors (Oral RfD) UF — The UF of 1000 includes 10 for uncertainty in the extrapolation of dose levels for animals to humans, 10 for uncertainty in the threshold for sensitive humans, and 10 for uncertainty in the effects of duration on toxicity when extrapolating for subchronic to chronic exposure. 根据 1000 倍关系，又算出人类的参考剂量 50 000ug/1000=50ug/kg/day; 再一个低剂量在人类暴露范围之内。 对于毒素的暴露途径，比如双酚 A 无处不在，人类接触可以通过饮食、呼吸、皮肤、注射等等，最新文献研究发现饮食暴露双酚 A 可以使人类体内暴露于更多地活性双酚 A ，也就是未结合的双酚 A ， Results of the present study suggest that the presence of food may increase internal exposure to bioactive BPA, possibly by an inhibitory effect on first-pass (presystemic) elimination, and thus diet exposure is presumably the more relevant way of modeling the natural route of contact to BPA that occurs in humans. In contrast, experiments using single oral bolus exposure may not only underestimate exposure to bioactive BPA in serum but also lead to inaccurate conclusions concerning long-term concentrations of active BPA in serum or plasma of animals and humans. 也就是说前期的口服或注射双酚 A 的试验有可能低估了双酚 A 在体内的含量，因此得出的结果与双酚 A 含量的相关性有可能不会很精确。因此，饮食暴露于双酚 A 是更为恰当的途径。比如，小鼠攻毒，我们可以采用把双酚 A 加到饲料里。 暴露时间的选择，关键是你是为了解决什么问题？如果你想检测双酚 A 对那一时期比较敏感，你可以选择孕期、婴儿期、儿童期、成年期、老年期攻毒；如果你想检测某一时期对后续发育的影响，你就要确定那一时期更容易影响。或者你研究莫一部位，什么时间是这一部位的生长期，选择这一阶段攻毒。 提示：前面的分析可以作为我论文的讨论。 参考文献： 1. NTP NTP. Final Report of the Endocrine Disruptors Low Dose Peer Review Panel. In. Raleigh, NC: http://ntp.niehs.nih.gov/index.cfm?objectid=06F5CE98-E82F-8182- 7FA81C02D3690D47ml, ; 2001. Access data: June 8, 2007. 2. IRIS. Bisphenol A. (CASRN 80-05-7). In: US-EPA Integrated Risk Information System Substance file. http://www.epa.gov/iris/subst/0356.htm; 1988. Access data: June 8, 2007. 3. Paizlee T. Sieli,1,2 Eldin Jašarevic,2,3,4 Denise A. Warzak,1,2 Jiude Mao,5 Mark R. Ellersieck,6 Chunyang Liao,7 Kurunthachalam Kannan,7 Séverine H. Collet,8,9 Pierre-Louis Toutain,8,9 Frederick S. vom Saal,3 and Cheryl S. Rosenfeld1,2Comparison of Serum Bisphenol A Concentrations in Mice Exposed to Bisphenol A through the Diet versus Oral Bolus Exposure. nviron Health Perspect 119:1260–1265 (2011). http://dx.doi.org/10.1289/ehp.1003385
