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相关日志

“精准医疗”又“被降温“了
热度 4 SNPs 2019-12-11 15:36
最近几天朋友圈里都在传一篇文章： 原来Nature Medicine 上面刚刚发表了两篇和液体活检有关的文章，说用游离DNA测序可能有很多假阳性，因为测到突变许多不是来源于肿瘤细胞，而是源于克隆性造血。 上面的文章出来以后引起精准医疗（肿瘤测序）公司和他们的投资人非常紧张，以为精准医疗的寒冬要来了。其实大可不必那么紧张，这篇文章不是精准医疗，液体活检的丧钟，顶多是一个警铃而已。凡事担心这类文章的公司和投资人都是本来就没有做透功课的创业者，或者是在资金寒冬到来以前没有做好棉袄的公司。 问题不是出在精准医疗，液体活检这些概念，概念都是好的。问题在我们为什么去热追这些概念而不是发起这些概念？ 问题也不是发现cfDNA突变与组织突变的一致性不到1/4，问题是我们那么多做液体活检的公司和科研单位，为什么没有首先发现这个现象？ 跟踪我博客的读者都知道我 从一开始就提醒大家 ，认为精准医疗是政治概念，需要冷静思考，找到自己的立足点。几年下来，许许多多肿瘤测序公司倒闭了，投资人的钱，政府的钱交了学费。可是我们真的学到什么了吗？ 我们缴付了昂贵的学费，应该学到原创的重要性。很可惜，无论是投资人还是创业者，有很多还是热衷于当最佳的老二！ Nature Medicine的文章后面真正的危机是，文章的作者肯定已经申请了专利，把如何过滤从克隆性造血带了的噪音的方法保护起来了。那么，怎样才能拿到这个专利的使用权？怎样才能绕过这个新的壁垒？增加的运营费用从那里来？我们又落后了一步，如何赶上？ 其实，所谓的克隆性造血就是我们免疫组测序早就看到的现象。在我 上一篇博客 里面有这样一张图： 每个色块代表一个淋巴细胞克隆，色块的大小代表该克隆在体内（血里）的频率。左侧是正常人，右侧是肿瘤病人。那些很大的色块代表一些大克隆，就是所谓的克隆性造血。因为这些克隆的频率很高，说明他们的复制和繁殖率高，因此就能累积不少突变。不是说频率小的克隆就没有突变了，而是说小克隆的突变不容易被高通量测序发现，尤其是测序深度不够的情况下。 知道哪些个体有大克隆或者克隆性造血，（并不是所有人，所有病人都有这样的大克隆），知道大克隆有多大，就应该能研发出更好的filter，把噪音去掉，提高诊断率。如果有人愿意和我们合作开发这个新的去噪音的技术，我很高兴合作。 危机，危机，机会和危险总是共存的。碰到危机不是坏事，困难总是创新的机会和起因。麻烦就在危机也是别人先碰到，结果解决危机的方案也由别人提出了。 上面的照片是我上次回国在上海路边拍到的，连理发店都推出精准剪发的项目了，难道精准这个词还有那么高的价值吗？一个概念热，都是有热钱涌入的关系。创业者要有寻求冷的能力和耐力才能最后胜出。不靠烧钱取热，踏踏实实地把功课做足，才会有后劲，才会享受到最后。 相关博客： 两篇捅破精准医疗泡沫的文章 捅破泡沫动了谁的奶酪？ 给精准医疗泼点冷水
个人分类: 免疫组库新领域|16999 次阅读|82 个评论
如果没有PCR
热度 3 SNPs 2019-8-19 15:31
因为发明了 PCR （多聚酶链状反应）技术而获得诺贝尔奖的 Kary Mullis 博士最近去世了。 PCR 是当代分子诊断技术的基石，我们每个人都应该自问一下，如果没有 PCR 我们今天会做什？我有机会发明 PCR 技术吗？ 知道 Kary 去世这个消息的时候刚好我陪同两个美国科学家访问南京： 一位是我们哈森阿尔法生物技术研究院的院长，原斯坦福大学遗传学主任，人类基因组中心主任（他领导的团队完成了 10% 的基因组测序工作）， Richard Myers 教授；另一位是匹兹堡大学医学中心著名的肿瘤免疫学家 Michael Lotze 教授。他们都是我们新建的江苏省产业技术研究院免疫技术研究所的科学顾问。两位都在最近一年内三四次访问南京了。 L 教授更是轻装上阵，两个星期的旅途就背一个背包和一个他跑马拉松装衣服用的塑料袋。不过，包里放了十本一路上给同行朋友的书，我和 Myers 教授也各得到了一本， ”Making PCR” , 写的就是 PCR 发明前后的故事： 两位教授都碰巧成了那个时期的历史见证人。 Myers 教授博士在伯克利的时候就认识 Mullis ，讲了几个他和 Mullis 的亲历故事，一个比一个 “ 精彩 ” ，精彩到不能留下笔录。而 Lotze 教授的经历则和 Cetus 公司的盛衰息息相关， Cetus 就是因为把赌注都押在了 IL2( 白介素 2 ）上才断了现金流不得不被兼并的。 L 教授被认为是 “ 白介素 2 先生 ” ，是最早把白介素 2 用于肿瘤免疫治疗的。 “Making PCR” 这本书客观地记录了 PCR 的发明过程：它的确是 Mullis“ 狂想 ” 出来的，但是也是 Cetus 的几个科学家把它动手做出来的。从Mullis设想到PCR到别人把实验做出来中间隔了二十个月！ 杜邦公司曾经挑战过 PCR 专利，但是没有胜诉。他们认为所有 PCR 技术的基本元素早在 Mullis 在 83 年春天想构想出这个技术以前就已经存在了。的确， DNA 多聚酶，寡核酸引物， dNTP 等关键元素都已经被研究透了。可是， Cetus 律师团的理由也很充分：既然所有这些元素都已经存在了十几二十年了还没有人想到 PCR ，恰巧说明这个技术不是那么显而易见的。不然，张三早就研发出来了。 Mullis 之所以能发明这个技术，除了 LSD 的功劳以外（他自己也多次提到兴奋剂的独特作用），更关键的是他脑子里面装满了让他 “ 头大 ” 的问题：他非常痛恨当时流行的分子诊断方法， Southern blot 。我 86 年去美国留学，踏进实验室的第一个实验也是 Southern Blot 。整个实验做下来要一两个星期，包括基因组 DNA 提取，限制性内切酶处理，电泳，转膜，烘干，制备放射性元素标记的探针，杂交，清洗， X 光片曝光，洗印胶片等步骤。 Mullis 非常希望能逃避这些繁复的工作。 除了有令他 “ 头大 ” 的问题之外， Mullis 还有两个别人没有的优势：（ 1 ）他是寡核酸合成实验室的主任，手头有别人没有的资源和基础知识；（ 2 ）他那段时间很着迷电脑编程，尤其是对 Loop 功能很欣赏。这就使他比别人更容易想到链状反应。 L 教授送书给我们的一个目的就是学习早年生物技术公司 Cetus 的创业经历和经验教训。当初 Cetus 可算是生物技术领域的明星，上市后集资一亿美金，是生物技术行业没有先例的。拿到大笔钱后迅速扩张到几百号人，科研创新全面开花，但是很难锁定一个重点。最后找来一位 “ 有经验 ” 的管理者，把宝都押在 IL2 上面，最后不得不把 PCR 技术 “ 廉价 ” 三亿美金转让给了罗氏。公司经过风风雨雨最后不得不被邻居小公司 Chiron 收购。如果当初把宝押在 PCR 上可能 Cetus 今天就是另一番天地了。 我第一次听到 PCR 是 1987 年，我在 UAB 读医学遗传学博士的时候。在我们的 Journal Club 上研究生 Theresa （她后来去 Francis Collins 实验室做博士后）讲解了 Saiki 为第一作者的那篇发表在科学杂志上的 PCR 用于分子诊断的应用文章（ Kary 拿诺奖的那篇 PCR 方法学的论文被科学和自然杂志拒稿发到二线杂志上）。 我当时认为这个技术没有多大用途，因为需要扩增靶点序列，既然已经知道了序列还有什么用呢？因为我们当初的 “ 头大 ” 问题是要克隆未知序列。不过，我还是系里面最早学会实用 PCR 的人。我的第一篇论文（发表在 PNAS 上）也是发明了一个基于 PCR 的给未知基因做染色体定位的方法（ CM-PCR, chromosome microdissection PCR. 就是通过显微微切割从载玻片上拿到染色体片段作为模版进行扩增从而给基因定位的方法）。渐渐地，我体会到了 PCR 的强大威力，它的最大卖点在于他是提高分子诊断信噪比的最佳手段。如果没有 PCR ，如果我们还是使用 Southern blot 类似的方法，我们为了提高信噪比，就只能设法去扩增杂交后的探针信号强度。 PCR 则是从源头上增加了靶点上的信号强度，使得探针很多情况下都没有必要了。 毫不夸张地说，没有 PCR 技术就没有我的今天。我创办了六七家公司（ Genaco, Diatherix, iCubate, iRepertoire, MyImmuneBank, 元仓，健谱）都是基于 PCR 技术的。我没有用过 LSD ，还不知道它的好处。估计把我放到八十年代初在 Cetus 工作也可能发明不出 PCR 技术。不过，我在 PCR 的基础上研发了三个多重 PCR 技术（ temPCR, armPCR, damPCR) 算是把 PCR 技术发扬光大的一个好的案例吧。我之所以能研发出这些技术，根本原因还是有需求。和 Kary 当年一样，我也有令我 “ 头大 ” 的问题。创新的起点都是一个现实社会中的 “ 痛点 ” ，痛得越大，需求就越大。这样的机会比比皆是，创新的机会也是如此。 许多讲 PCR 发明人的文章都去翻出一些花边新闻来讲，那些娱乐性的文章不看也罢。人无完人，诺奖也不是按照道德标准来发的。 Kary Mullis 的一生活的很精彩，他的发明也让许许多多我们这样的人活的很精彩，更让无数的病人直接收益，这还不够吗？ 相关博文： 染色体微切加PCR 多重PCR技术
个人分类: 生物技术创新创业|16898 次阅读|3 个评论
美国一精准医疗明星公司突然关门
热度 4 SNPs 2019-3-7 10:19
刚刚去旧金山才听说，精准医疗诊断公司CardioDx在年初的时候突然关门： 我在三四年前曾经特地去访问过这家公司，他们当时是我们iRepertoire公司的一个客户，希望通过免疫组测序找到心脏病的新的诊断指标。 他们唯一的商业化的诊断项目是，Corus CAD, 是一个类似 Genomic Health 的OncoDX的产品。Genomic Health 可以说是精准医疗的先驱了，他们用的不是二代测序技术，而是用“古老”的实时PCR，同时定量地分析二十几个基因的表达图谱，经过综合分析来决定乳癌病人是否需要做进一步的化疗。每个病人收费三四千美金，因为几乎所有保险公司都付费，所以公司盈利状况一直很好。和Genomic Health类似，CardioDx也是用实时定量PCR分析一些血细胞表达的一些基因，希望通过这个检测来决定有心脏病症状的病人是否需要做进一步更贵的导管造影等介入性检测。所检测的一些基因都是通过高通量基因表达芯片研究病人和对照组找到的代表疾病状况的biomarker. CardioDx已经成立了十五年了，经过多轮集资，总共集资将近三亿美金，也有像GE, KPCB等名牌风投撑腰，更有高知名度的经理人和董事会。在2013年左右获得美国政府医保(Medicare)的认可，所以估值大涨准备上市的。 据报道，突然关门是因为Medicare撤销了对这个项目的报销认可。而导致这个事件的起因是2015年有公司内部员工向法院投诉他们有种种作弊行为，其实Corus CAD检测并没有公司宣传的那么神奇，根本没有“精准”起来。附件是公司自己发表的论文和有关公司倒闭的跟踪报道。 California Lab Company Closes After Negative Medicare Decision - The Dark Intell.pdf CardioDx paper.pdf 我写这篇博文的目的不是说精准医学的大方向错了。我以前也有过对精准医疗泼凉水的论调，但是都不是说精准医疗不对，而是希望大家能冷静地思考，从这些公司的失败过程中吸取教训。 那么，为什么Genomic Health能成功，CardioDx就失败了呢？是科学的问题？技术的问题？还是管理的问题？ 我认为都有： （1）同一个技术路线，不一定适合不同的病。都是通过芯片定量分析基因表达图谱，乳癌患者可能有指导作用，换到心脏病上可能就不行了。归根结底还是一个信噪比的问题，血液当中疾病信号是否够强，够稳定，有足够的生理病理意义？ （2）技术上，实时定量PCR在同时评估多个基因表达的时候很难做到定量。因为扩增每个靶基因的引物都有不同的扩增效率，不同人设计出来的针对同一个基因的不同引物做出同一个标本的定量结果都可能相差很远。所以所谓定量都是一个漂移不定的数字。 （3）管理层面上看，拿了大笔风投的钱，压力巨大，如果把握不住过早地把一个产品推向市场，后果不堪设想。 前段时间国内的许多热钱投向了精准医疗公司，一夜间有几百家用二代测序做肿瘤精准治疗的公司。CardioDx这个案例给我们大家都上了一堂课。我们不妨自问一下： （1）我们现在做的项目真的给病人带来好处吗？ （2）我手头的项目科学性没有问题了吗？ （3）我的技术路线对吗？ 不能为了赚钱放弃了对这些最最根本的问题进行充分的思考。 相关博文： 给精准医疗泼点冷水 再给精准医疗加点温 比精准医疗更高的境界：精准死亡
个人分类: 生物技术创新创业|19329 次阅读|39 个评论
创新需要博学多才吗？
热度 20 SNPs 2017-12-30 04:43
