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[转载]临床试验百年历程概述
fqng1008 2020-10-18 12:08
刘雅莉，谢琪，刘保延，方泽萍，张丽丽，骆菁怡，封昱辰，张小康. 临床试验百年历程概述.中国循证医学杂志，2016, 16(11): 1241～1249 摘要 本文系统查询并梳理了临床研究方法发展的典型事件和相关人物，遴选、呈现临床试验发展历程中的“第一次”和重大方法学进展，旨在通过典型人物和事件勾画临床研究的历史演变和发展脉络，解析临床研究方法转变的深刻背景，为医学临床、科研工作者、卫生决策者、医学生等认识临床研究发展史提供参考依据。卫生保健对于促进人类健康的作用不容忽视。据估计，预期寿命增加因素中有三分之一到一半的作用归功于卫生保健，它还使人们免受慢性健康问题困扰的平均时间延长了 5 年。 未经充分验证的治疗措施可造成严重危害，为了“公平”地验证治疗措施，我们必须致力于获取可靠的疗效信息。此处所说的“公平试验”是通过采 取措施减少偏倚和机遇因素带来的误导影响，从而 获得可靠疗效信息的试验过程。关于医学治疗公平 试验的历史沿革，詹姆斯· 林德图书馆（James Lind Library）做了示例解释 。历经“历史上的对照试验”（Controlled Trials from History）的网站、Sibbald 图书馆的变迁，2003 年在纪念詹姆斯·林德发表《坏血病论文集》250周年的座谈会上，该网站被重建并改名为詹姆斯·林德图书馆（www.jameslindlibrary.org），Cochrane 协作网创始人Iain Chalmers 博士担任了此网站的负责人 。 朴素的公平试验原则至少可追溯到公元前6世纪，该理论在历史发展的长河中不断发展、 完善。然而，在很长一段时间里，人们常常根据如何治疗疾病的理论采取治疗措施，而未对这些理论在实践中 的使用效果进行科学验证，有些干预措施后来被证明是无效甚至有害的。因此干预措施推广使用前有必要在实践中验证其利弊关系，以尽可能避免某些有效的措施未及时推广或原本无效甚至有害的措施长期被使用。 认识到需开展临床试验验证干预措施疗效后，我们更应强调验证试验方法的可靠性，采取恰当的措施降低受到偏倚的影响，并谨慎地做出解释。临床试验需要设立对照，例如安慰剂对照、前后对照、交叉对照、对不同群组患者采用不同干预措施的对照等。对照选择前应对以往相关治疗措施试验进行系统评价或参考相关系统评价的结论，否则就不能解决疗效的真正不确定性。 临床研究的设计方案可分为两大类：试验性研究（experimental study）和观察性研究（observational study）。试验性研究设计可人为控制试验条件。常用的设计类型包括随机对照试验、交叉试验、前后对照试验等。而观察性研究不能人为控制试验条件，分组系自然形成，只能尽可能控制非研究因素的影响，来提高结论的真实性与可靠性。常用的观察性研究设计类型包括横断面研究、病例对照研究、队列研究、系列病例分析、个案病例报告等（图 1）。其中，如何设立合理的对照、控制组间研究因素、避免研究者和受试者知道用药情况对结果产生影响等，是医学研究者关注的重要方法学问题。 图 1 常见医学研究设计方案 在临床研究发展历程中，有很多对临床研究方法学发展起到重要作用的事件发生，也涌现出很多推波助澜的典型人物，为临床试验发展历史留下浓墨重彩的一笔，开启了很多重要的“第一次”，促进 了循证医学医疗模式的来临。本文对临床试验发展历史长河中的重要事件进行归纳整理，总结出临床试验大事记时线图（图 2） ，遴选具有代表性的重要事件，从一个侧面纵观临床研究方法学发展的脉络，铭记历史的烙印 。 图 2 临床试验大事记时线图 1 验证临床疗效的方法 临床试验方法学发展经历了漫长的探索和实践过程。自1747年James Lind开展第一个现代意义上的临床对照试验以来，临床试验方法学进入了发展期，出现了临床试验的对照设计、安慰剂设立、研究 对象分配方法等各方面方法学的探索和应用，形成了第一个临床对照试验、病例对照研究、队列研究、半随机对照试验等多种临床试验设计；1948年开展的链霉素治疗结核的临床试验被认为是第一个设计 规范的临床随机对照试验，此后临床试验方法学日趋成熟，进入了快速发展时期。现将临床试验发展史上较为重要的“第一次”事件简单阐述如下： 1061年，中国古代开展的朴素的对照试验——人参的对照试验。宋代《本草图经》中记载了鉴别人参的方法，原文如下：“相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。”选择两人做对照，一人口含人参，另一人不含人参，步行三、五里路，不含人参者大喘，口含人参者呼吸自如，从而判断后者为口服上党人参产生的作用。这一个含人参奔跑的故事记载被认为是中国古代开展的朴素的对照试验。 1747年，第一个临床对照试验——柑橘和柠檬治疗坏血病。在 18 世纪，坏血病是困扰英国海军的主要健康问题。当时用于治疗坏血病的方法有多种，但人们并不确定哪种方法是有效的？为了验证坏血病有效的治疗方法，海军医生 Lind 召集、遴选了12名患有坏血病并具有相似的症状的船员，安置在船上同一位置，基本饮食相同，使得患者身处的环境 具有可比性。每 2 名船员为 1 组，共分为 6 组，但 6 个组予以不同的补充品互为对照：醋、稀释的硫酸、苹果酒、海水、肉豆蔻、大蒜、辣根的混合物，两个橘子和一个柠檬。