by Guangying Luo 国际 内分泌学 杂志 研究发现，孕期双酚 A 暴露能影响脑发育相关基因的表达，进而改变社会行为，甚至可以持续到第四代小鼠。 具体表现：第一代婴儿小鼠的社会行为明显减少相比于为暴露于双酚 A 的，随后的几代暴露双酚 A 的社会行为明显增加。 其分子水平的改变就是影响了基因表达、脑细胞的变化以及神经发生，但是具体的分子机制仍然不清。 目前我感兴趣的： 1. 神经免疫机制在母源双酚 A 诱导异常社会行为中的作用； 2. 父源双酚 A 暴露对后代社会行为的影响 小鼠实验正在进行中，期待不俗的表现，欢迎交流！
by Guangying Luo 研究表明：孕期小鼠暴露于低剂量的双酚 A 对脑和社会行为有立即、长期和传代效应。 双酚 A 是一种人工合成化合物，广泛存在于各种日常生活用品中，包括食品容器、纸和牙科用密封胶，被广泛存在于人类尿和血液中。公共健康的焦点：双酚 A 暴露能够影响脑发育。在小鼠上，孕期暴露于双酚 A 和焦虑和攻击行为增加以及认知损伤相关。 Emilie Rissman 说：“我们第一时间证明双酚 A 对社会行为和神经的表达有传代效应”，因为暴露于人类水平之内的双酚 A 会改变小鼠的社会相互作用，推断这种化合物对人类行为有传代效应。如果我们明天就禁止双酚 A ，清除所有含有双酚 A 的东西，是有可能的。如果小鼠数据推广到人类身上，这种化合物的效应推广许多代是很恐怖的一件事情。 在这个研究中，雌性小鼠在交配前和整个孕期饲喂有双酚 A 和没有双酚 A 的饲料，血清中双酚 A 的水平在测量的人类体内的双酚 A 含量的水平。与对照组相比，暴露于双酚 A 的 F1 的婴儿表现了少的社会行为，而且在 F1 代基因改变是最为显著的，而且这些改变的基因可以持续到第四代。 双酚 A 是一种很普遍的化合物，它广泛分布在空气、水、我们的食品和身体中。人工合成的化合物，并不自然存在于任何植物和动物中，事实上，它能改变小鼠的基因表达，这些改变是有遗传性的，有可能影响人类健康，这是我们关注的原因。 参考文献： http://www.sciencedaily.com/releases/2012/06/120615103531.htm
by Guangying Luo 双酚 A 是一种重要的工业化合物，普遍存在于人们的日常生活中。实验室研究表明，双酚 A 能够干扰人类大脑的发育。这就意味着双酚 A 有可能在自闭症的发生上起着一定的作用。此外，研究证明双酚 A 严重干扰了机体的 TH1/Th2 的平衡状态，影响了免疫系统。流行病学调查表明，美国人90 % 以上的人类体内含有双酚 A. 结论：人类已经无法阻止双酚 A 存在于人类体内。 而且，患有自闭症的孩子通常会发生异常的免疫反应。免疫系统的信使分子可以和脑内的受体相互作用，所以说双酚 A 影响免疫可能是婴幼儿自闭症发生的原因。同时，这也是目前我感兴趣的课题之一。 孩子是中国的未来，关爱自闭症儿童 是我们每一个人的义务！！！
为什么 Google 老是打不开呢？ 恨不得把电脑砸了， 我要淡定、淡定、淡定 …… 还是谈谈我们整天吃的双酚 A 吧。 双酚 A （ Bisphenol A, CAS 号 80-05-7 ）是一种人工合成的化合物。双酚 A （化学名称： 4, 4’- 二羟基 -2, 2- 二酚基丙烷）的结构特殊，有一个甲基桥连接着两个酚环，两个甲基集团连接在甲基桥上。特殊的结构决定了稳定的性质，稳定的性质决定了广泛的用途。双酚 A 是聚碳酸酯、环氧树脂和其他特殊材料的中间产物，应用于各行各业，以至全球每年双酚 A 的生产量达到 500 万吨。此外，双酚 A 也普遍应用与日常生活中，这也成为人们暴露于双酚 A 的主要来源。令人担忧的是，现在我们可以在各种介质中检测到双酚 A 的存在，包括水生环境中、土壤中、大气中和食品中。可以说，双酚 A 持续、广泛、大量的暴露于人类已成为不争的事实。 不管如何， 人类已经无法阻止这种人工合成的化学物质存在于人体内 ，大量流行病学调查对人体内双酚 A 的含量的测定，表明人类体内的双酚 A 含量远远高于美国环保部门规定的双酚 A 的平均水平， 特别是在孕妇和儿童体内含量更高。另有 流行调查表明：连吃５天罐头汤类食品，尿液中塑料固化剂（双酚Ａ）的含量会增加１３倍。现在，９５％的美国人体内含有双酚 A 。 95% 啊，一种不是天然存在的东西，存在于体内，后果很严重。美国人怕死呢，所以双酚 A 的研究是轰轰烈烈。 目前， 双酚 A 的毒性效应已经与各种疾病联系在一起，包括前列腺癌、乳腺癌、精子发生障碍、脑损伤、免疫系统损伤、心血管疾病、青春期发育障碍、肥胖症等 。 传统毒理学研究表明剂量越大毒性越大；但是双酚 A 是小剂量却有着大效应。 强烈呼吁停止双酚 A 的生产与应用，这是减少双酚Ａ暴露的唯一有效方式。 