昨天的博客讲我很愧疚，很无知，竟然在40年后才注意到一个重要的发现（古菌）。今天，我想给自己找个台阶下。我觉得不一定过多的怪罪自己的“无知”，知识太多不一定就有助于创新。 我觉得创新需要 多才 ，但是不一定要 博学 。 创新者需要的是一般人说的“脑子灵”“小聪明”，而不是能大段背诵教科书的书呆子。这和电脑类似，电脑的信息处理分这么几个部分： 电脑真正用的信息都在RAM以上的单元里，放在硬盘里的信息储存时间长，但是使用的时候是要调出来放到RAM和CPU里面才能出活。 说一个人的知识渊博，博览群书，实际上说的是他的硬盘里有多少文件夹。这种人不一定就是创新型人才。因为把信息储存起来和把信息使用起来需要不同的机制。RAM大的电脑可以同时打开几个应用软件：Word, Excel, Powerpoint...而且能在不同的应用软件之间跳来跳去。如果你的电脑硬盘大得不成比例，能装很多很多信息，那你不是产生很多数码垃圾，就是储存了大量数码垃圾。 比较善于储存知识的人都有一些记忆技巧，要把信息分门别类放在不同的文献夹里，不但要格式化，还要有索引，便于“回忆”。可创新者的RAM里的信息就不一样了，其功利性更强，即时性的，活跃的，相互碰撞的。 我不是说知识渊博不好，我想说的是，创新不是个体的，需要一个团队。一个创新团队要有各式各样的人才，多样性的团队，才是最佳的组合。如果你没有这么一个团队，最好给自己创造各种各样的机会，能够碰到各式各样的人，多交流，才有创新的机遇。 比较难的是，找到一个愿意和你合作的“另类”。因为很多“博学多才”的人都错把自己的硬盘当RAM了，自以为满腹经纶，动不动就引经据典，总认为掌握着真理，不是看不起人，就是高估自己。不过，只要你留意，总能找到能和你配合好的伙伴的。 知道自己之短，才会欣赏别人之长。能把硬盘的“右”和RAM的“左”结合起来，才是创新的引擎。包容，理解，欣赏对方，才能进步。 相关博文： 什么样的知识越多越反动？ 用一只眼去发现真理？ 乱和多样性才是健康的。
个人分类: 生物技术创新创业|11845 次阅读|21 个评论
精准医疗又上了审判台？
热度 6 SNPs 2017-12-20 03:09
上周JAMA Oncology上面发表了两篇文章，一篇评论，讲述精准医疗不够精准的问题： 去年也是这个时候，两篇质疑精准医疗的文章引起业界关注， 我也写了一篇评论文章 。 上面这篇评论归纳得很好。任何一个临床检测都要满足两个基本要求：（1）实验室检测的准确性；（2）临床的有效性。去年的两篇文章讨论的是临床有效性的问题，认为肿瘤的异质性决定了很难达到精准的目的；而最近两篇文章则讨论的是实验室准确性的问题。 很简单，四十个标本一分为二，分别送给两家著名实验室（Guardant Health, Personal Genome Diagnostics)，结果缺乏起码的可比性: 如果两个公司提供的检测服务可比性强的话，上面这个图应该是一片绿色。这些病人是确诊了的，有转移的前列腺癌的病人，不是没有症状个体的早期诊断，也不是有症状的个体用来确诊，而是确诊了的病人，而且已经有转移的病人。按说信号应该很强，测序技术又超敏感，不该有可比性差的结果。 上个月，美国FDA刚刚批准了一个 MSK的NGS肿瘤panel ，消息传来，国内基因诊断公司个个欢欣鼓舞，好像打了一针强心针。可是上面这篇评论也指出：“approval of a tumor biomarker test by the FDA does not necessarily imply that it should be ordered or used to direct patient care. 到底谁说了算？精准医疗是否还有前途？ 到底谁说了算？是公司？风投？医院？FDA？都不是，最有发言权的是病人的疗效！拿着两个实验室给出的结果，医生该怎么办？病人会获利吗？ 我体重大概170磅，走到哪里称体重，只要磅秤是准的，都应该是170磅。那么号称精准医疗的基因检测，最有前途的“液态活检”，客观标准该如何定？ 疾病信号重复性差是常见的问题，不是NGS特有的。把任何一个标本送往不同的实验室检测得到的数据很少有100%吻合的，一般10%，甚至20%以内的误差是可以耐受的。这里面有技术问题，也有生物学上的问题。技术问题是不同的核酸提取方法，二代测序建库方法，测序平台，数据分析等每个环节都能引入噪音；而生物学问题就是两个寄到不同实验室的标本（同一个人）本来就不同。上述论文在两个实验室得到数据出入太大的原因可能是两个方面都有问题：实验方法差别太大，还有就是标本本来就有生物学上的差异。其实他们应该再加几个数据点，把同一个病人的标本分成两份当做不同标本，看看测试单位的技术平台可重复性如何。不过两个医生相信了测试公司自己出具的特异性，敏感性，可重复性数据，所以不做这个比较也是有情可原的。 这些文章都是健康的讨论，不是说精准医疗不好，而是说精准医疗的道路漫长，急不得。只有踏踏实实地把功夫做到了，让病人能够获得实实在在的效益，产业化才有后劲，赚钱，心也踏实。所以，我们还是要关心精准医疗，尤其是液态活检，是否已经是一个成熟了的东西，过早，过快地市场化是很令人担心的。 临床实践中还要防止另外一个极端，不是所有的临床检验项目敏感性都是越高越好。如果太敏感了，健康人的身上也有癌基因的突变，是否每个人都要“治疗”？实验室敏感性不等于临床敏感性。最后把关的还是病人的疗效。 还应该问的一个问题是，这类论文很简单，为什么国内的医生没有写？太多公司的产品了，没法比？还是不想比？比了也没有用？ 相关论文： 两篇捅破精准医疗泡沫的重要文章 捅破精准医疗泡沫动了谁的奶酪？ 用“整体健康”代替“精准医疗” 比精准医疗更值得做的
个人分类: 生物技术创新创业|12540 次阅读|7 个评论
摄影艺术与诊断科学
热度 4 SNPs 2015-11-16 02:44
科学要严谨，艺术要奔放，两者本不相融，可是常常有密切相关。 最近分析免疫组测序数据，脑子里整天想的都是如何提高诊断信号，如何降低背景。突然发现，这些信噪比的调节和摄影很相似：把光圈放大，曝光时间长些，收集到的信号就多，可是背景噪音也会跟进来。如何调整光圈，快门，ISO来得到最好的照片？这是著名的曝光三角关系： 首先是胶片的感光度（ISO), 是相机（胶片）对光线的敏感度；光圈，决定收入光线的量；快门，控制曝光时间。拍摄时，根据被拍摄人（物）所处的环境来决定三个曝光因素：场景明亮ISO就低，光线不足就用高ISO; 拍摄静物可以放慢快门，拍摄运动中的物体就要用快些的快门；光圈主要控制景深。 分子诊断也可以和摄影艺术做比较：高通量测序就好比是把“光圈”打开，又使用“感光度”相机，信号进来多了，可是噪音也多了。如何滤掉噪音，保留信号，就需要认清信号和噪音产生的性质和环境。 优秀的摄影家首先对手头的工具了如指掌，对相机的感光度，光圈，快门等的调节得心应手；光有技术平台和熟练操作能力还不够，他还要到处游历，还要读书万卷，于是才有机会捕捉到“柯达瞬间”。 优秀的分子诊断开发者所使用的工具（高通量测序仪，PCR仪等）可能没有什么特别的，而他要寻找的“柯达瞬间”就是那些独一无二的诊断信号了。 所以，诊断技术的研发首先要求研发者熟悉技术平台，知道有哪些环节可以调整从而得到最佳的信噪比，知道高通量测序仪的ISO是什么，光圈在哪里，快门又在哪里，然后，根据不同的疾病（拍摄对象）做相应的调整。 这是一篇有感而发的博文，因为最近发现了几个类似ISO, 光圈，快门的免疫组测序分子诊断的调控机制，知道了怎样才能增加非特异性的信号，滤掉噪音，识别特异性信号。 比如，建库的方法就相当于ISO。如果没有很好的免疫组扩增技术，“感光度”就很差，信号既是有也看不见；测序深度相当于光圈，能控制让多少相关信号进来；快门则是取标本的时机，抓不准就模糊了。 或许，有人会认为这些微调是在按摩数据，使之符合某个模型，不是严格的科学。其实，检验一个诊断是否过硬很简单，标准就是：病人总能被识别，非病人总不被误诊。前者是敏感性，后者是特异性。 相关博文： 研发诊断的创新宝典
个人分类: 免疫组库新领域|8412 次阅读|4 个评论
高通量测序技术能淘汰PCR吗？
热度 14 SNPs 2014-1-22 08:27
上周在旧金山的JP摩尔根医疗大会上拜会了十多个风投公司和诊断公司的主管们。在和其中一个大型诊断技术公司的主管讨论的时候他们画了这样一张图： 他们认为，现在的分子诊断市场是定量实时qPCR为主，多重PCR(mPCR)开始引起大家的重视，可是早晚会被高通量测序（NGS）所替代。所以，他们在选择技术平台的时候就有两条道路：直接进入NGS，还是经过mPCR过度一下？ 我觉得这个认识有个误差，他把NGS和mPCR对立起来了或者对等起来了。 从表面上看，PCR和NGS都是检测DNA分子，好像是一样的，可是实际上不是那么回事。分子诊断需要有三个主要步骤：核酸提取（标本处理），信号扩增，信号检测。而NGS实际上是一个高通量的，高精确度的检测平台，并没有完成信号扩增和标本处理等步骤。而没有信号扩增在许多诊断来说都是不行的。 我以前讨论过，各种诊断实际上玩的都是信噪比，疾病相关的信号在病人标本中总是躲藏在背景噪音里面，而如何能快速，准确，便宜地去掉噪音，检测到信号，就是诊断的真谛了。就拿癌症的个体化医疗来说，需要检测几个，几十个基因里面的几百个突变，然后根据突变谱来决定用什么药。所以那几百个突变就是信号，而整个基因组DNA就是背景噪音。更复杂的是，突变有时仅仅在一小部分细胞中有。所以如果你把病人标本拿来，不做任何信号扩增就去测序，得到的绝大多数信息是正常细胞基因组的信息。在这么强大的背景噪音下，检测的特异性和敏感性就都成问题。不但如此，因为花费大量的人力和财力来做测序得到的99.99%都是无用的信息，相当于高通量地产生垃圾。 所以，即使有NGS，人们还是离不开PCR，更离不开mPCR. 除非是三代测序，做单细胞全基因组测序，而且能预先拿到疾病特异性的单细胞标本。那又是一个新的问题和挑战。 换句话说，NGS不是要淘汰mPCR, 它更需要mPCR喂它充满疾病信号的文库来测序。如何更好地用mPCR配合NGS才是值得探讨的问题。 从去年十月份伴随Illumina公司在亚洲走了几个国家路演以后，我就在思考如何把iCubate技术平台，PPI等技术和NGS接轨的问题。在此之前，我们已经开始销售用iCubate为免疫组库测序自动建库的卡盒，美国，台湾，韩国，日本，中国都有客户。现在我们正在开发其他targeted sequencing panel, 比如结肠癌相关的突变等。而我们的最终目的，是研发出一套软件，把人类基因组所有外显子扩增的引物都设计好，让用户自己挑选基因，合成引物，放到我们卡盒中就成为他们的产品，下接NGS平台（主要是Illumina的几个测序平台，也可以用Life的）。 总之，不能简单地认为NGS可以淘汰PCR或者多重PCR。不能忘记，诊断永远是在玩大海捞针的游戏：信号是针（突变），背景噪音是大海（基因组）。
个人分类: 多重PCR技术|29104 次阅读|22 个评论
如何评估分子诊断项目？
热度 4 SNPs 2013-12-17 04:10
最近有几个风险投资公司，药厂，医疗器械公司，甚至电器公司跟我咨询有关分子诊断市场的事情。大家都知道分子诊断很新，在国外也很热，可是在国内是否有市场，该如何做这个市场，许多人都不清楚。这篇博客的目的就是粗线条地谈谈分子诊断，介绍几个概念。用三分钟看完这篇文章，谈起分子诊断你就该有点自信，至少可以冒充内行了。 诊断的意义无可非议，没有诊断就没有治疗，诊治不能分家。所以诊断是医学实践的根本。 （一）诊断所要回答的问题 不管什么诊断，要回答的问题就是三类 ：（1）我健康吗？（2）我有xx病吗？（3）我该如何治疗？ 问第一个问题的是健康人群；问第二个问题的是有症状的人群；问第三个问题的是明确诊断的病人。回答不同的问题，服务的人群不同，市场不同，商业模式也可能不同。 比如，回答“我健康吗？”这个问题所针对的是健康体检的人群，这个人群量大，需要一般疾病的筛查信息，对检测实验没有很紧迫的时间要求，所以可以集中起来在中心实验室一起用高通量的方法做；而回答另外两个问题的时候就需要愈快愈好，因为信息可能是人命关天的，所以需要诊断随时随地做。量大的，对时间要求不高的诊断价格可以便宜些，而那些时间紧的诊断，对信息精确度要求比较高的诊断，价格就要高些。疾病诊断，指导治疗的诊断，市场准入（报批）也比较难，所以价格也更高。 （二）与诊断相关的技术问题 不管什么诊断，所要解决的技术问题都是一个信噪比的问题。 诊断需要把疾病相关的信号从病人标本中分离出来。这就需要对疾病有很全面的了解，知道疾病相关的生理，生化，解剖，病理等特异变化。一般来说，标本越接近病变越好；检测指标特异性越强越好；标本越容易拿到越好（血液，尿液等侵犯性比较小的标本比组织活检要好）；检测指标越稳定越好；检测手段越容易，越便宜，越快越好。另一方面，噪音越低越好。噪音可能来源于标本，也可能来源于实验手段或者设备。 诊断特异性极强的（信号强，背景低）的技术，价格也更高。一般这样的诊断都需要长期科研，搞懂发病机制。所以需要多年的研发积累。 （三）分子诊断的特点 通常所说的分子诊断就是通过检测核酸（DNA, RNA)来做疾病诊断。 和生化诊断，免疫诊断比，所不同的是检测的信号不是代谢产物，不是免疫相关的抗原抗体蛋白。一般认为，分子诊断特异性比较高，因为它跟病因的关系更密切，因为所有疾病都可以被认为是一个表现型，而导致这个表现型的一定有基因型基础，直接查基因型就应该比表现型更直接，特异性更好。 （四）分子诊断的弱点 分子诊断的一个缺点就是它看点不看面。一个实验就分析一个基因，可是一个表型可能和许多基因型有关。所以需要高通量测序（检测技术），多重PCR（扩增技术）。 （五）分子诊断的一般步骤 分子诊断有三个主要步骤：标本处理（核酸提取），信号扩增，信号检测。 当然，人们的需求是越快越好，越小越好，越便宜越好。而且，前提条件是特异性好，敏感性好，可重复性好。 其实，只要掌握了上述五个基本概念，你就可以去评估分子诊断技术了。这个图概括了上面几个问题： 有了这些基本概念，就可以去投资，合作，或者寻找研发的方向了。比如，看一个项目是否值得投资，你就知道该问哪些问题了： （1）这个项目所针对的人群是谁？是健康体检？是疾病诊断？还是指导治疗？这样你就知道该项目的市场有多大潜能，也知道该有什么样的商业模式了（是提供技术？产品？服务？还是信息？）。 （2）这个项目如何解决分子诊断技术难题的？他们要做什么病的诊断？信号是什么？噪音哪里来？如何去掉噪音？标本是什么？ （3）技术有什么特点？核心技术是标本提取？信号扩增？还是信号检测？或者是对现有技术的一个整合？市场上的竞争对手有哪些？和竞争对手比优缺点在哪里？ 明了了几个大的概念，评估项目就有的放矢，提出的问题也就比较关键了。 相关博客： 一滴血诊断肿瘤有多难？ 分子诊断技术开发：吸取他人的教训 回忆父亲让我做的第一个实验 我要革命！革现有诊断技术的命。