最终结果是吃了两个橘子和一个柠檬的 2 名船员症状逐渐好转、康复。此后，英国海军部下令所有船只都供 应柠檬汁，到 18 世纪末，这 种致命的疾病便从英国皇家海军中消失了。James Lind 设计的试验比较了当时用于治疗坏血病的 6 种方法，得出了柑橘和柠檬（因为柑橘和柠檬含有大量维生素 C）治疗坏血病有效的结论 。这项研究被视为第一个临床对照试验，这一成果最后被撰写为论文于1753 年发表，James Lind 也被认为是临床对照试验历史发展的先驱者之一。 1781年，第一个单盲临床试验——动物磁疗试验。德国医生安东·梅斯梅尔（Franz Anton Mesmer）提出了一种催眠术或者称为动物磁疗的方法，宣称可以治疗各种各样的疾病。为验证动物磁疗的疗效，由 Benjamin Franklin 牵头的委员会调查动物磁疗是否有效。委员会做测试时要求接受动物磁疗的受试者蒙住眼睛，试验过程中告诉患者他们是否正在接受动物磁疗，但可能被告诉是否接受磁疗的信息与事实相反。受试者只有当被告知他们正在接受治疗时才会感觉到“动物磁力”，并非真正实施“动物磁疗”的效果，应是心理暗示在起作用。本试验通过科学的方法否定了动物磁疗的治疗作用。在试验过程中，被试者并不知道自己是否接受了真正的“动物磁疗”，用蒙面的方法实现了对受试对象采用的“盲法”，本试验也被认为是第一个单盲临床试验。 1801年，第一个安慰剂对照试验——金属棍是否有电磁作用。John Haygarth于 1801年首次报告了“安慰剂”对照的试验结果。当时常用的一种治疗疾病的方法是将金属棍放在身体上，认为人体可以通过接受金属电磁的影响而缓解症状。Haygarth 在第一天给 5 位病人使用木头仿造的金属棍治疗，发现四个人病情缓解，第二天使用真正的金属棍进行治疗得到相同的结果，也是 4 个人报告了病情的缓解，试验证明了金属棍对病情没有任何作用 。尽管他没有明确提出安慰剂效应的概念，但显然他已经有了与现代安慰剂效应相似的观点。 1855 年，第1例具备雏形的病例对照研究——Broad Street水井与霍乱暴发。1854 年英国伦敦市区暴发霍乱，在John Snow 起初调查发现霍乱发生与当地宽街水井污染有关后的第二年，一位名叫Whitehead的当地官员对霍乱暴发细节信息展开进一步调查。Whitehead 询问收集事发当年 8 月 30 日至 9月8日期间饮用宽街水井水的居民信息，包括向有霍乱死亡病例的家属询问死者生活习惯，询问霍乱传染病的生存者以及 336 名未发生疾病的当地居 民是否引用了宽街井水。Whitehead 发现，饮用井水和不饮用井水居民的霍乱发生比例为4：1（80 ：20），而在未发病人群中此比例则大约为1 ：4.9（57：279），饮用污染的宽街井水的比值比OR=19.6（P0.001），提示饮用宽街水井的水大大增加了人群的发病危险 。Whitehead 的研究具备了病例对照研究设计的基本要素，设立了病例组和对照组，回顾调查既往可能的危险因素暴露史，并对两组的暴露比例进行比较等，在病因学研究方面是一大进步。 1898年，第一个半随机临床对照试验——血清治疗白喉试验。19 世纪末有关血清治疗白喉疗效的证据是有争议的。为试图验证血清疗法治疗白喉的临床疗效，年仅 28 岁的 Fibiger 设计了一项“更为严谨”的临床对照试验。Fibiger 收集 1896 年5月13日至1897 年 5 月 13 日期间丹麦哥本哈根（Blegdam-shospitalet）医院收治的白喉患者（检查出白喉杆菌），根据病人入院的日期将之分配为两组（隔日交替），一组在标准治疗基础上接受每天两次皮下注射白喉血清，另一组仅接受标准治疗。所有病人都使用硝酸银或沥青油的方案擦洗喉咙，主要结局指标是病死率，其他的指标还有体温、蛋白尿等。试验结果提示血清治疗白喉可降低白喉的病死率。隔天交替的方式是早期采用的随机分组方法之一，简单易行；但当前已被更为严谨的随机分配方法所替代。本试验被认为是第一个尝试随机分配的临床对照试验。 1920 年，第一个考虑混杂因素的病例对照研究——糙皮病影响因素研究。Goldberger 于 1920 年发表糙皮病研究，比较糙皮病患者和非糙皮病患者的饮食结构，试图分析糙皮病与哪些因素有关。研究者选择了糙皮病高发的春末开展研究，时限为两周，对南卡罗莱纳的 7 个村庄居民逐户排查，经过严格的临床诊断标准收集、确诊所有糙皮病患者。 该研究结果提示，糙皮病发病与家庭的新鲜肉和奶制品摄入不足有关。Goldberger 的研究是首次考虑了混杂因素（家庭经济收入）的病例对照研究，研究设计关注疾病的临床诊断标准，以及病例组、对照组间混杂因素对其的影响，注意病例组和对照组样本选择的匹配。 Fisher与实验设计三原则。费歇尔（Ronald Aylmer Fisher）是英国著名统计学家，他在统计学发展史上地位显赫，他的研究成果大量应用于生物学、医学领域，而且为临床试验方法学的发展起到了重要推动作用 。从 1912 年费歇尔提出了一种重要而普遍的点估计法，到 1925 年，费歇尔在创建试验设计理论的过程中提出的“随机化”原则，再到1935年《实验设计法》（The Design of Experiments）的出版，提出了著名的实验设计三原则：随机化、区组控制和重复，其成就对于临床试验方法学的发展举足轻重。此外，费歇尔还提出随机区组法和拉丁方方法 ，并与耶特斯合作编制了有名的 Fisher Yates 随机数字表。 