参考文献 Fu P, Kawamura K. Ubiquity of bisphenol A in the atmosphere. Environ Pollut. 2010. 158(10): 3138-43. Huang YQ, Wong CK, Zheng JS, et al. Bisphenol A (BPA) in China: A review of sources, environmental levels, and potential human health impacts. Environ Int. 2012. 42: 91-9. Ikezuki Y, Tsutsumi O, Takai Y, Kamei Y, Taketani Y. Determination of bisphenol A concentrations in human biological fluidsreveals significant early prenatal exposure. Hum Reprod. 2002. 17(11): 2839-41. Balakrishnan B, Henare K, Thorstensen EB, Ponnampalam AP, Mitchell MD. Transfer of bisphenol A across the human placenta. Am J Obstet Gynecol. 2010. 202(4): 393.e1-7. Bushnik T, Haines D, Levallois P, Levesque J, Van Oostdam J, Viau C. Lead and bisphenol A concentrations in the Canadian population. Health Rep. 2010. 21(3): 7-18. Soto AM, Sonnenschein C. Environmental causes of cancer: endocrine disruptors as carcinogens. Nat Rev Endocrinol. 2010. 6(7): 363-70. Toyama Y, Suzuki-Toyota F, Maekawa M, Ito C, Toshimori K. Adverse effects of bisphenol A to spermiogenesis in mice and rats. Arch Histol Cytol. 2004. 67(4): 373-81. Kawato S. Endocrine disrupters as disrupters of brain function: a neurosteroid viewpoint. Environ Sci. 2004. 11(1): 1-14. Chalubinski M, Kowalski ML. Endocrine disrupters--potential modulators of the immune system and allergic response. Allergy. 2006. 61(11): 1326-35. Melzer D, Rice NE, Lewis C, Henley WE, Galloway TS. Association of urinary bisphenol a concentration with heart disease: evidence from NHANES 2003/06. PLoS One. 2010. 5(1): e8673. Roy JR, Chakraborty S, Chakraborty TR. Estrogen-like endocrine disrupting chemicals affecting puberty in humans--a review. Med Sci Monit. 2009. 15(6): RA137-45. Newbold RR. Impact of environmental endocrine disrupting chemicals on the development of obesity. Hormones (Athens). 2010. 9(3): 206-17