个人分类: 生物技术创新创业|15772 次阅读|5 个评论
这个讲座不能错过
热度 2 SNPs 2013-11-22 04:10
今天，我们研究院来了一个客人，LifeTechnology （现在和ThermalFisher合并了）的医学科学部的总裁，Ronnie Andrews. 我认识Ronnie也有四五年了，他原先是肿瘤诊断公司Clarient的CEO, Clarient几年前并购了研究院內的一家肿瘤诊断公司，Applied Genomics。后来Clarient也被GE收购。Ronnie在GE干了一段时间又去了LifeTech继续做他的肿瘤诊断。他对肿瘤诊断情有独钟，因为他祖母在他很小的时候就被诊断为乳癌，叮咛他“go do something about it! 今天他的演讲没有很多学术细节，但是有很多行业内幕，所以我更感兴趣。坐在第一排，下面是他的幻灯片： 引用爱迪生：“机会被常人错过，因为他穿着工作服在干活” 六十年前的一篇自然杂志上的论文，揭开了分子诊断的序曲。可是今天，我们离终点还很远很远。 LifeTech是一个把测序信息民主化的公司，“她是一个信息公司，刚巧有个技术平台而已。” “肿瘤细胞的本质就是能动性极高的，生存力极强的，四方出击的，能工巧匠样的我们自我的拷贝”。搞基因的，搞表达的，搞蛋白的，搞细胞的常常局限在自己的领域，其实，我们应该站在更高的层次看肿瘤。 幻灯片中右下角是一个病人肺癌治疗前后的影像。知道他对某个药物敏感，给他了二次生命。 美国的病人千方百计地“走后门”设法参与药厂的临床实验，希望成为第一批被治愈的病人。因为不这样，后果是可想而知的，只有去赌一把，才有希望。越是绝望的病症，病人越敢赌。 “安吉丽娜效应”几乎改变了LifeTech的商业模式。因为个体化肿瘤治疗的呼声很高，而科学能给予的还远不能满足这个需求。 十年前，医生和病人一对一的时间平均是30分钟，现在只有15分钟，今后会变成7-8分钟。在这么短的时间里把病症的诊断和治疗说透需要对很多信息进行整合。 幻灯片中间的五个领域就是LifeTech现阶段的重点。如何把大数据变成行动指南，这是他们每天都在想的问题。 LifeTech在2020年会成为一个什么样的公司？在病人和治疗之间需要很多信息，他们就是提供这个信息的公司。 达到那个远景规划有还有哪些挑战？这些就是需要解决的问题。 认识到解决复杂疾病的诊治象登珠峰一样，需要团队和牺牲精神。还特地提及“需要韩健博士他们做的免疫组库”等多领域的合作。 他看上去很幸福，因为他在末尾引用了罗斯福的名言“人生最高奖赏就是能为值得奋斗的事而努力工作”。 Ronnie是个很好的演讲者，他知道今天的主要听众不是科学家，而是一些小公司的创业者，所以他的演讲内容也很少涉及具内课题。但是我们还是能从一个大公司的高管那里得到很多有价值的信息： （1）技术重要，但内容更重要。他们把技术做得越来越便宜，不会把自己逼到一个死角。所以第三张幻灯片里面所传递的信息就是：“内容为王”。我以前也写过相关博文（见下面的连接），认为生物技术公司不能仅仅看好自己的“本行”，要设法把自己做得最好的东西廉价（最好是免费）给出去，设法从内容上去赚钱。 （2）市场重要。如何进入市场是他们非常关心的问题。讲座完后问答的时候，我提问“Illumina已经拿到FDA的报批，你们什么时候能拿到？” 他的回答是：“大概明年。我们要批的是肿瘤个体诊断的产品，不是遗传病，难度比较大些。” （3）团队精神。知道自己的长处，也知道自己的短处。不是强调自己全能，而是强调需要合作。 （4）倒数第三张幻灯片讲的是挑战和难点，也透露出我们这些小公司的机会。如果我们能够帮助解决这些问题，我们就在市场上创造出了独特的价值。 这个讲座等于是一个战略务虚会，说的是过去六十年和未来二十年的事。而我们这些整天忙忙碌碌低头拉车的人很需要不时地抬头看看路。不然，我们的辛苦很可能白费了。 讲座结束后他来我的实验室，我给他看了iCubate技术平台，并跟他讲我们在做把iCubate用到NGS全自动建库上。他很感兴趣。另外，他对免疫组库在肿瘤诊治方面的应用很感兴趣。明年初，他要带领LifeTech做Business Development的团队和科学家们专程访问我们研究院，寻求更广泛的合作。 他的老家是乔治亚，也是南方，我们临州，有本能的亲和性。 相关博文： 创新：内容为王，用户为后。 “功夫在诗外”：麦当劳其实是一个地产公司
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我要革命！革现有诊断技术的命！
热度 19 SNPs 2013-2-1 01:42
一说“我要革命！”就一定让人联想到阿Q, 一种无奈的，可怜的无畏精神。但愿我的革命不是在发扬阿Q精神。 革命，就是要从根本上改变一个（没落的）具有统治地位的体制。革现有诊断技术的命，就是要彻底改变现有的诊断方法和途径。不过，我首先得说服人们现有的诊断技术有从根本上改变的必要。 疾病的诊断，大体上有这样的分类：（1）根据症状进行的诊断；（2）根据检验证据做的诊断。根据症状进行的诊断不够精确，因为许多疾病可以共有同一组症状。而根据证据做的诊断又有特异性的和非特异性的（直接的或者间接的）。 最理想的诊断是病因诊断：找到直接导致疾病的原因，比如感染性疾病在患者体内找到病原体或者遗传性疾病找到突变基因。这类的诊断被认为是最直接，最精确，对治疗也是最有指导价值的。 而我想要“颠覆”的恰恰就是这种病因诊断。 病因诊断不是不对，而是不够好，不够方便。有两个原因：（1）多样性。病因有多种多样，所以需要通过检测核酸，蛋白，代谢物，影像等各种手段来寻找；（2）多源性：病因发生在身体的各个部位。这两个原因就导致诊断技术的多样化，诊断标本的多源化。这，就是“革命”的必要性。因为我们需要一个更好，更方便，更准确的方法。 那么，是否有比病因诊断更好的方法？是否有一种方法能克服病因多样性，多源性的缺点， 用一种统一的方法，检测一个标本，而完成许许多多疾病的特异性诊断？ 我认为有，那就是免疫组库测序技术。在一年前的 一篇博客 中我有这样的解释： 从阴阳的角度看免疫系统的功能： 1. 免疫系统对 外 抗感染为 阳 ；对 内 防突变为 阴 。 2. 对外太过则为炎症；太弱则为感染。 3. 对内太强为自身免疫疾病；对内不利则发生肿瘤或癌症。 4. 对外或对内太强都导致组织损伤。 5. 对外或对内太弱都有异常增生。 因为人类的几乎所有疾病都表现为组织损伤或者异常增生，因此免疫系统就几乎和所有疾病都有关系。 疾病特异性的免疫系统变化可以通过高通量测序来分析，高通量测序可以精确到细胞水平。因为每个（后天）免疫细胞与特异性抗原的特异性结合（通过特异性的CDR3区）都是T或B细胞受体决定的，所以我们希望通过比较正常人和病人的免疫组库来找到疾病特异性的CDR3序列。 这里强调的是“无论肌体生了什么病，免疫系统都知道，而且会引起必要的特异性反应。”换句话说， 我们 生病的时候，免疫系统已经为我们做出了明确的诊断。 我们唯一需要做的就是去把这个“上帝”做出的诊断读出来。 之所以说这是一个诊断技术的革命，因为它首先是一个观念上的革命： 现有的诊断技术注重寻找病因，寻找那些直接导致疾病的原因；而我们的技术是去寻找疾病的间接证据，去寻找免疫系统对疾病的特异性反应 。而这个观念上的改变所带来的好处就是克服了病因诊断多样性，多源性的问题，使得“ 用一个技术，检测一个标本，诊断所有疾病 ”成为可能。 “革命不是请客吃饭，不是做文章，不是绘画绣花。。”革命需要有组织，有同志，有资源（钱），有武器（技术），有计划。而我们的这场革命已经进行了五年。期间遇到无数障碍和困难，在大家的帮助下一个个问题都得到了解决。 这也不是一场静悄悄的革命，因为几乎所有进展都第一时间 记录在我的博客中 了， 最早的一篇是2007年 。 这场革命已经引起许多人的注意，Nature Biotechnology刚刚采访过我，可能在三月份会有报道。因为这个领域已经热起来了。另外，从国内到国外，我几乎每星期都有科学家找上门来，希望加入 R10K 项目。 我们最近又有几项重大的技术突破（所以最近博客更新频率低了些，比较忙），使得R10K项目能够更快，更顺利，更便宜地开展。等这个项目完成了，“用一个技术，检测一个标本，诊断一百个病”就成为可能了。 阿Q吗？我可没有唱“我手持钢鞭将你打！” 不过，我能感觉到内心中渴望变革早日到来的那种激动。。。 这绝对是一场“流血”的革命——成功以后每个诊断都要抽取病人外周血！ 相关博文： 在美国迅速组织起来的国际合作项目 ：R10K 免疫组库是Biomarker的小金矿 启动高通量测序大项目 免疫组库测序领域的专利战 给美国人讲阴阳 参与开创新学科：免疫组库测序
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创业故事：那些在Luminex平台上成功的公司
SNPs 2012-12-26 05:45
闲来没事，整理电脑中的老照片，发现十多年前去Luminex时的一些照片： 那时候Luminex还是一个小公司，对访客很热情。他们一百人不到，有好多个叫James的管科研，服务，市场。。。 我不是工程师，可是也从头到尾学了Luminex的安装调试，包括安装主机板（mother board)和调整激光等细活都能做。 我们Genaco公司率先把Luminex技术平台引进中国，制定了国家标准，保护了商标，拿到了医疗器械销售许可证，并在这个技术平台上开发了一些列的产品（地中海贫血，男性不育等）。 为了拿到这个技术平台在中国的“独家”权限，我把从投资者那里得来的钱都“赌”上去了，一口气买了二十台仪器，是他们那个年度最大得买家（有点像华大基因买128台Ilumina测序仪）。可是，仪器买到才发现产品研发不那么容易。最后不是靠买仪器赚钱，而是开发出独特的配套技术（多重PCR)，做出了一些列产品，最后闯（撞）出了一条成功的路。 今天有iCubate的成功，无论是技术上还是商业模式上都借鉴了Luminex时期的经验。技术上，我们在与luminex合作期间就研发出了tem-PCR技术，可是那个技术敏感性差，扩增时间长。另外核酸提取步骤没有自动化，核酸检测步骤没有封闭，有扩增产物污染实验室环境引起假阳性。iCubate成功地解决了这些难题。商业模式上，Luminex公司是封闭的，只有他们自己能开发产品上临床（别人可以开发科研产品，但是产业化就需要缴付技术使用费）。我们借鉴IT行业的成功经验做了 开放平台 ，没有前期的技术使用费，而且把关键技术做在方便试剂开发者使用的免费软件里，还有网上商店，充分方便开发者和用户。 尽管Luminex技术平台有这样那样的不足，在商业上他们还是非常成功的。一些借力于这个技术平台的公司也都象我们Genaco公司一样有了很好的exit. 比如下面照片中的RBM公司，该公司的骨干都说参与创办Luminex先驱，Luminex公司上市以后他们离开了公司，套现了一笔钱，成立了RBM. 把许多台Luminex仪器串联起来，自动化运作，专门做人和老鼠血清中各种蛋白的多重免疫学检测。一个标本内一两百个血清蛋白都能同时检测。是药厂找生物标记物的一个好平台。 RBM 去年被Myriad Genetics公司用八千万美金收购。 在北美成功利用Luminex技术平台的公司还有加拿大上市公司TM Bioscience (被Luminex收购，06年，四千万美金）；另外两家在Luminex技术平台上做蛋白多重检测的公司Upstate，Linco, 也在07年被Millipore新成立的诊断公司兼并。 去Luminex的网站看看，你会发现他们现在还有很多开发 临床诊断产品 ，和 科研产品的合作火伴 。可是战略合作火伴并不是很多，原因就是他们不是一个开放的平台，等合作火伴的翅膀长硬一点（比如Genaco, Qiagen, Diatherix），他们就会感到威胁，然后就会施加各种压力，让你感到很难受。所以他们最近有收购了两个公司，渐渐会把大门关上，自己做产品开发。完成一个从卖技术到卖产品的经营模式转变。 Diatherix 公司也是一个成功案例，这个依赖Luminex技术平台提供服务的公司，现在的价值已经超过一亿美金。国内在这个平台上发展得很好的公司有上海透景等。 今天的iCubate 技术平台就好比十多年前的Luminex, 是一个新的分子诊断技术平台。有它的不足，可是也是充满了机会。对那些能把握这个机会的个人和公司来说，未尝不是一个很好的选择。 在Luminex技术平台上的创业故事，也和许许多多其它技术平台上的创业故事一样：用别人的钱（投资者），别人的技术平台（Luminex)先进入市 场。然后再在市场的摸爬滚打中学会技巧，找到现有技术和用户需求之间的差距，然后尽快在别人没有反应过来以前克服困难去满足那个需求，创业也就成了。 当然，在Luminex技术平台上失败的例子也不少，许多公司和个人接触了这个平台以后没有做出独特的东西来，不少经销商也是因为没能在技术平台销售的基础上开发一些属于自己的内容（试剂）来。可是只要还在尝试，就有成功的机会。 相关博客： 液态芯片（Luminex)技术平台的矛盾 如何做生物技术的开放平台？ Apple的成功和Luminex的失败 专利是绊脚石？还是铺路石？ 投资者又错过了好机会？ 竞争优势的获得：领跑还是堵截？ 介绍iCubate开放平台