1926 年，第一个现代模式下的病例对照研究——生殖因素和乳腺癌的关系。1926 年英 国卫生部在公共卫生和医学学科发表了一篇探究生殖因素与乳腺癌间关系的研究，被认为是现代模式下第一个病例对照研究。研究者 Lane Claypon 从英国伦敦和格拉斯哥所在医院的住院和门诊患者中选择了500 例就诊的乳腺癌患者和 500 例非乳腺癌患者（其他特征与病例组相似）作为病例组和对照组，并对两组妇女的职业、新生儿病死率、国籍、婚姻状态、年龄等因素进行了分析，很好地控制了两组妇女在年龄和社会地位上的相似性，排除了绝经前乳腺癌的特殊情况，减少了其他因素对该研究产生的影响，研究结果认为乳腺癌与绝经年龄、首次妊娠年龄、分娩次数、哺乳等因素相关 。尽管该研究并不是第一次证明低生育是乳腺癌的高危因素，但在病例对照研究的历史上却有着里程碑的意义。 1933 年，第一个回顾性队列研究——家庭接触史与结核病传播的研究。美国流行病学家 Frost 于1933 年开展了一项家庭接触史与结核病传播的研究。本试验在美国田纳西州某小镇黑人人群的 132个家庭中展开。本研究涉及对危险人年的计算，观察连续 5 年的数据（未依据性别分析），记录每个人进入或离开家庭的时间。依据是否存在结核病家庭接触史来计算两组结核病年发病率，结果提示有结核病家庭接触史的人群结核病发病率是无结核病家庭接触史的人群的 2 倍 。它被认为是有意识地应用回顾性队列研究设计的较早研究之一。 1943年，第一个大规模、多中心、临床对照试验——棒曲霉素治疗感冒试验。《柳叶刀》杂志于1943 年报告了一种新的抗生素——棒曲霉素，它是一种展青霉的代谢产物。为了验证棒曲霉素是否具有抗感冒作用，在医学研究委员会（Medical Re-search Council，MRC）的支持下开展了覆盖英国的一项多中心临床对照试验，不同中心采用设计一致的试验方案。研究结果提示棒曲霉素并不能缓解由感冒造成的痛苦与负担 。该试验被认为是第一个大规模、多中心、临床对照试验。 1948 年，第一个设计规范的临床随机双盲对照试验——链霉素治疗结核试验。20世纪中叶，英国MRC 牵头开展了一项覆盖整个英国的多中心、随机对照临床试验，旨在验证链霉素是否对肺结核有效。该试验研究对象为经细菌学检查确诊的急性进展性双侧肺结核患者共 107 例，随机分为 2 组，采用随机数字表产生随机序列号进行随机分配，并通过密闭信封保存随机序列号；试验组55例接受链霉素治疗加卧床休养的方案，对照组 52 例只卧床休养。研究结果提示：随访6个月后，链霉素组病死率（7%）低于卧床休息组（27%）；链霉素组患者临床症状、影像学检查改善率以及结核杆菌阴转率均高于卧床休息组。本试验结果证明链霉素治疗结核病有效 。 本研究详细描述了试验设计方法，它在临床试验方法学发展中的地位举足轻重，被视为第一个临床随机双盲对照试验。 1989 年，第一个现代意义的系统评价——糖皮质激素防治早产儿的病死率。20 世纪 80 年代的欧洲，对于有早产倾向的孕妇是否应该应用糖皮质激素存有较大争议，临床实践中是否给早产孕妇使用糖皮质激素多基于医师自身的临床经验和散在的临床研究证据。Chalmers 教授研究组试图全面收集到所有发表的糖皮质激素治疗有早产倾向孕妇的 RCT，并用 Meta 分析的方法对其结果进行合并，其综合效应量结果提示给早产孕妇使用这种短疗程、低价格的糖皮质激素可以有效地降低早产儿呼吸窘迫综合征的并发症及其病死率。该系统评价结果被欧洲产科医师广泛采纳后，使欧洲新生儿病死率下降30%～50%。其成果被写入 1989 年出版的《妊娠和分娩领域的有效治疗》一书 。这项研究被认为是现代意义的第一篇基于随机对照试验的系统评价，成为系统评价的里程碑事件。 2 促进临床试验发展的重要事件 20 世纪是临床试验方法学以及临床医学相关学科快速发展的时期。自 1938 年临床流行病学诞生以来，循证医学、转化医学、精准医学与个性化医学相继出现；以及临床医学、计算机信息学的迅速发展，许多重要事件都为临床研究的发展起到极大地促进作用，举例如下： 1938 年，美国耶鲁大学 John 教授首次提出了临床流行病学概念，创造性地将流行病学及统计学的原理和方法应用于临床医学，诞生了临床流行病学 。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对临床流行病学给予了极高的评价，指出“临床流行病学的建立及其在群体水平的研究成果对疾病的研究和临床干预，做出了十分惊人的贡献，其创造性地在群体水平所建立的量化测量疾病的研究方法，使之在各种群体水平上能够可信地评价干预治疗的结果”。 1938 年，美国国会通过了食品、药品及化妆品的有关法案履行保护公众健康的职责，由食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）强制实施。此后药物临床试验质量管理逐步发展、完善。 1991年，“循证医学”一词首次出现在ACP Journal Club，作者是时任加拿大McMaster大学医学院内科住院医师培训计划主任 Gordon Guyatt 博士 。1992 年，Gordon Guyatt 博士团队在JAMA 杂志上发表了“Evidence-based medicine：a new approach to teaching the practice of medicine（循证医学：医学实践教学的新模式）”一文，标志着循证医学正式诞生 。 