实验室的都走了。 只剩下数盆不知名的草、三支含苞待放的 rose 以及一条游来游去的鱼。当然，还有一个孤独的我。 不知听谁说，“优秀的男人都是孤独的”。尽管不妥，甚至有点酸，还是姑且这么认为吧。因为这是我 hold 住的动力。 每一次把假期当作一个质变的转折点，整理整理过去看过的东西，收拾收拾手头要紧的工作，沉淀沉淀来年打算的想法。 想法是研究的源泉，研究即 Research （ Re-search ），意为反复地寻找。发现一个问题，解决一个问题，接着会出现新的问题。因此，研究没有尽头。 作为环境兽医毒理学的 candidate Ph. D. ，看文献多了，你会发现对于毒素的研究，由于受到暴露时间和剂量的影响，常常获得具有争议性的结论。 比如内分泌干扰物研究领域在实验设计中具有争议的问题： 1. nonmonotonic 剂量反应曲线； 2. 低剂量的作用机理； 3. 考虑暴露的关键时期的重要性。 在我们生存的环境中，双酚 A 作为一种普遍存在的环境内分泌干扰物，日益引起人们的广泛关注。随着流行病学调查和实验室动物暴露的研究，双酚 A 的研究存在以下问题： 1. 双酚 A 作用的机理； 2. 人类暴露的水平； 3. 人类暴露的途径； 4. 双酚 A 代谢的药动学模型； 5. 双酚 A 对暴露动物的效应； 6. 双酚 A 和癌症的联系。 目前，我们能做的选择模拟人类暴露的水平和途径，选择双酚 A 暴露的关键时期，观察暴露动物的宏观反应，在高通量基因和蛋白水平上， in vivo 检测双酚 A 诱导的表达变化，同时， in vitro 采用培养动物细胞或进一步培养人类细胞，来揭示双酚 A 作用的机理。在 in vitro 机理揭示的基础上，利用动物回归实验从 in vitro 到 in vivo 的验证，来证实双酚 A 作用机理的研究。 最近几天，一个问题一直在我头脑徘徊，到底我要提出一个什么样的生物学问题，孕期双酚 A 暴露是否影响婴儿的神经发育，是个存在争议的问题。有争议才更能确定我研究的必要性，现在我的任务是只需要瞄准一个点，一个关键的点，一个影响到青年、成年和老年的一些神经疾病，并且在幼年没表现出来的点。大家年轻时暴露在这类地方可能没有什么问题，但长期暴露在这种地方，等到了老年，其发病几率就大大增加，这应该是研究的一个切入点。
孤独症特征主要表现为社会交往障碍、语言交流技巧障碍，以及重复刻板的行为和狭窄的兴趣。作为目前世界上患病人数增长最快的疾病之一，孤独症越来越受关注，但发病机理依旧是一个谜团，存在争议。到目前为止，没有人了解什么诱发了孤独症，即使处于领域最前沿的研究者，也从未找到最直接的诱因。在以往的研究进展中，研究者获得的结论是，有一种基因显然和孤独症有关。但全球三分之一的人口携带这种基因，并不是所有人都患上孤独症。这种精神病的发作，被确定和环境影响有关。 去年，美国著名学术期刊《环境与健康展望》（ EHP ） 12 月中刊登了一项研究结果，将儿童患孤独症的风险，和母亲孕期所住地段联系起来：如果孕期住在高速公路附近，或儿童是在高速公路附近的房屋里出生，那么这些孩子得孤独症的风险，将比其他孩子高出一倍。至少，这个研究结果证明了环境与孤独症的关联性。 提到环境，我们不能不想到几十年内，变化急剧的人类的生存环境，可以说人类一直处于这种“ chemical soup ”中，特别是神经毒性的化学物质。到底它们怎么对机体造成损伤，到底两者之间是如何相互作用的，可以说我们一概不清。 2010 年，加拿大对国人体内的双酚 A 和铅的含量做了流行病学调查，结果发现，双酚 A 和铅在人体内血液、尿液、毛发中普遍存在。也许“禁止含铅汽油”的缘故，铅的含量有明显下降，而环境雌激素的典型代表——双酚 A 急剧增多。双酚 A 和铅都是神经毒性物质，同时二者也都属于内分泌干扰物，而且在人类生存环境中普遍共存。所以，我构建了低水平的铅和双酚 A 青春期联合暴露的小鼠模型。之所以选择青春期，是因为 “ Adolescence is best defined by characteristic adolescent behaviors that include high levels of risk-taking, high exploration, novelty and sensation seeking, social interaction, high activity and play behaviors that likely promote the acquisition of the necessary skills for maturation and independence ” （ Spear ， 2000 ） 此外，尽管自闭症儿童研究是热点，研究成人“没有吸引力”。但是，成人代表着更大的挑战，成人自闭症对社会的影响更大，更难治疗。社会行为是自闭症的核心特征，其实这也是我研究青春期暴露检测成年社会行为的意义所在。 目前，我的研究结果表明：铅和双酚 A 联合暴露的前期行为学检测表明，雄性小鼠的“社会交往能力”下降，而雌性升高。同时，分子生物学水平表明二者的毒性在雄性表现协同，而在雌性表现拮抗。看来生存不利的风险因子，反而有利于雌性生存。本研究的数据正在处理中，有可能会确定铅和双酚 A 是自闭症的风险因子，同时也会为自闭症的诱因提供了新的认识，更好地解释男性自闭症患者远远超过女性的结论。 本研究的的成果，期望投在《 Environmental Health Perspectives 》(毒理学研究的头牌），但愿后面的实验顺利地发现更多的支持数据。（吼吼，为自己鼓鼓劲，哈哈，我要笑傲科研）。
标签: 双酚A