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投资者又错过了好机会？
热度 2 SNPs 2012-11-21 05:50
创业者需要投资，投资者也需要找到好的项目能快速，低风险地赚钱。可是，好的项目如何才能找到好的投资者？或者，换个角度看，投资者这样才能找到好的项目？ 2009年，前Genaco公司的CEO, Dennis Grimaud 先生与Qiagen的合同期满，离开大公司也走上了继续创业的道路。我帮助他创办了 Diatherix 公司，兼任技术总监和Medical Director. Diatherix 公司分别从Qiagen, Luminex那里得到 tem-PCR, Luminex技术使用权，这个权限是很有限的，是非排他的，仅局限在临床诊断服务领域（不能生产产品，只能提供服务）。 凭借这些有限的技术使用权，我们用tem-PCR, Luminex技术开发出了一系列感染性疾病分子鉴别诊断服务项目(点图链接）： 一共二十二个检测项目，每个项目都是通过多重PCR对一个标本内可能出现的多个病原体进行鉴别诊断，一共四百多个检测指标或分子靶点。我创办iCubate以后就离开了Diatherix，因为经营模式有冲突（我做产品，他们做服务；我做新一代多重扩增技术和平台，他们用老技术和平台）精力也有限，不过我还是他们的大股东之一，也保持良好的合作关系。 在Diatherix建立初期我们自己投资，另外从天使投资者那里得到五百万美金的初始投资，随后在公司发展快速增长期又出去集资，不过刚巧碰上经济危机，集资工作非常困难。许多投资公司和个人都是观望，宁可锦上添花，不愿雪中送炭。 今天，Diatherix的业务量每天达到600-700标本，每个标本能得到付费$300-$500美金。公司仅有不到三十个人，实验室不到十个人，所有实验都是机械化。去年做了上百万个PCR!! 最近，有人出价七千五百万要收购该公司，他们没有卖。而且他们 几乎每天都有投资人找上门来想投资， 可是他们已经不需要投资了。 这就是搞风投的人最头痛的事：等看到好项目，认清盈利模式的时候，人家已经不需要钱了，自己也就失去了一个赚钱的机会。 看上去，似乎创业者的压力很大，他们永远是在“求”投资人，问他们要钱。其实，投资者的压力更大， 因为他们要在众多的项目中找到回报率高，风险小，退出快的项目来。 象Diatherix这样的公司，“最佳投资机会”的窗口期很短，也就那么几个月，在那个期间公司最缺资金，而大部分风险已经被排除了。眼光好的投资者在那个时候进去，几年内就能翻几翻。 我在国内见过不少搞风险投资的，一些海归或海外公司还好些，许多国内的风投的架子都很大，好像创业者是在求他们。这可能和国内的环境有关。许多投资机构其实都有政府背景，投资者也就不免带上了官架子。投资者和创业者的关系就有了官和民的味道，就有了上下之分。 有的时候热钱多，好项目少（中国？），也有的时候是好项目多，钱少。热钱多的时候，“小三”就多，大家都看好一个项目，拼命往里挤。其实，好项目永远都有，找到好项目需要投资者和创业者一样付出辛勤地劳动。 创业者要敢于把腰杆挺直，碰到不识货的投资人，没有必要继续交涉下去。但是，这个底气不能是做戏或摆虚架子，而是凭真本事和信心。当然，也存在另一个极端，就是创业者自以为有独一无二的技术，高高在上，不能平等地对待投资者。 创业者和投资者之间的互动有点像找对象，可遇不可求。找到合适的也要凭运气，也要有耐心，要相敬如宾，要相互信任，要有诚信。 我们祝天下有情人终成眷属，也祝天下创业者和投资者终能走到一起。
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是什么在要美国人的命？
热度 17 SNPs 2012-8-23 02:39
昨天的华人街日报上登了一篇文章，说由于细菌感染甜瓜，有一百四十一人生病，两人死亡： 我去超市买菜，看到卖甜瓜的地方还专门写了通知，说他们卖的这种瓜和致病的是不同种不同产地，所以没有风险。 美国每年都会有这类食品安全方面的警告，不是豆芽污染，就是生菜水果或肉类污染。食品安全是很容易引起关注的问题，媒体很愿意报道这类事件，因为它很偶然，谁都有风险。我们对这类风险总是有奇特的好奇心。食品污染引起的死亡到底有多少？这是 美国疾病控制中心的报告 ： 报告说，美国每年（2011年）因为食品污染生病的大概四千七百万人次，十二万七千人需要入院治疗，大概死亡三千多人。的确很可怕。不过比较而言，这并不是一个大数目。 这里有一个美国各种原因死亡的统计 ： 表格里列出死亡率最高的是心脏病和肿瘤，各五十多万人。可是排在地五位的是事故死亡，这里面包括车祸和枪枝意外（不包括自杀，自杀排第十位）。 前些天听广播，说美国每年死于“擦枪走火”的有三万多人，和车祸差不多。 是食物中毒死亡的十倍！ 可是，除非是恶性枪击案，一般媒体不会报道一两个gun related death. 而且恶性枪击案发生以后，不是对枪的控制更严，而是枪击案发生后会有一个个人购枪的小高峰：大家都去买枪自卫！ 买卖枪枝是美国宪法给予人民的自由，为了这个自由，美国人付出了额外的代价。 这里有全世界各国因为枪击死亡的排行， 美国高踞前十一名，和那些战火不断的地区相似。死亡率在十万分之十左右，日本是十万分之零点零七！中国的数据没有，如果把死刑犯吃枪子儿的算在里面，中国也有成百？上千？ 关心到这些，是因为最近我们在开发一个在iCubate技术平台上用的食品安全分子诊断试剂，一个实验，全自动地检测15个分子靶点，查十几个通常引起食物中毒的病原体。 不过，分子诊断能对食品污染的病原体有用，可是对那些死于枪支意外事故的就没有办法了。不过，看看上面那个各种原因死亡的“排行榜”，分子诊断能排上用途的还不少，值得更佳努力。
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健康，是不生病？还是生了病就自愈？
热度 6 SNPs 2012-4-14 00:16
我们总是把健康和疾病放在一起看，健康就是不生病，生病就是不健康。其实，把这两个概念分开分析可能很有必要。 健康是一种经常的身体状态，健康人也生病，但是得了病很快就好。 把一个有先天免疫缺陷的病人放在一个完全隔离的环境下，他也可以保持不生病，可是我们不能说他就是健康的。 所以说，健康人应该有比较完善的免疫系统，能够对付任何内忧外患，外御感染，内防突变。生病可以是好事，小病不断，大病不犯。免疫系统就需要经常性的练兵。 保持健康，就需要保持一个平衡的，有潜力的，能随机应变的，多样化的免疫系统。而相反，病态，就是免疫系统失去了应有的平衡和多样性。 如何诊断健康？如何识别疾病？是否也能从观测免疫系统的“备战”情形得到相关信息？ 这，就是我们做免疫组库高通量测序的目的。免疫系统对体内的任何病症都是最先知道，而且特异性非常强，所以能“读懂”免疫系统的完整信息，就能更快更准地诊断疾病了。
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Ion Proton - 打开个人化医疗大门的金钥匙
热度 1 acthinker 2012-4-1 23:08
2012年1月10日，在第30届摩根大通医疗卫生年会上，Life Technologies公司推介了最新的高效测序仪产品Ion Proton。 该产品基于PGM平台。PGM测序平台是Life Technologies公司2010年底推出的首款半导体个人化操作基因组测序仪(Ion Personal Genome Machine，简称：PGM)。Ion Proton测序仪是一台新型台式测序仪，体积如办公室打印机般大小，标价约为14.9万美元。Ion Proton测序仪仅需1天便可完成个人完整基因测序，而费用仅为1000美元，今后人们根据基因资料得到个性化医疗的愿望或将成真。 上个世纪，IBM公司改变了电子计算机的设计方式，推出了可以摆放在桌上的小型电子计算机-个人电脑（PC），从而使得电脑渗透进各行各业，进入千家万 户，成为人类工作，生活和娱乐的必须用品。随着电脑的推广，互联网技术的发展，人类真正的进入了地球村时代，世界变得扁平化。 此次Ion proton的推出可能只是Life Technology公司推出的一个小产品，但是它的意义或许是划时代的。现代生物技术正处于蓬勃发展时期，大量新发现正从实验室走出来，变成各种产品和 服务，进入到生产和生活中。依据中心法则，基于基因的测序技术是整个生物技术系统的奠基型技术，它解决的是遗传信息的检测和数字化问题，只有这个问题有效 解决，人们才能对世界上的遗传信息进行快速高效的处理，从而进行进一步的分析和开发。 预计该技术最重要的应用可能是医学，特别是个人化医疗。现代医学发展到今天，正从过去的形态病理学和组织病理学进入到分子和细胞病理学时代。这个阶段的重 要标志是面向基因，蛋白和细胞的诊断和治疗。医学的最高追求是对症下药，直到今天，人类才开始将“症”落到分子层面。也只有在这个层面，才能根本的解释个 体的人与人之间为什么有那么多细节差别，为什么对环境的适应能力和药物的反应有那么大的差别。因此， Ion Proton 首先解决了个人遗传信息的阅读问题。在对个人遗传信息的认识没有达到一定规模的时候，或许我们还无法评估个人化医疗到底有多大实际意义，医学到底朝哪个方 向进步。或许，若干年以后，整个医学和药物开发体系会有显著的改变。
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转化医学是新忽悠？
热度 11 SNPs 2012-3-19 03:50