1992 年 Science杂志提出B2B（bench to bed-side，从实验室到临床）的概念，1994 年开始出现转化型研究（translational research），1996年《柳叶刀》杂志首次出现“translational medicine”这一新名词。 转化医学被认为是一类医学研究，是倡导实验室与临床研究双向转化的模式 。 1993 年，循证医学奠基人之一的英国Iain Chalmers 博士在英国发起成立了世界上第一个以Cochrane 名字命名的 Cochrane 中心。同年，在牛津召开了第一届世界 Cochrane 年会，正式成立了国际Cochrane协作网，其重要的工作成果是 Cochrane 图书馆，旨在产生、保存和传播最佳卫生保健证据，其网址是 www.cochrane.org 。Cochrane 协作网的成立和发展，是循证医学发展史上最为重要的事件之一，成为全世界卫生保健决策时最佳证据的重要来源。 1993年，WHO 根据各国药物临床试验管理规范，制定、颁布了适用于各成员国的《WHO 药物临床试验规范指导原则》，随之《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）开始广泛实施。20世纪 90 年代，药物临床试验管理规范国际统一标准逐步形成。 1993 年 Kaplan 等首次在论文中使用“真实世界研究”（real world study，RWS）一词。RWS 即运用流行病学研究方法，在真实无偏倚或偏倚较少的人群中，对某种或某些干预措施（包括诊断、治疗、预后）的实际应用情况进行研究。RWS是国际上在实况随机对照试验（pragmatic randomized controlled trial，PRCT）的基础上提出来的概念和方法，通过真实世界样本来反映真实世界总体，这是一种遵照临床实情的理念。 1994 年，以加拿大渥太华大学临床流行病学系David Moher 为代表的试验报告规范（the standards of reporting trials，SORT）工作组成立，提出结构化报告随机对照试验的提议 。 1996 年，临床试验报告的统一标准（consolidated standards of reporting Trials）——CONSORT 声明首次发表，开启了医学研究报告规范的新篇章 。 2004 年，包括 WHO 在内19个国家和国际组织共同成立了多学科专家组成的工作组历经 4 年的努力，正式发布了证据推荐分级的评估、制订与评价（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）系统，它是适用于系统评价（systematic reviews，SR）、临床实践指南（clinic practice guideline，CPG）和卫生技术评估（health technology assessment，HTA）的分级工具，是当前证据质量和推荐强度分级的国际标准之一 。 2007年5月，WHO国际临床试验注册平台（World Health Organization International Clinical Trial Registration Platform，WHO ICTRP，http：//www.who.int/ictrp/en/）正式运行 ，标志着按统一标准、对临床试验进行注册并颁发统一注册号的临床试验注册制度正式在全球建立。WHO ICTRP 是对全人类健康事业做出的巨大贡献，是 21 世纪临床试验领域的里程碑事件。 2008 年，国家中医药管理局启动伦理审查的规范化建设工作，先后颁布《中医药临床研究伦理审查管理规范》、《中医药临床研究伦理审查平台建设规范》《中医药临床研究伦理审查平台建设质量评估要点》，并成立了中医药伦理专家委员会。 2013 年，刘保延主任医师在《中医杂志》发表了《真实世界的中医临床科研范式》，从科学范式的角度对真实世界的中医临床研究方法进行了系统论述 。中医临床科研范式的核心是临床科研一体化，鲜明特征是以人为中心，以数据为导向，以问题为驱动，医疗实践与科学计算交替，从临床中来，到临床中去。它突出了中医辨证论治和个体化治疗为基础的规律发现和疗效验证，其价值观和世界观将为中医临床研究带来历史性变革（图 3）。 图 3 真实世界中医临床研究范式图示 2015 年 8 月 WHO ICTRP 发布的关于支持临床试验数据共享的声明 ；2016 年1月20日 ICMJE发布的关于临床试验数据共享的建议 。这是进一步推动的临床试验透明化的举措，体现了全社会对承担安全风险、为全人类健康事业做出卓越奉献的参试者的尊重，也体现了医学研究者的社会责任感。 3 讨论 3.1 发展临床试验方法学是提高临床试验质量的重要保障 临床试验是临床证据的基石。但并非所有临床试验的结果都是可靠的，它需要科学的设计、采取恰当的措施降低偏倚的影响，并谨慎地做出解释。临床试验方法学发展也不是一蹴而就的，经历了漫长的探索、验证、发展的过程。 起初科学家注意到设计合理的对照有利于比较不同干预措施的疗效，设立对照也同时需要考虑采用什么方法分配研究对象到不同的组别。要合理地设立对照，不同组群的患者构成必须类似，即基线相似。1740 年威廉·切塞尔登（William Cheselden）医生在比较摘除膀胱结石术后的患者病死率问题时注意到，病死率随着患者的年龄不同而发生变化，因此欲比较不同类手术的患者组群之间的死亡率，就必须考虑试验组和对照组患者的年龄差异。