现在的一个时髦名词就是“转化医学”，转化医学的本意是加速基础科研的临床应用。可是谈何容易？搞基础的人是否愿意去考虑转化？能否转化？转化的道路是否通畅？谁去转？ 首先，不是所有的东西都能转化到临床上去的，有些知识永远就是基础的范畴。拿分子生物学为例，Watson 他们发现碱基互补原则和DNA双螺旋结构是基础科学的范畴，可是把碱基在体外经过加热变形分开，再和异源性的序列配对杂交，就是生物技术的范畴了。有了这样的技术，才有了各种诊断方法的出现。 可是，把分子诊断用到临床还要完成许多技术可行性上的革新和革命。要把核酸提取，扩增，检测等几个步骤的自动化问题解决，还要开发出适合临床应用的诊断靶点（内容）。这也是我们iCubate技术平台所完成的变革。我刚去了欧洲，亚洲一圈，回来根据市场反映和需求，对iCubate2.0开放平台做了一些调整，第一个版本的芯片（为了能快速上市）仅有十一个靶点（每 个靶点重复五次）。现在看来有些不够用，所以我们又改进了一下，把芯片上能检测的靶点增加到三十个。为了降低可能的交叉反应，我们还把检测用的杂交探针变 得特异性更强。同时利用PPI原理把扩增用的共用引物设计成“超强”引物使第二轮反应效率更高。 下个星期应邀去美国CDC做交流。原先Genaco公司和位于亚特兰大的CDC有五六个合作项目，希望现在他们能快速用上iCubate开放平台。以 前，CDC的科学家开发出qPCR的试剂后没有办法转移给公司生产（因为实时PCR的知识产权控制在罗氏的手里），美国FDA也不容许CDC直接销售试 剂，所以他们在疾病控制方面有些束手无策。有了iCubate2.0开放平台，他们就可以快速把试剂进行商业化生产了。这也算是典型的转化医疗了吧。 谈转化光有技术还不够，还需要有公司化的管理和市场推广才能最后实现转化。因为 最好的转化，最彻底的转化，应该是能普及到千家万户的转化，而不是局限在一个医院，一个诊所内的所谓转化。 这，就需要考虑到商业模式。 一个好的商业模式，就是通往市场的快捷通道；一个好的商业模式，也是能让更多人参与，更多人受益的服务平台。 在一个封闭的平台上搞科研，下游的转化就成问题（就好像前面提到的CDC的问题一样）；在一个开放的平台上搞研发，下游接手快，变成产品快，进入市场快，病人受益也就快了。 搞转化医学的千万不能关起门来自己搞，一定是走出院系，走出校门，结合他人和自己的长处搞纵向合作才成。转化医学是一个纵向的社会实践，需要许多行业的人参与。在基础科研成果和病人之间，相隔着千山万水，它需要分子生物学家铺路，需要机械工程师去搭桥，软件工程师去链接，医生来检验，FDA来验收，还需要风险投资公司雪里送炭，懂商业运作的管理人员来组织生产和销售。 搞转化医学的，既要对科学敏感，又要懂技术。对科学敏感，为的是回答一个战略问题：那些科技成果值得去“转”？GWAS? 一个抗体？干细胞？把那些在科学上还站不住脚的所谓成果转化了，无疑是害大于益，同时也浪费了自己和他人的实践。对技术也要懂行，因为转化的战术问题就是技术平台问题：采用那个技术才能保证快速，安全，便宜地进入广大消费市场？ 转化医学的目的是提高医疗效益：让最好的药也诊疗技术，以最快的速度，用到最适宜的病人身上；转化医学的目的不是为了降低价格：提高效率本身就能降价，因为提高效率就能遏制浪费医疗资源。 搞转化医学，不一定是要把最新的科学成果转化了。最新的科学成果通常需要时间来证明其科学性。我们搞了几年的iCubate分子诊断技术平台，从来没有标榜自己是在做转化医学，可实际上，我们就是在转化James Watson他们几十年前的科学成果（DNA双螺旋）。 现在国内许多医学院校都设立了时髦的“转化医学”专业，可是， 转化医学不是一个学科，一门学问，而是一个实践，一个行动。 空谈转化医学是毫无意义的，只有去做了，才是去转化了。不然，转化医学就变成了新的忽悠医学。
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介绍iCubate开放平台
热度 3 SNPs 2012-2-21 07:11
这个会议很有历史了，九十年代末，我就是在这个会议上了解到Luminex技术平台并成为他们技术平台上的试剂开发者的。昨天我在这个会议 上有个演讲，介绍iCubate开放平台 ，下面是几张幻灯片讲为什么要做开放平台： 首先，我说，大家公认个体化医疗现代医学发展的大方向。可是个体化医疗首先要做到的是个体化的诊断。 而个体化的诊断就是一个分子鉴别诊断，一个标本，一个试验，同时观察多个分子指标，没有鉴别诊断，就没有个体化医学。 可是现有的qPCR不够好，因为不能做多重；现有的技术平台也不够好，不是提取，扩增，检测都整合好的一个全自动，全封闭的技术平台。还有，生物技术公司的商业模式也不够完善。 和IT公司比，他们是把自己的拿手技术给出去让广大用户免费使用，然后用户产生处内容（content)，免费放到网上，公司再设法利用这些内容来赚钱。 和IT行业相反，BT行业的技术公司把技术首先卖给使用者来开发试剂，技术使用者开发出来的内容一般都申请专利，然后公司再把产品和技术一起卖给医院或者病人等终端用户。商业模式的缺点就好比去问能下蛋的鸡收税。所以产生出来的内容（诊断试剂）极为有限，严重阻碍了分子诊断技术的推广。 我觉得，生物技术也应该借鉴IT行业的成功模式：若想有更多更好的产品，我们就应该鼓励更多的人来开发产品。生物技术公司就应该把自己的绝活（平台技术）免费交给开发者，同时让利给他们以激励他们的研发积极性。 可是在能开放一个技术平台以前，先要搭建一个平台，而这个平台的搭建又有几个问题：多重PCR试剂开发难；分子诊断硬件平台不是全自动，全整合，全封闭的。 iCubate解决了这些问题，而且摸索到了开放平台的一些技术关键（如何又开放，又能保护自己）。 iCubate开放平台的特点：没有技术转让费，产品上的技术使用费，多重PCR试剂设计软件免费，卡盒便宜，网上商店，开发者定价，销售完成后开发者得70%, iCubate 30%. 这个模式已经开花结果，注册开发者已经有两百六十多人。象UAB硕士班这样的项目已经有了不少，开发者涉及的领域是我们很难想象到的。我们的目的就是让更多更多的人参与到开发者的行列，让开发者受益，更让终端用户受益。
个人分类: iCubate2.0开放平台|15346 次阅读|4 个评论
[转载]厦门大学分子诊断教育部工程研究中心落地深圳
nooney1986 2011-11-23 17:03
由深圳市政府通过“招研引智”项目引进的厦门大学“分子诊断教育部工程研究中心”，15日落地深圳市疾病预防控制中心，由该中心和厦门大学深圳研究院联合共建，有望建成中国品种最多的实时试剂盒(PCR)检测试剂库。分子诊断教育部工程研究中心是教育部唯一以分子诊断技术研发与转化为目标的技术平台，主要研究开发分子诊断领域的关键技术和高端产品，从药物基因组学、靶向治疗以及疾病本身的特点出发，开展传染病诊断试剂、传染性疾病耐药检测试剂、遗传性疾病产前诊断、人群筛查，以及相关检测试剂及仪器的开发和产业化，同时建立分子诊断的基础试剂研发基地以及具有示范意义的分子诊断临床服务机构。 研发中心的研究和技术骨干成员由厦门大学和深圳市疾病预防控制中心相关专业的科研和技术人员组成，是一支多学科、高水平和颇具创新、开拓能力的团队，先后承担过众多国家和省部级研究课题和地方的技术开发和工程应用课题，取得了一系列突破性的科研成果。通过厦门大学深圳研究院与深圳市疾控中心合作共建，有望在深圳建成中国品种最多的实时PCR试剂盒检测试剂库，并通过与有实力的本地企业合作实施产业化，使其中具有临床意义的品种获得国家食品和药品管理局认证；并将常见病诊断试剂用于深圳大型临床合作单位的现场分析，在深圳建成多种疾病防控的“样板”系统，从而提升传染病的快速、准确诊断和有效治疗，进一步普及遗传性疾病的人群筛查和产前诊断，显著提高深圳人的健康水平，同时推动深圳分子诊断产业发展。
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IT的“内容”相当于BT的什么？
热度 4 SNPs 2011-9-18 22:48
苹果公司乔布斯的贡献不仅仅是软硬件平台的开发，更是商业模式的革命。而这个革命的核心就是设法找到内容（音乐，电影，新闻等）开发者，经销者，和苹果平台之间的合理的，多赢的付费方式。 在他以前，有Napster等帮助消费者“盗版”音乐的软件平台，也有为MP3配套的硬件平台。不过这些技术都是建立在伤害内容开发者，经销者的即得利益为基础的，理当得到传统行业的反抗。可是，传统行业的内容传递（DVD, DVD player)又不能满足数码时代“随要随到”的需求。乔布斯能找到了一个合理的机制，在不伤害内容开发者和经销者的利益的前提下，最大限度地满足光大用户的需求。他坚信，用户是识货的，只要有价值，就能找到市场。 回过头来看看我们的BT行业，尤其是分子诊断行业，所面临的问题和Napster时代一样：技术平台如战国纷争，内容（诊断试剂）开发者几乎没有利益（因为技术平台公司试图收取高额的技术使用费），内容的经销者腹背受敌，心惊胆战，而最终用户只能是望梅止渴。 在分子诊断行业，罗氏控制了PCR，qPCR的专利，只有他们和几个拥有使用权的公司（Qiagen, BD等)才能有机会把产品推入市场。一般科学家研究出了一个PCR, qPCR的分子诊断试剂（因为没有使用权）就只能写篇论文发表，不能真正在临床上使用。因为没有内容的知识产权保护，投资者者也不会投入去做临床报批，结果许多有用的试剂成了“盗版”的产品。研发者偷偷研制，经销商偷偷卖，用户也偷偷用，永远也成不了大气候。就怕做大了会引罗氏找上门来（如国内的达安，金域等公司）。如果罗氏等找上门来，唯一的办法就是被“诏安”（如国内的匹基，德国的Artus，美国的GeneOhm等）。 技术的拥有者（罗氏）因为内容奇缺而市场受阻；试剂开发者因为看不到利益也没有了研发热情；利益不能得到保护的试剂经销商也不能全身心地投入市场开发中去；最后受害的是病人，没有能享受到分子诊断带来的好处。 这样的恶性循环如何打破？学习苹果，我们就能找到打破这个恶性循环的秘诀了。 这个秘诀就是：（1）要给内容开发者松绑，让他们很容易地去开发分子诊断试剂。还要保护他们的利益，让他们得到应有的经济利益。试剂开发者最懂市场，最知道需求，他们研发出来的试剂也最受欢迎。（2）要让各级试剂经销商有合理的，稳定的，合法的利益。和音乐行业的“中间商”一样，所有销售途径上的中转站都生存在“被去除”的压力下。在信息技术不发达的年代，中间商可以通过各种方法垄断销售途径而获利。在今天，只有那些真正在内容和终端用户之间增加价值的中间商才有存在的理由和发展的机会。这样的中间商也应该有透明的，合理的收入。 只有满足了上面两个条件，病人才能用上各种各样的分子诊断试剂；也只有这样，技术的开发者才能最终从市场上获利。 下面这个图显示我们在这个思路下的一些实践： 我们把多重PCR技术（ mPCR )和 iCubate 全自动技术平台开发出来以后，推出了 iCubate2.0 开放平台。开放平台通过提供免费软件来方便试剂开发者设计，开发多重PCR分子鉴别诊断试剂。和苹果一样，我们也做网上商店，试剂开发者可以直销用户，开发者定价格，销售完成后开发者得70%, 我们得30%（又是和苹果一样）。除了开发者外，自研，自产，自销的临床参比实验室（如美国的Diatherix, Quest, ARUP,国内的金域，康圣达等)可以放心地推出自己的产品和服务。另外试剂评估公司，生产和销售公司也可以参与这个平台的开发和经营。只要是给病人带来最终价值的公司和个人，都能在这个价值平台上合理地得到回报。 有人问，你们的iCubate技术平台很新，公司也很小，没有品牌，没有苹果一样的名气，这样的尝试是否等同自杀？如果我们跟进成为这个平台上的开发者，是否也会陪你们一起失败？ 这是一个“士兵何时想当将军才合理？”的问题。小公司是否该有大战略？有大战略的小公司是否还小？ 我历来认为，敢想，才能有所为。可是敢想不等于冒险，敢为也不等于拼命。我们能做开放平台，就也能做“封闭平台”。所以我们在开放的同时，也在做传统的FDA报批，一个产品一个产品做。另外，开放平台并不等于核心技术“全裸”出场。我们在核心技术的保护上也做了大量工作。有保护的开放才能让试剂研发者放心，让投资人放心，让终端用户放心。 至于“我怎么早投入到开发者的队伍中去是否值得？”的问题，你该问自己：“这到底是个风险，还是一个机会？”。PCR, qPCR技术平台上开发试剂没有风险，可是事实已经证明那条路走不通。机遇，都是在他人还没有认识以前才有的。等风险没有了的时候，机会也不见了。 今天， iCubate2.0 开放平台上的注册开发者还不到200人。你加入，你就有不到200人的竞争对手。等到象苹果公司的App Store上一样有千百万的研发大军的时候，竞争的难度就大了。 Steve Jobs留给我们的东西很多，可是对我来说，他留给我们的最大的精神遗产就是： 只要你竭尽全力地去给用户创造价值，一切就都会有的。
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感染：别把病看简单了。
热度 3 SNPs 2011-8-30 08:31
最近我们请来两个临床实验室主任给我们上课，目的是了解血源感染现有的诊断方法和分子诊断方法的优缺点。 上个星期给我们演讲的是Kettering Health Network连锁医院临床实验室主任，Dr. Carol Quinter. 她有二十多年实验室管理经验，是学微生物专业的博士。 这篇英文报道 里面有介绍他们使用多重PCR分子诊断。 今天给我们上课的是 Diatherix 实验室主任，Randy Ward. Diatherix是商业化分子诊断参比实验室, 雇员人数45人，每天能收到全美国各地快递过来的两百多份标本。每年营业额有三千多万美金。 Diatherix和Kettering 医院合作建立了一个联合实验室，利用我们开发出的多重PCR技术做感染性疾病的分子鉴别诊断。Diatherix现在提供十六个诊断项目(panel), 每个项目下面实际上是同时检测十几二十几个相关的病原体或耐药基因（点图去链接）。 使用这些分子鉴别诊断后有哪些结果呢？ 从Kettering医院的角度讲，他们最感兴趣的是新技术大大减少了不必要的病人隔离。按照现有的医疗路径图，病人如果有先前住院感染史，或者是从养老院转院来的，就假设他们有多重耐药金黄色葡萄菌(MRSA)感染，住院就需要住隔离病房。医护人员每次进隔离病房都需要穿戴隔离服。需要投入大量时间，财务，病人还常因为在隔离并让不能得到及时的照看。解除隔离需要等细菌培养和药敏检测结果，用现有的血培养技术，需要两三天的时间，而使用分子诊断，当天就有结果。有65%的病人可以快速解除隔离，节省大量的人力和物力。Dr. Quinter说：“如果你今天把分子诊断技术撤出医院，明天护士们就会罢工。”因为这给她们节省了太多的麻烦了。 我们和当地一家医院的一个 研究显示(点击下载论文 ）：使用分子诊断把确诊平均时间从50多小时降到11小时（还不是院内检测）；给40%病人调整优化用药；给28%病人减少用药；给21%停用抗菌素。缩短重症病人住院时间3天。这些数据的背后都是可观的经济和社会效益。 可是我从Dr. Quinter和Randy Ward的讲课中得到了另外的信息：因为诊断的误差，现有的感染性疾病治疗常常是片面的。 比如几个实际病例提到，糖尿病患者常见的并发皮肤感染，因为广谱抗菌素的使用，细菌培养多为阴性。而分子诊断则能识别出病原体。另外，他们发现血培养一般都是用培养瓶先培养，然后革兰氏染色识别是革兰氏阳性还是阴性细菌，然后再做次级培养，分离菌落后做药敏试验。可是在做Sub Culture的时候一般仅选择一个菌落，而许多病人是多个菌种合并感染，结果因为Sub Culture这个人为的步骤， 反而让本来很“复杂”的复合感染被诊断成单独细菌感染了 。 记得我们读医学院的时候，老师就提醒我们：“教科书里面讲的病都是所谓的‘典型病例’，你们到了临床就知道了，很少有病人是这种‘典型病例’的。病人很少按照教科书来得病。”的确， 细菌没有读过我们的教科书，也没有理由按照考试的标准答案来制造一个典型的病程 。 我们的临床研究显示，无论是 呼吸道感染 ， 流感季节的病毒感染 ，还是菌血症，都有很大一部分的病人（约30％）是多种病原体复合感染。这些复合感染的病菌相互“帮助”，往往造成更严重的组织破坏和复杂的耐药机理（基因共享）。所以我们教科书里面写的“一个病人，一个病菌”的概念在现实的临床上可能并不适用。 许多传统的临床诊断，如细菌培养，免疫学诊断，甚至分子诊断也都是根据“一个病人，一个病菌”的假设进行 的（比如细菌培养的Sub Culture, ELISA诊断到一个病原体阳性就不继续再寻找其他病原体了等）， 这种片面的诊断只能导致片面的治疗 。 Dr. Quinter 和 Randy Ward都给我们读了一些病人和医生的来信，好几个病人都因为感染面临截肢的危险了，使用了Diatherix分子诊断以后得到了更精准的治疗，挽救了一条腿。 能听到这样的故事，知道自己参与研发的技术有了临床效益，就是一个技术研发人员（和团队）能祈求的最好的结果和奖赏了。
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[转载]精确HER2检测实现肿瘤个体化治疗
nooney1986 2011-6-1 17:57
2011年5月27日，复旦大学附属肿瘤医院外科名誉主任沈镇宙教授出席并主持了“肿瘤个体化治疗策略”媒体发布会。大会呼吁：所有的乳腺癌和胃癌患者都要树立起HER2检测的意识。乳腺癌患者和胃癌患者应该对精准检测HER2的重要性有所认识，积极配合医生进行正确的诊断，防止乳腺癌、胃癌HER2患者被漏诊或误诊，争取更有效的治疗效果。 近年来，我国女性乳腺癌的发病率正以每年3%至4%的增长率急剧上升，每年有20余万妇女患乳腺癌。其中，大约20%至30%的乳腺癌患者为人类表皮生长因子受体-2(HER2)阳性乳腺癌。乳腺肿瘤患者HER2阳性意味着乳腺肿瘤细胞表面的HER2蛋白数量增多，过度传递信号，刺激癌细胞疯狂增殖。HER2阳性的患者同其他乳腺癌病人相比，肿瘤恶性程度更高，进展更快，更容易复发和远处转移，且此类病人通常对内分泌治疗不敏感，预后较差。“如果只接受常规综合治疗，HER2阳性乳腺癌患者的生存时间仅为HER2阴性患者的一半，”沈镇宙教授介绍，“HER2阳性乳腺癌虽然对化疗有一定的抵抗，但目前医学界已经达成共识，生物靶向治疗是HER2阳性乳腺癌的一种有效治疗手段。当前个体化医疗中的典型案例是罗氏的乳腺癌靶向治疗药物赫赛汀，以及用于确认患者是否会受益于赫赛汀的配套HER2检测，测定生长因子HER2在乳腺癌患者的肿瘤中是否存在过度表达来判断患者是否可能获益于赫赛汀的治疗，从而制定最佳治疗方案，提供安全有效的治疗，同时减少不当治疗带来的不必要的治疗的延误和资源浪费，最终延长患者生命。”因此，精确的HER2检测对于乳腺癌靶向治疗患者的筛选起决定性作用。 除了乳腺癌之外，胃癌也是非常常见的恶性肿瘤之一。特别是在中国，胃癌发病率占全球42％。由于症状不明显，不少患者要到晚期才能被确诊，降低了存活率。以往，晚期胃癌患者只能采用传统化疗方案，直到2010年，国际临床研究首次证实，广泛应用于乳腺癌的赫赛汀同样可应用于胃癌的治疗。研究共招募了3,803名晚期胃癌患者进行HER2基因检测，成功筛选出594名晚期HER2胃癌患者并分为化疗组和靶向治疗组进行治疗效果比较。结果显示，靶向治疗组的患者中位生存期延长了2.7个月，死亡风险下降26%。欧盟及美国食品药品管理局已经先后在2010年批准靶向治疗应用于HER2的晚期胃癌患者，胃癌已经迈向个体化治疗的时代。”对此，杜祥教授与李进教授共同呼吁：所有乳腺癌患者与胃癌患者都需要及时进行HER2检测，更要通过精确的检测方法全面了解疾病的状态和类型，从而帮助医生选择最佳治疗方案，实现有效的个体化治疗。 据悉，在我国的上海、北京、天津、南京、常州、无锡、郑州、成都、青岛、哈尔滨等城市的多家大型医院已经配备了罗氏诊断BenchMark系列全自动免疫组化检测平台，将为乳腺癌患者与胃癌患者提供更可靠、更快速的HER2检测。
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[转载]标准PCR技术快速确定本.拉登身份
热度 1 nooney1986 2011-5-10 19:05
美国总统奥巴马于5月1日在白宫宣布，“基地”组织领导人本•拉登已被美国军方击毙。次日下午，美国总统国土安全与反恐助理布伦南表示，DNA检测结果证明“该尸体和本•拉登本人达到“99.9%”的匹配率””。美国中央情报局的一位发言人向美国生物技术专业媒体PCR Insider透露， 本•拉登的DNA检测是由美军和美国中央情报局特工共同负责的，但他拒绝透露更多细节。他表示美国政府尚在考虑对本•拉登死亡证据的公布事宜。 尽管如此，美国法医专家普遍认为对本•拉登的DNA检测应该是应用标准的测试产品——通常应用Y连锁短串联重复序列（Y-STR）的PCR扩增和分析。美国中央情报局和联邦调查局原高级法医官珍妮弗•史密斯说：“PCR系统的DNA检测都很迅速。如果你需要一份DNA分型结果，速度会相当快，几个小时就可以完成标准化的测试方法就可以帮你得到检测结果。” 对于美国或其它国家的执法部门来说，目前该技术的选择并不多。Life Technologies旗下的品牌爱普拜斯应用生物系统公司无疑拥有最权威的法医学DNA检测产品。 事实上，虽然并未确认Life Technologies是否和美国联邦调查局、中央情报局或者美国军方有正式合约，但联邦调查局已几次核实在测序过程中使用过Life Technologies的法医检测试剂。 Life Technologies个体识别业务总裁伦纳德•克莱万表示该公司在全球法医DNA检测鉴定方面处于世界领导地位”。该公司全球市场总监丽莎•莎德补充说，该公司在这一领域的产品属于国际标准，是全球身份识别领域最值得信任的产品。 据克莱万和谢德介绍，对于本•拉登这样的情况，典型的工作流程很可能是使用任意数量的商业试剂盒，将血液样本置于行业标准Whatman FTA卡上或直接放入采样试管，使DNA可以被快速、方便地提取出来，如有需要还可进行DNA纯化。 克莱万说，接下来就可以用一个这样的全球标准的试剂盒进行DNA扩增，然后将其运行于毛细管电泳系统。Life Technologies提供多种毛细管电泳系统。最后，技术人员会使用诸如爱普拜斯应用生物系统公司的GeneMapper ID-X软件将本•拉登DNA里的等位基因和参考样本进行比对。 用什么样的参考样本和本•拉登的DNA进行比较目前还未知晓。虽然媒体报道说参考样本是几年前从本•拉登的妹妹在美国马萨诸塞总医院治疗脑癌时获得的，但马萨诸塞总医院官员否认了这个说法。白宫还没有提供参考样本的详细信息。史密斯说：“他们必须准备好一个参考样本，无论是从他身上获得的，还是用他亲戚的样本构建的。如果没有参考样本之类的东西，他们将不能很快地进行DNA匹配。” 克莱万指出，用多名家庭成员的DNA构建的参照样本将使分析变得更加复杂，并拖延时间，不过使用复合参照样本进行比对的情况仍然是可能的。他说：“如果他们能弄到一个来自从他本人的样本，那么一切都将容易得多。如果得到的是来自他的家庭成员的样本，那么分析将变得更加复杂，但仍有可能非常快地做完分析。”他还推测，美国官员提供的“99.9%”的统计数据可能预示参考样本来自家庭成员。因为如果来自本•拉登本人，那么只要进行一下匹配就行。
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回国讲学日程安排
热度 7 SNPs 2011-3-17 00:17
三月底应邀回国参加一个会议（ BioPharma China Congress ), 顺便安排了一系列的讲座，推广多重PCR技术，iCubate技术平台，iC Architect 免费多重PCR引物设计软件等，更主要的是传播创新和创业的理念。所有讲座都是对外开放的，欢迎大家参加。 第一站是上海 。 中科院有个叫眭飞的同学去年通过科学网联系到我希望我能为他们的《求索论坛》做个演讲，一直没有机会，这次联系到他和他的学弟张海生，多谢他们协助，下面是上海讲座的时间和地点： 时间：2011年3月29日，上午，9：30--11：30 地点：中国科学院上海生命科学研究院 徐汇区岳阳路319号 中科大厦三楼报告厅 题目：多重PCR技术：生物技术创新案例分析　 （考虑到学生比较多，我想讲毕业后除了在科研单位和学校就业外，也要考虑到生物技术公司去工作或者自己创业。我会讲我创业过程中的一些经验教训，让同学们在创业过程中少走弯路。） 第二站是深圳。 时间：2011年3月31日，下午，４：00--5：３０ 地点：深圳大学 （南山区南海大道3688号深圳大学医学院） 题目：多重PCR技术：创业的新起点 （深圳人对机会由本能的嗅觉，当初我选择在深圳办公司就是因为深圳的创业环境更象美国。凭本事，不是凭关系；靠脑力劳动，不是靠肝力劳动） 第三站是广州 。 原本考虑在中科院生命健康研究院做讲座，可是那里太偏。刚巧广州是妇女儿童医疗中心的刘海英博士和我联系科研合作（免疫组库方面）就请他帮忙安排了讲座，另外，一些同行觉得中午不方便，所以我们又在金域加了一个早场： 时间：2011年4月1日，上午，9：００-11：00 地点：广州金域医学检验中心， 广州市新港东路2429号海珠科技大楼三楼 时间：2011年4月1日，中午，１２：００-2：00 地点：广州市妇女儿童医疗中心五楼会议室 广州市金穗路9号（珠江新城内） 题目：多重PCR技术在基础科研和临床诊断方面的应用 （在广州市妇儿中心我会谈到多重PCR扩增免疫组库测序的内容） 第四站是北京 。 国家计生委科研所的马旭副所长是我合作十多年的伙伴，第一次创业的第一个产品就是产前诊断方面的，这次又找到他帮忙安排，原定四月三日在北京，因为清明节放假，提前一天： 时间：2011年4月2日，上午，9：30-11：30 地点：国家人口计生委科研所前楼三楼会议室 海淀区大慧寺路12号 题目：多重PCR技术和iCubate技术平台：试剂研发指南 （在北京的演讲重点是多重PCR引物设计技巧，开发一个多重PCR的试剂都有那些技巧？） 第五站是南京 。 江苏省疾病控制中心的史智扬主任是疾病控制系统中有名的实干家，对新技术敏感，但是要有用才算。他们很早就使用了我们研发的多重PCR呼吸道病原体诊断的试剂，也利用这个试剂“破获”了几次疾病爆发“案件”。前任阿拉巴马州长访问中国时，我还特地安排他 参观了江苏省疾病控制中心 ，并和他们签署了技术合作协议。这次讲座也是技术合作和交流的一部分： 时间：2011年4月6日，上午，9：30-11：30 地点：江苏省疾病预防控制中心（CDC）会议室 南京市江苏路172号 题目：创新的平台：多重PCR+iCubate （南京还有其它许多合作者，包括东南大学的陆祖宏，何农跃教授，华东医学生物研究所 周国华 研究员等。在南京讲座的重点是多重PCR在感染性疾病分子鉴别诊断方面的应用何研发技巧） 第六站是苏州 。我毕业于苏州医学院，当然对苏州有感情。这次苏州纳米生物科技园的刘毓文博士知道我要会去推广新技术，建议我多讲些创业体会，让园内其它生物技术创业者能够借鉴： 时间：2011年4月7日，下午，１：30-３：30 地点：苏州创新生物医药研究中心 生物纳米园A1楼的报告厅 题目：多重PCR+iCubate: 生物技术创新和创业的案例分析 （这个讲座类似上海的，会讲创业教训。如何起步？如何集资？研发什么？出路在那里？） 短短十几天，要跑六七个城市。不过中间有三天时间，可能抽空和太太一起去台北休息一下。
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回顾原创分子诊断平台的研发历程：What's Next?