为有效地避免选择性偏倚，需在试验开始前就筹划好对照的选择方法。1747年，James Lind 开展了第一个临床对照试验，利用柑橘和柠檬有效得控制了坏血病。随后很多学者开始了对随机分配、盲法、安慰剂对照以及对试验中混杂因素问题的探索。 20 世纪上半叶，“随机分配”研究对象的方法得到了充分发展，30 年代出现了抽签、掷骰子、彩色珠子，40 年代很多临床试验以随机抽取号码的方法分配研究对象。1948 年开展的链霉菌治疗结核病的临床试验被视为第一个随机对照试验，它是基于随机数字表的方法对研究对象进行随机分配，确保每位研究对象都有相似的机会进入试验组和对照组，从而减少选择偏倚对研究结果的影响。 临床试验又一项原则是实施盲法，可对受试者、卫生保健实施者、结局指标测量者和数据分析者实施盲法，目的是有效避免实施偏倚或测量偏倚。最早的盲法评估是 1784 年路易十六所委任的一个调查委员会实施的蒙面评估，受试者被蒙住眼睛，结果是他们只有在被告知接受“动物磁力说” 治疗时才会感觉到“动物磁力”，说明这只是一种所谓的“精神幻觉”而非“动物磁力”真正在起效。1800年，约翰· 海加斯（John Haygarth）探索用安慰剂实现盲法的试验，比较了当时流行的“电物理作用力”起作用的电金属牵引器与外观相同的木制“牵引器”（“安慰物牵引器”）治疗疾病的效果毫无差异。1880 年，报道了一个在密尔沃基医学院（Milwaukee Academy of Medicine）进行的“双盲、安慰剂”临床试验，患者和实验人员都不知道所做的治疗是真正的顺势疗法，还是服用了一种糖丸，以验证顺势疗法的疗效。 此后 21 世纪，盲法原则在临床试验实施中得到了很好的认可和发展。德国研究人员在临床试验中引入了盲法，1918 年，阿道夫·宾格（Adolf Bingel）在其白喉试验中应用了盲法。1932 年临床药理学家保罗·马提尼（Paul Martini）对德国的盲法评估传统系统进行了阐述。英国医学理事会 1944年和 1950年开展的临床试验中，也应用“双盲”的方法。盲法也成为验证治疗措施是否为公平试验的关键方法之一。当然，盲法的实施也受到临床试验自身的限制，例如手术与药物比较或西医和中医比较的临床试验，对于受试者和医生很难实施盲法，但对于结果测量者和数据统计者实施盲法是完全可行也是非常必要的，尤其是对于主观性测量指标，如果没有采取措施来减少治疗措施的比较中带有偏倚的结局评估，治疗效果往往会被高估。 在经历了一次又一次的探索和努力，临床试验的设计方法日趋完善。1935 年费歇尔出版的《实验设计法》中提出了著名的实验设计三原则，即随机化、区组控制和重复，以及1938 年 John 教授提出了临床流行病学，都为临床试验方法学发展起到了至关重要的作用。临床试验过程中可能出现各种偏倚最终会影响到临床疗效的准确的评估。无论是选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚，还是其他设计偏倚、分析偏倚、报告偏倚以及系统评价中的偏倚等都会使研究结果距离真实疗效更远。Sackett 教授对以上提到的常见的偏倚进行过总结，我们针对临床问题，选择和设计科学的临床试验，目的也是为了尽可能地控制偏倚，提高临床试验质量，使我们的研究结果更为真实、可靠。因此，日臻科学、完善的临床试验方法学是提高临床试验质量的重要保障。 3.2 临床试验的发展离不开相关学科的发展和国际相关学术组织的重视 临床试验方法学的发展是提高临床试验质量的重要内因，但其发展也同时离不开相关学科的发展和国际相关学术组织的重视这一外因。 美国FDA、WHO 通过制定法案加强对药物临床试验质量管理，促进 GCP 在全球范围内广泛实施，逐步形成药物临床试验管理规范国际统一标准。 国际相关学术组织对于开展临床试验的三个关键环节——入口、实施过程和出口——采取了有效措施以促进临床试验质量持续提高和临床试验透明化。 美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）早在 1977 年建立癌症临床试验注册中心（Cancer Clinical Trials Registry）对癌症临床试验进行注册。2000 年，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）发布 ClinicalTrials.gov 临床试验注册网站 。随后临床试验注册问题受到了国际医学期刊编辑委员会和 WHO 的高度重视，2004 年确定并于 2007 年正式建立了 WHO ICTRP。 1994 年加拿大渥太华大学临床流行病学系 David Moher为代表的试验报告规范（the standards of reporting trials，SORT）工作组成立，提出结构化报告随机对照试验的提议，并于1996 年发布了 CONSORT声明，目前已更新至 CONSORT 声明 2010 版，其官网已发布了包括研究设计（Cluster trials，Non-inferiority and equivalence trials，Pragmatic Trials，N-of-1），干预措施（Herbal medicinal interventions，Non-pharmacological treatment interventions，Acupuncture Interventions（STRICTA））以及数据（Patient-Reported Outcomes，Harms，Abstracts）方面的 10 个扩展版 。