热度 5 SNPs 2011-3-6 01:22
经过三年的辛勤劳动，我们的团队终于完成了iCubate分子诊断平台的开发工作。 跟踪我博客的朋友实时看到了这个平台整个成长过程：我是在 ０９年一月份披露 我们开始研发这个技术平台的。从 成立公司 ， 产品的外形设计 ， 产品原型出炉 ， 产品宣传彩页的设计 ， 详细的功能描述 ， 视频制作 ， 拍广告片 ， ０９年底第一次 参加展会展示样机等，我的博客都一一记下了整个创新的过程和感想。 去年年底， 在读“Borrowing Brilliance”这本书的时候 ，触发我认真思考开放平台的事。那以后，又有 一系列博客 讨论开放平台的方方面面：技术方面如何做 通用芯片 ？软件上如何 帮助大家设计多重PCR引物 帮助大家设计多重PCR引物？硬件的上如何把价格降下来？市场方面如何 规避其它公司犯的错误 ？ 现在，我们就准备开始推广这个开放平台了。请您下载这个文献看看。我打算在四月初在国内做一系列推介活动。 点击下载 这是一个很好的创新和创业的机会： 创新 ，您可以研发出您认为有用的多重PCR试剂，应用领域不仅仅局限在医学诊断，可以包括：环境，能源，食品安全，微菌群，感染性疾病，生物防恐，军事，农业，畜牧业，mRNA表达谱，基因表达谱，免疫组库，遗传病诊断，感染性疾病诊断，耐药基因检测，等等，等等。只要您认为有用途的产品，都可以开发。 创业 ，您可以成立自己的试剂开发公司，开发，销售自己的产品；也可以帮助他人开发他们需要的产品。可以成立独立实验室做产品的验证或为客户做评估检验；也能成为营销途径中的关键环节。如果您已经成立了公司，iCubate平台也是您拓展新产品线，服务新客户群的机会。想想看，如果回到二十年前，十年前，你是第一个接触PCR仪，或者实时PCR仪的中国公司，你有什么样的机会？iCubate平台提供的正是这样的机会。 推介活动的具体安排还没有全定下来，不过所有活动都是对外开放的（请提前预约注册）大概如下： 上海：３月２９日，由上海生物芯片有限公司，透景生命科技有限公司等单位联合举办。 深圳：３月３１日，由深圳捷纳生物技术公司，南山区人民医院等单位联合举办。 广州：４月１日，由广州生命健康科学院，益善生物技术有限公司等联合举办。 北京：４月４日，由国家计划生育委员会科研所，医学科学院等单位联合举办。 南京：４月６日，由江苏省疾病控制中心，东南大学等单位联合举办。 苏州：４月７日，由苏州生物医药创新中心，苏州大学等单位联合举办。 这只是第一轮iCubate2.0的推介活动，今年还会有几次，去四川，武汉，山东等地。希望能在其中的一处见到您！ 创新等不得，创业也盼不得。机会并不多，不是你的，就是他的。你是你，还是他？
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LAMP技术的优缺点
热度 3 SNPs 2011-1-19 01:10
我最早知道LAMP技术还是在2003年非典期间。当初我们做了一个多重PCR分子鉴别诊断，同时检测十多个呼吸道细菌和病毒病原体（包括非典病毒），而和我们合作在国内做临床报批的单位，因为手头有较多的病人标本，也在给日本的那家公司做LAMP非典诊断的临床。 这几年，LAMP技术在国内推广得很好。我走到那里都有人跟我讲LAMP的应用。的确，LAMP技术有许多明显的优点： （1）恒温扩增，扩增阶段对仪器的要求低。 （2）视觉直观检测，不需要检测仪。 （3）反应速度快，敏感性高。 （4）用多个引物，特异性好。 （5）价格便宜。 这么多优点，就是该技术能“热”起来的根本原因。 不过，仔细分析这个技术，你就会发现它的一些问题： 首先，一个最突出的问题就是它 没有办法做多重扩增 ，两三个靶点可以，再多难度就非常大了。 其次，它在敏感性上，定量能力上,封闭系统等方面不如实时PCR。 还有，说是恒温扩增不需要仪器，可是大多数人做LAMP都用PCR仪器保温。 对那些不需要多重检测的应用，LAMP不失为一种可行的方法。但是，（因为没有封闭系统）避免污染造成的假阳性是一个问题。（因为没有多重）如何设立反应体系的内外对照，也是问题。还有就是和上游的标本处理，核酸提取步骤如何整合的问题。 如果LAMP技术出现早10年，出现在九十年代初，而不是00年代初，那它的市场前景一定很好。毕竟，它是对传统PCR专利的一个挑战。可是现在，常规PCR的专利已经过期，LAMP技术既要和常规PCR竞争，又要和实时PCR竞争。仅靠“恒温”来竞争就显得比较单薄了。 价格便宜也是相对的，因为现在常规PCR试剂已经很便宜了，常规PCR仪器也便宜到不能再便宜了。还有，便宜，对用户是好消息，可是对厂家就是悲歌了。没有相应的利润率，如何把前期的研发费用赚回来？如何给厂家和投资人换得应有的回报？如何成为一个可持续发展的公司？ 对那些在LAMP“平台”上开发产品的公司来说，和当初PCR技术一样，一个主要的问题就是如何建立竞争壁垒？太容易做的东西，你能做，他人也能做，你如何胜出？尤其对那些跟大流后期参与进来的公司和开发者来说就更难：能开发的人家都已经开发完了。又晚了一步。 核酸扩增技术有许多种（如Rolling circle, branched DNA, NASBA等），许多方法都是研究人员想出来去绕开原始的PCR专利的。所以我们在选择技术平台以前，一定要问问自己：“这个平台比现有的标准PCR技术到底好在那里？我是否值得在这个技术上投入我的精力？这个技术是否是我的机会？如果我在这个技术平台上做研发，结果是一个论文？还是一个产品？一系列产 品？这些产品能赚钱吗？有多大的市场？能支撑一个公司吗？” 选择技术平台有点象寻找有潜力的股票，选好了大有益处，选不好可能满盘全输。科研人员这一辈子能“赌”几回？所以我们在全身心投入进去以前，最好是多问几个为什么。
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[转载]国际免疫分子诊断技术领域发展状况
laijiangtao 2010-3-3 08:02
国际免疫分子诊断技术领域发展状况 主办：上海市科委发展计划处 　　　上海市科学学研究所 　　国际免疫分子诊断技术领域发展状况 　　在过去的20中，随着科技发展，生物学基础学科的研究成果已经发展成为临床实验室的检测项目。自动化仪器的应用，同时也推动检验试剂产业发展。检验仪器小型化、操作简单化和结果报告即时化的即时检验(Point-of-care-testing,POCT)新发展检验模式受到了人们的青睐。 　　一、近年发展的主要技术 　　尤其现代生物技术、单克隆抗体技术、微电子处理器和光化学等方面的重要进展，集中体现在各学科高科技术的综合应用上，大型自动化仪器的研制使免疫生化检验提高到了新水平。特别是摸块式仪器的应用，更加快了检验医学自动化建设的进程。 　　诊断试剂先后经历了化学、酶、免疫测定和探针技术4次技术革命，每次都使临床诊断试剂技术跨上了新台阶。不仅灵敏度和特异性有了极大地提高，干化学、金标、多层涂膜技术、免疫层析色谱、选择性电极技术、生物传感器和生物芯片等技术有极大发展，而且应用范围迅速扩大，操作更简单。临床诊断试剂的商业价值日趋重要，在疾病预防、疗效和愈后的判断、治疗药物的筛选检测、健康状况的评价及遗传性预测等领域中，正发挥着越来越大的作用。 　　二、即时检验 　　临床学科对检验医学的依赖和要求日益增强。检验医学发展出现了两极发展的新趋势，一方面高度集成和大型自动化检验仪器相继问世，并且已经得到了普及，极大地拓宽了临床检验的范围，提高了工作效率，使免疫化学检验提高到了新水平；另一方面简单和便于普及快速的即时检验发展，源于自动化仪器的应用仍由于分析前和分析后有许多复杂的步骤，需要耗费大量的时间，病人不能在短时间内获得检验报告。于是检验仪器小型化、操作简单化和结果报告即时化的POCT新发展检验模式受到了人们的青睐。其特点是把复杂的操作变得简单，把粗笨的设备变得小巧便携，把原来需要几天的报告时间变成即时检验的当场报告。这是种极有发展前景的技术，其仪器和试剂以免疫学、分子生物为主的各学科高新技术缩微组成。 　　三、临床诊断试剂的产业化现状 　　在全球诊断市场上，购买力约有180~200亿美元（包括器械、试剂及另外的消费品）。以专业划分，整个诊断用品市场大体有8个部分，其中临床化学最大，占市场份额34％。接下来依次为免疫化学、血糖检测、血液学、微生物学、血库和核酸探针，其中免疫化学占市场份额29％。其他（包括凝结剂）占市场份额4％。 　　专家预计今后增幅较大的诊断试剂将属于血糖自我监察、核酸探针和血库用试剂。血糖自我检测部分全球年销售额约27亿美元，另一项迅速崛起的诊断试剂是DNA、RNA或核酸探针，此项分子诊断学技术包括应用特异短程核酸序列进行结合及检测存在的遗传物质。核酸探针市场现有规模差不多有5亿美元，然而增长率今后几年预计超过25%。 　　国际免疫分子诊断技术及其产业在发展中。POCT这种新型检验模式发展快速，其主要原因是适应了当今社会高效快节奏的工作方式，达到了人们在时间上快节奏的要求，可以使病人及时得到诊断治疗。这种检验医学自动化和小型化两极发展的新趋势，由于自动化大型仪器多年的引进已经普及，因此，预测免疫分子诊断POCT必将成为检验医学发展的新重点。
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甲流期间多种呼吸道病原体的分布（一万例临床结果）
snps 2009-12-7 23:44
我们研发的多重PCR分子鉴别诊断猪流感技术得到了 FDA紧急使用许可 。Diatherix把这个技术推向临床后在最近猪流感流行期间已经对上万例临床标本做了检测。下面表格里面是统计结果（manuscript submitted)。在一万多病人中，有3110为新型甲流阳性，7514例为阴性。但有意义的是在这些病人标本中分别有28％和25％有合并感染。 比如甲流阳性病人中有458个合并金黄色葡萄球菌感染，110例有嗜血型流感杆菌感染，316例有肺炎链球菌合并感染。 美国疾病控制中心的尸体解剖结果表明（personal communications)，许多患甲流而死亡的病人都有其它细菌的合并感染。因此这个临床数据很重要。 我们研发鉴别诊断的过程在 这篇博文 里面有总结。另外， 这篇文章 里面有介绍Diatherix临床参比实验室的情况。
个人分类: 多重PCR技术|6483 次阅读|0 个评论
我们研发的猪流感诊断试剂通过了美国FDA
热度 1 snps 2009-10-14 00:34
我们研发的甲流分子鉴别诊断试剂终于通过了FDA.连接是 Diatherix 公司通过 路透社发布的新闻 。 这篇博文 对该试剂的研发经过有过总结。 从研发到上临床到得到FDA紧急使用许可不到半年时间，也算是非常快的了。 不过，FDA批的仅仅是我们能同时诊断的27种病原体中的一种，H1N109, 而且是紧急使用许可。其实，我们的技术可以检测合并感染，许多证据表明，那些死于H1N109的病人多 伴有合并的其它细菌和病毒 感染，因此多重PCR提供的分子鉴别诊断就格外重要。不过，那些病原体检测需要更多的临床验证，又没有紧急使用许可的特批机会，所以还是在CLIA环境下使用。 这个报批对Diatherix的运作很重要，有了报批，知名度和营业额都会大幅度增长。 和其它技术相比，我们的优势是多重：一个标本，一个反应，多个指标。这样就能知道病人是否有合并感染？是否是其它病原体感染？是否有耐药性？这是其它仅检测单一分子靶点的技术（Real time PCR, RT-PCR, LAMP等）所不容易达到的。另外，病毒突变频繁，经常因为突变而是原来的检测反应失灵。有了多重PCR技术，我们可以针对那些重要病原体进行多重设防，针对特异性序列多设计几个扩增靶点，这样一个突变最多摧毁一个靶点，其它靶点还能提供正确的诊断。比如对SARS, 禽流感，猪流感，我们都是这样做的。因为多重PCR时多加几个靶点并不提高费用，所以这是这个技术的特点和长处。下面是Diatherix一个实验反应可以检验的病原体清单： Respiratory Infection Panel Acinetobacter baumannii Chlamydophila pneumoniae Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Legionella pneumophila MRSA Mycoplasma pneumoniae Neisseria meningitidis Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Adenovirus (types 3,4,7,21) Coxsackievirus/Echovirus Human Metapneumovirus Influenza A - Human influenza Influenza A - H1N1-09 Influenza B Parainfluenza (types 1,2,3,4) Respiratory Syncytial Virus (types A B) Rhinovirus 另外，他们还有一个呼吸道病毒组合： Viral Respiratory Panel Adenovirus (types 3,4,7,21) Coxsackievirus/Echovirus Human Metapneumovirus I nfluenza A - Human influenza Influenza A - H1N1-09 Influenza B Parainfluenza (types 1,2,3,4) Respiratory Syncytial Virus (types A B) Rhinovirus 现在，我们正在把流感分型的检测放到iCubate技术平台上来。希望能尽快用到临床上去。利用Diatherix的服务，医院和医生需要把标本用快递寄到实验室，耽误一天时间。有了iCubate平台，医生在一两个小时内就能知道答案，这样对临床的指导意义就更大。
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记录猪流感分子鉴别诊断试剂开发过程
热度 1 snps 2009-8-25 01:26