此外，其他类型临床试验报告规范也相继出版，如观察性研究的报告规范——STROBE（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology） 、非随机对照设计透明报告规范（Transparent Reporting of Evaluations with Nonrandomized Designs，TREND） 、诊断试验研究报告标准——STARD 声明（Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy） 及案例报告的报告规范（CAse Report，CARE）共识 等，共同为临床试验“出口”提供了可依据的报告依据。 对于临床试验实施过程，临床流行病学所关注的临床试验方法学的发展、各类临床试验的方法学质量评估工具，以及国际医学期刊编辑委员会和WHO 等组织对试验数据资料实时管理采取的措施（如临床试验数据共享的声明），都是提高临床试验质量措施的重中之重。临床试验是验证干预措施疗效的重要方法，但源于临床试验制作的系统评价、临床实践指南更贴近于临床实践。2004 年发布的 GRADE 系统，也为临床试验与临床实践间建立了很好的桥梁。 综上，多学科的发展和相关国际学术组织的重视，为临床试验自身的发展起到了促进的作用。 3.3 临床试验发展遇到的困难、挑战和对策 临床试验需要科学设计、严谨实施、准确测量、科学报告以及合理转化。高质量临床试验的开展并非纸上谈兵那么简单，在实际实施过程中会遇到很多实际问题需要研究者面对。临床试验为解决临床问题而生，最终也要回归临床。大多数临床试验要在临床完成，但开展临床试验是有别于日常的临床实践诊疗疾病的过程。 当前对于开展高质量的临床试验仍然有许多的困难和挑战。首先，临床试验方法学有其自身局限性：例如在某些外科或传统中医药领域，设计开展随机对照试验可行性较低，有些临床试验将受到伦理学的质疑，因此需要选择和探索适合不同临床问题的设计方法，例如开展高质量的观察性研究、真实世界研究等也不失为好的选择。 第二，研究经费不足：研究经费是开展临床试验的必要条件之一，在经费不足甚至没有经费来源的情况下勉强启动临床试验其结果往往是草草收场，难以得到预期评价效果 。 第三，开展有规模的临床试验需要成熟的研究机构、研究组织、研究团队共同协作完成 ：临床试验设计、实施、质控、数据分析、研究报告等各项工作复杂而细致，这些工作需要事先设计、组织并且严格培训，不能将工作事无巨细地全推给某（几）位临床一线医生，甚至身兼数职：研究设计、干预措施实施、结局指标测量 / 随访和录入、数据统计以及结果报告撰写工作，加之繁忙的临床日常工作，不堪重负，使试验实施质量难以保证。 第四，要重视临床试验注册、伦理审查和规范报告：很多临床试验都是在投稿过程中应编辑或审稿专家的要求，才开始补充临床试验注册和查找相应的报告规范来修改研究报告，届时有些问题已经无法弥补。因此应该在提炼出好的临床问题之后，合理地将其转化为临床问题，精心地设计研究方案，尽早参考临床试验方法学质量评估工具和报告规范，争取制定出令人满意的研究计划书，试验启动前完成临床试验注册、通过伦理审核并发表研究计划书。 第五，要做好质控工作，按要求保存好所有相关资料：临床试验的工作有些细致而繁琐，例如数据收集、录入、核对工作，看似简单，但如果由未接受培训的、尤其是流动的临床医生和实习学生完成，很容易出错，而且无从把关，难以建立高质量的数据库。这一工作最好由经过培训的专人完成，如寻找专业的录入公司的专业人员完成，提高工作效率、同时也保证数据的统一规范；如没有条件，也要制定计划培训固定研究人员完成，以确保研究质量。在临床试验实施工作中，还要做好严格的第三方监察和稽查的质控工作。相关工作人员也一定要按照要求做好研究对象的隐私保护工作、保存好试验相关的所有纸质版和电子版资料。 4 小结 临床试验方法学发展经历了漫长的过程，但人类从未停止探究的脚步。DME 的临床流行病学方法学在实践中不断完善、不断丰富，不断发展。循证医学、转化医学、精准医学与个性化医学鱼贯而出；随机对照试验、系统评价、效果比较研究以及真实世界临床研究方法日新月异。尤其随着互联网、大数据、云计算等的飞速发展，临床研究范式的转换所带动的临床研究方法学革命正在酝酿之中，人们的世界观、价值观、方法论以及研究的技术支撑平台都在发展变化之中，以此来满足临床对疾病研究从个体水平到群体水平，再从群体水平到更高一级个体水平的不断发展，推动着医学目的、医学模式、医学重点的不断创新 。 在临床研究方法学发展的过程中，人类经历了无数次的探索，留下成千上万次历史事件的印迹，涌现出众多推动临床研究发展的历史人物。本文为《临床试验溯源》一书节选 ，试图将临床研究方法发展的典型事件和相关人物进行了系统地查询和梳理，重点关注众多历史事件中重要的“第一次”，旨在通过典型人物和事件勾画临床研究的历史演变和发展脉络，解析临床研究方法转变的深刻背景，以便温故知新，启发思路，解放思想，自觉推动范式的转化，迎接临床研究革命时代的到来。 参考文献 1 The James Lind Library. Available at：http：//www.jameslindlibrary.org/. 2 刘保延，谢琪，刘雅莉. 临床试验溯源. 北京：科学技术出版社，2016. 