我是在四月二十五日，周末，知道猪流感在纽约爆发的消息的。 我的一个朋友Paul 的丈母娘是国会议员，她知道纽约医院的急诊室已经人满为患。所以在媒体还没有开始大规模报道的四月二十五日，我就已经开始着手研制猪流感分子诊断产品了。 在接下来的十几天里，我们实验室的科学家共同努力，开发出了特异性的分子鉴别诊断并成功地推向了市场。 现在，该产品和已经开发出的呼吸道病原体分子鉴别诊断产品已经在美国，中国，香港等地常规使用。 那段时间的博客里记录下了开发的大致过程： 4.26. 行动：猪流感袭击美国 4.28. 猪流感分子鉴别诊断试剂：研发中 4.29. 猪流感分子鉴别诊断试剂：从实验室研发到临床应用 4.30. 媒体的关怀 4.30. 州长的电话 5.2. 猪流感分子鉴别诊断试剂：研发接近尾声 5.3. 多重PCR的技术优势 5.4. 猪流感分子鉴别诊断试剂：研发完成 5.4. 确诊病例标本找到了 5.5. 实战获胜 5.7. 正式上临床 5.9. 猪流感分子鉴别诊断试剂：感想和小结 5.9. 关于猪流感在墨西哥死亡率高的一个假说 5.21. 上了央视：不带口罩的科学家 6.7. 回国开会交流研发情况 6.26. 和FDA的电话会议 7.19. 香港通报首宗甲型流感死亡个案 作为一个生物技术的实践者，能有机会参与这类公共卫生危机应急研发是很幸运的事情。
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医改要回答的哲学问题：如何死？
热度 1 snps 2009-8-10 18:55
（这是我09年三月写给《大声》专栏的文章。现在美国医改方案正在热烈讨论中，有限医疗资源的合理分配也是讨论的问题之一。我这里想要讨论的主要问题是：认清医疗技术的现状，医改要给技术的发展留出空间。） 人都是要死的。与死神最后一搏所消耗的医疗资源占去整个医疗消费的三分之一以上。值吗？医改不仅仅涉及体制和钱，若想医改成功，一个国家和民族还需要回答一个哲学问题：如何对待死亡。 去年回国在上海的一辆出租车上和司机聊天，知道我从美国来，他就讲到外国的药物有多好：他的父亲肝癌晚期，家里的兄弟姐妹凑了二十多万元人民币，买了几支进口的“白蛋白”给父亲注射，结果看到父亲精神面貌发生很明显的改观。司机在赞扬国外的药好的同时，悔恨自己不能多买一些药物让他能继续活下去。 一个开出租车的拿出那么多钱不容易，我不忍心说穿肝癌晚期那些治疗没有回天之力。但我心想这值吗？如果早几年他们兄弟姐妹把钱拿出来和父亲到全国各地走走，和儿孙们多聚聚，是否更值得？不过，如果我是他，这钱可能也是要出的，因为谁都不忍看到自己的父亲离去，哪怕再贵都值得试试。 但是感情和理智在死亡面前总是矛盾的。从个体和家庭的角度讲，感情因素往往让我们做出看上去很不合理的决定，但那合的是情理。 问题的关键是我们的医疗技术还不到位（参考“医生无能，病人无知”），现在的医学既不能治愈癌症，也没有好的手段来判断谁更有希望能和癌症进行最后一搏而取胜。正是因为医学发展的缺陷，人们往往希望能用行政或法律手段来规定谁应该享受和死神搏斗的权利。 英国的社会医疗体制就对与“死神搏斗”的权限有很大的限制，因此在控制了费用的同时也常常听到抱怨；美国的医疗体制似乎是大家都公平地具有与“死神搏斗权”，但是医疗费用高居不下，而且有大约五千万美国人买不起保险，也就等于放弃了“搏斗权”。 我认为，医疗体制改革需要回答这样一个问题：在医学科学发展还很不完善的今天，在经济还不十分发达的中国，如何更科学地分配与死神搏斗的权利。从政府的角度讲，一方面要加大投资促进医学科学的发展，另一方面，要投入到科学判断搏斗取胜的几率上。说白了，就是要从“死神”嘴里往回掏钱。 要想说服我放弃和死神的最后一搏，至少得拿出我无法取胜的证据。可是，这种证据存在吗？ 不存在，因为没有人去收集这种证据。 医生不会去收集这种证据，因为医生的天职就是救死扶伤，哪怕只有百分之一的希望，也要尽百分之百的努力，所以他们不会去收集这种证据，更不愿意当传递“放弃与死神搏斗”信息的人；药厂为了卖药当然不会出具证据说他们的药没有效，况且收集这些证据是需要大量临床实践，耗资巨大，这当然不是药厂希望承担的。如果医疗服务和医疗产品的提供者不能提供“放弃搏斗”的证据，那谁能提供呢？ 美国政府前些年曾经希望建立一个医疗疗效评估机构，对一些比较复杂的医疗措施进行综合效果评估。比如经过大规模临床研究后发现一些介入性心脏手术对增加病人寿命并没有非常明显的效果；一些肿瘤免疫治疗也仅对一小部分病人有用；脊椎手术对治疗腰痛也没有绝对疗效；现在也有人对预防宫颈癌的疫苗的实用性提出异议，因为人群中仅有一小部分得HPV病毒感染，感染的病毒又分高危和低危，既是高危型病毒感染也仅有百分之一病人转变成癌症，而且癌症可以通过宫颈涂片和切除的方法早期诊断和治疗。在这种情形下，付两三百美金去接种疫苗是否值得？这类“过度治疗”的案例比比皆是。 大量医疗资源的消耗实际上是属于“无用功”：错误的诊断，错误的用药，错误的手术。我所说的错误不是人为的错，而是时代的错。因为科学发展还没有达到不出错的水平。当然，医疗实践是医学进步的必经之路，但是我们没有必要反复地去犯同样的错误。在没有办法纠正错误的今天，我们至少应该避免去重复同样的错误。 医疗体制之所以要改革，就是因为花钱太多，见效太少。而花钱太多又很大程度上是因为我们用错误的手段，在错误的时间和死神进行着无望的搏斗。那么，要想合理地减少开支，政府就应该组织大规模的循证医学研究，通过比较不同的，现有的诊断和治疗手段来找到最合理的“战略途径”。这不是向死神投降，而是转移战略重点，保存实力，以励再战。何况，放弃“搏”不等于放弃治疗，因为副作用，许多癌症晚期的治疗实际上给病人带来很大的痛苦。放弃“拼”可以选择保守治疗，安详地，有尊严地死去。 也许，和死神搏斗的权利本来就不该放弃？如果那样，如何解决医疗费用持续上涨的问题？的确，人都是要死的，但我们都希望活着的人生活质量更好。要想能快乐地活着，就得准备心安理得地死去。在医生和药厂都不愿意或不能够给出“放弃搏斗”的建议时，谁能给家属一个合理的答案？还有，在亲情面前，什么样的答案才是合理的？ 当死神逼近时，我们是感性地死，还是理性地死？是不管后果地尽所有财力进行一搏？还是根据客观证据选择保守治疗？这看上去很象是一个哲学命题，其实却是医改道路上必须回答的问题。
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医生“无能”，病人“无知”
热度 5 snps 2009-8-10 18:48
（这是我08年四月写的文章，先登在 21世纪经济导报《大声》专栏 ，后被 搜狐做成一个专栏 ，引起很热烈的讨论） 前两天，一位朋友写来一封电子邮件，询问一个医学问题： “本来，我吃红霉素一直都没事的，但是那天晚上喝了两杯红酒，然后吃了两颗红霉素的胶囊，结果就出现了副作用：心率不齐、心脏停止跳动，人差点就死过去了。请问，副作用只专门袭击心脏脆弱者还是无论强壮与否都袭击呢！？” 这个问题很有代表性，让我忍不住想对所有病人说：所有药都是“毒药”，都有副作用和风险，因此在没有明确诊断前千万不要乱用。 尽管现代医学已经过两、三百年的快速发展，但离我们期待的理想乐园还有更长的路要走。因此，我们每一个人不仅要学会保护自己作为消费者的权利，更重要的是，还要知道医学的发展程度，知道医生的能力有限。过高要求医生和盲目相信药物的神力都是错误的，而且，这些错误常常十分危险、昂贵和致命。 认清医生的“无能” 一个最常见的错误概念是：“所有的病都有相应的药可以治好”。但作为医学从业者，我必须实话实说，那只是一个梦想。 最近，我在读一本讲现代医学发展史的书《TheMakingofModernMedicine》，作者是AndrewCunningham。书中讲到，两百年前，（西方）治疗许多疾病的唯一手段还只是“放血”，而发明疫苗、抗生素、X光机乃至CT、MRI等都是到了近代才有的事，甚至DNA的结构发现也不过是六十多年前的事，分子医学的门也才刚刚打开。 我是八十年代初从苏州医学院毕业的，当过临床医生，然后在美国拿到临床分子医学遗传学博士学位，一直读到三十一岁才开始做事。可是书读得越多，研究做得越深，就越发现：现代医学的现实状况实在是让人尴尬，因为绝大多数的病都不知道病因，而绝大多数的治疗都是针对症状而非真正的病因。 对医生或者说现代医学期待过高，是包括中国在内许多国家都有的社会通“病”。现代商业社会让人们错误地以为，日常生活中的客户与厂家的合同关系也同样适用于病人与医生，因此，其中的逻辑似乎是这样的：如果我生了病，我付钱后就成了客户，而医院提供的治疗就如同厂家提供的合同服务，治疗一旦失败，就是医生或医院的责任。 在病人眼里，交钱和签订服务供给合同是等同的，这就引发了一个问题：如果合同的一方医生没有能力履行合同，不能提供满意的服务即把病治好，那合同该怎么处理？病人毕竟交了钱，如果不能得到满意的服务，病人当然不高兴，这也正是当前国内医患关系紧张的一个原因。 我想，缓解医患之间的紧张关系可能有许多办法，但通过教育和科普让病人知道医生的“无能”是非常必要的。 因为医生的“无能”是时代决定的，现代医学的发展水平还没有达到可以让所有病人都满意的程度，但病人的“无知”却可以改变。通常，最快捷地获得“满足”的方法，就是降低对事物的期待值。如果病人能理解医生的苦处，对他们降低要求，医患间的紧张关系也许能得到一些缓解。 看病如一场赌博 医生究竟“无能”到什么程度呢？关于这个问题，我们还是必须从对“病”的定义开始讲起。 以最常见的感冒为例。百姓常说的“伤风感冒”，在医学上被定义为“上呼吸道感染”，具体临床表现是：发热、咳嗽、流鼻涕、喉咙疼痛、肌肉酸痛等。这真的是一种“病”吗？不是，这其实仅仅是一组症状，是一些内在因素导致的人体反应。而导致这组临床症状的因素可以有许多种，光是细菌和病毒就有几十种甚至上百种。比如流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体、肺炎支原体和军团菌等。 所以，我们通常认为的某一种“病”，从病因学上讲，可能包括几十种不同的病，而如果有不同的病因，就应该有不同的诊断和治疗方法。但是，现代医学还没有达到能快速诊断病因然后提供针对性治疗的程度，所以，我们到医院去看的“病”，和医生们按照这个“病”给的药，有很大程度上都是错误的。 这个过程通常是这样：医生根据症状、经验（如病人年龄，发病季节，工作生活环境等）做初步判断，认为如果用A药，那么有75%的可能是有效的；但如果用B药，那么仅有50%的可能会成功。于是最后，医生决定用A药。 也就是说，在没有明确病因的前提下进行治疗，每个病人在医生眼中只意味着一个百分比，或者说，一个成功的几率。 顺便提一下，药厂在研发药物时也是按照症状来定义“病”。所以，这种药只要对患这种“病”的群体中相当一部分病人有效，就能得到上市许可。 也就是说，现行医学不管是“诊”还是“治”，都不是针对病人本身，而是把病人看成是患“病”的群体中的一员，一个百分比，因此，治疗成功的把握也就是一个百分比。换句话说，治疗“错误”或失败的机会是相当大的。从这个意义上说，看病也有点像赌博，而医生和医院则是庄家。假设他们“赌”成功的概率是70%，而病人则“赌”其余30%的失败几率不会落到自己身上。 但这并不是医生的错，因为现在的医疗技术还没有达到能充分满足病人需求的程度，而这一点不是所有病人都知道并能够理解的。 看病误区：重“求药”轻“问诊” 病人最常犯的错误就是“求药”而不“问诊”，相关表现通常是：到医院看病的目的是“拿药”，而不是想得到明确的诊断。治疗起来再贵的药也舍得花钱，而遇到稍微贵一点的诊断就开始抱怨。 可以再举一个呼吸道感染的例子。几乎有80%的“感冒”都是由病毒感染引起，抗菌素根本不起作用。但是病人，尤其是小儿科病人的家长，首先关心的往往不是诊断，而是医生开什么药。所以，医生如果不开药就可能被认为没有本事。于是，在病人要求下，有时候也是在医生本人利益的驱使下，就会发生乱用抗菌素的事情。 乱用抗菌素有三大坏处：（1）许多抗菌素都有很强的副作用，如导致造血机能丧失、耳聋、肾脏损伤等；（2）经常使用会导致细菌产生耐药性，结果真的需要抗菌素时反而找不到有效的药物；（3）患者和社会承担不必要的经济负担。 比如前面提到的那位朋友，就是因为“感冒”、喉咙痛才决定用抗菌素的，结果是命差点搭上。 所以，我的忠告是：首先，把所有的药都视为“毒药”，不到万不得已就别去担风险。作为病人，我们要清醒认识到医学科学的局限性，不要轻信政治家的许愿（美国大选期间所有政治家都保证提供全民医疗）和商家的广告。 其次，看病和修车一样，爱车坏了，首先要“诊断”是什么地方坏了才能修。如果不去诊断就到处抹“高效”润滑油，车还是修不好。而对于病人来说，越早、越精确的诊断就意味着得到正确、有效治疗的机会越大。 期待“个体化医疗” “预防医学”和“个体化医学”可以称得上医学的最高境界了。对此，中医很早之前就有了恰当的表述，并进行了很好的尝试。比如，《黄帝内径》中“上医医未病之病；中医医欲病之病；下医医已病之病”可谓是对预防医学最经典的描述。可是，“医未病之病”难上加难，原因很简单：如果你防止了疾病发生，从病人的角度看就和没有发生一样。你怎样科学地证明你的“医术”是产生作用了呢？这个“医未病之病”的概念在中医中根深蒂固，以至于有不少不法商人乘机卖各种“保健品”。 其实，科学地讲，若要“医未病之病”最重要的是能够“诊断正常”，这样，人体只要稍微偏离正常就能加以纠正。若要“医欲病之病”就需要能够“诊断风险”，在患病危险成为现实以前就能阻断疾病进程。而若要“医已病之病”则需要医生能“诊断病因”，这样才能有针对性地进行治疗。 可是，我们面对的现实是：连最起码的病因诊断都还没有做好。也就是说，我们还处于“下下医”或“次下医”的水平。 “个体化医疗”就是中医讲的“辩证施治”（注意：不是“辩症施治”），即根据病因进行治疗，而不是根据症状表现进行治疗。而个体化医疗的特点是能够去除“赌”的因素，因为诊断是个体化的（知道确切的病因），治疗也是根据个体化的诊断进行。医生开药时凭的不是一个“成功几率”，而是有将近100%的把握。 再以前面的呼吸道感染为例。如果能快速诊断出病人到底是细菌还是病毒感染，是何种细菌或者病毒，有没有耐药性，就能决定病人是否该用或者用哪种抗菌素。 换言之，诊断不仅仅是根据临床症状把病人分成大类，而是要把一大类（一个通常概念的“病”）病人细分到个体，搞清楚每个病人的发病情况。此外，不仅是感染性疾病要细分，其他疾病也是一样，如肺癌或肝癌，这些按照解剖部位分类的肿瘤在分子发病机制上可能是许多种不同的“病”，而只有认识到不同的人所患的疾病不同，才有选择最佳治疗手段的可能。
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