3 Lind J. A treatise of the scurvy. Available at：http：//www.jameslindlibrary. org/lind-j-1753/. 4 Haygarth J. Available at： http：//www.jameslindlibrary.org/haygarth-j-1800/. 5 Chave SP. Henry Whitehead and cholera in Broad Street. Med Hist，1958，2(2)： 92-108. 6 Fibiger J. On treatment of diptheria with serum. Hospitalstidende，1898， 6309-6325. 7 Box JF. RA Fisher and the design of experiments，1922-1926. Am Stat，1980， 34(1)：1-7. 8 Lane-Claypon J. A further report on cancer of the breast. London： Ministry of Healt，1926. 9 Frost WH. Risk of Persons in Familial Contact with Pulmonary Tuberculosis. Am J Public Health Nations Health，1933，23(5)：426-432. 10 Medical Research Council，Patulin Clinical Trials Committee. Clinical trial of patulin in the common cold. Lancet，1944(2)：373-375. 11 Marshall G， Blacklock J， Cameron C， et al. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis： a medical research council investigation. BMJ， 1948， 2(4582)： 769-782. 12 Chalmers I， Enkin M， Keirse M， et al. Effective care in pregnancy and childbirth. Oxford， UK： Oxford University Press， 1989. 13 Paul JR. Clinical epidemiology. J Clin Invest，1938，17(5)：539-541. 14 Guyatt GH. Evidence-based medicine. ACP J Club，1991，114(S2)：A16. 15 Guyatt G，Cairns J，Churchill D， et al. Evidence-Based Medicine： A New Approach to Teaching the Practice of Medicine. JAMA，1992，268(17)：2420-2425. 16 田玲，张宏梁，马凌飞. 国内外转化医学发展现状与展望. 医学研究杂志，2011， 40(1)： 17-20. 17 Cochrane. Available at： http//www.chchrane.org. 18 Andrew E，Anis A，Chalmers T，et al. A Proposal for Structured Reporting of Randomized Controlled Trials. JAMA，1994，272(24)： 1926-1931. 19 Begg C，Cho M，Eastwood S，et al. Importing the quality of reporting of randomized controlled trials，The CONSORT statement. JAMA，1996，276(8)： 637-639. 20 Grade working group. Available at：http：//www.gradeworkinggroup.org. 21 International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). Available at： http：//www.who.int/ictrp/en/. 22 刘保延.真实世界的中医临床研究范式.中医杂志，2013，54(6)：451-455. 23 WHO Statement on Public Disclosure of Clinical Trial Results. . Available at：http：//www.who.int/ictrp/results/Draft_WHO_Statement_results _reporting _clinical_trials.pdf?ua=1. 24 Taichman DB，Backus J，Baethge C，et al. Sharing Clinical Trial Data： A Proposal from the International Committee of Medical Journal Editors. PLoS Med，2016，13(1)： e1001950. 25 History，Policies，and Laws.Available at：https：//clinicaltrials.gov/ct2 /about-site/history. 26 Extensions of the CONSORT Statement. Available at：http：//www.consort -statement.org/extensions. 27 Elma EV，Altman DG，Egger M，et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement：guidelines for reporting observational studies. J Clin Epidemiol， 2008，61(4)：344-349. 28 Jarlais DD，Lyles C，Crepaz N，et al. Improving the Reporting Quality of Nonrandomized Evaluations of Behavioral and Public Health Interventions：The TREND Statement. Am J Public Health，2004，94(3)：361-366. 29 Bossuyt PM， Reitsma JB， Bruns DE， et al. Toward Complete and Accurate Reporting of Studies of Diagnostic Accuracy The STARD Initiative. Am J Clin Pathol， 2003， 119： 18-22. 30 Gagnier JJ， Kienle G， Altman DG， et al. The CARE guidelines： consensus-based clinical case reporting guideline development. J Clin Epidemiol， 2014， 67(1)： 46-51. 31 好的临床研究应该什么样? . Available at：http：//www.360doc. com/content/16/0505/19/12506457_556562904.shtml.
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融智学导论（概述）
geneculture 2020-4-10 17:34
https://m.bilibili.com/video/BV1qc411h7ne?from=searchseid=12809288178714204398
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[科普] 生物3D打印入门概述
heyongzju 2019-11-8 12:48
生物3D打印入门概述 He2019_Article_WhyChoose3DBioprintingPartIABr.pdf 生物 3D 打印是目前正在兴起的研究领域，狭义上的生物 3D 打印可以理解为操纵细胞进行体外三维活性结构的组装，生物 3D 打印已经在药理模型、器官缺损修复、细胞三维培养等方面取得了诸多进展。从这一期开始， EFL 团队将在 Bio-Design and Manufacturing 上以短文形式开设科普专栏，力求简明扼要的阐述生物 3D 打印的各个层面 ( 生物 3D 打印工艺、生物墨水设计、生物 3D 打印机、体外病理模型构建，组织再造等 ) 内涵及研究内容。本文是第一期，生物 3D 打印简要概述。 Why choose 3D bioprinting? Part I: a brief introduction of 3D bioprinting for the beginners . Bio-Design and Manufacturing ， 2019 ， https://doi.org/10.1007/s42242-019-00053-8 01 生物3D打印概念 从广义上说服务于生物医疗领域的3D打印（增材制造）就是生物3D打印。严格一些，狭义上说生物3D打印特指操纵活细胞打印活性三维结构的过程，也就是所谓的载细胞打印，也可称为细胞打印，或器官打印。 注意这里的细胞打印不是打印出新的细胞，而是指将细胞作为打印原料。 由于单纯的细胞无法打印构成结构，我们将细胞与水凝胶混合构成所谓的生物墨水，用生物墨水打印活性结构。这里水凝胶的作用有两个：作为打印时的黏合剂实现3D成形，打印后固定细胞位置并为细胞提供类体内的3D环境也就是起细胞外基质（ECM）作用。 02 生物3D打印研究啥呢？ （1）研究成形过程：不同组织内有不同的细胞种类，同时细胞在空间上也存在不同密度的分布，而生物墨水是一种典型的软材料，感觉上接近可以吸的液态果冻，因而设计合适的打印方法实现细胞在三维空间上的精准排布还是很有挑战性的； （2）研究活性结构到功能性组织/器官的实现过程：刚打印出来的活性结构类似于镶嵌的一颗颗水果丁的果冻，细胞就好比那水果丁，而水凝胶就是那包裹水果丁的果冻了。而我们真正的组织内部细胞是彼此连接，能互相沟通及协作的，故而打印出结构后，还需要经历一个二次发育的过程，通过这个过程细胞建立起联系，慢慢拥有体内组织的部分乃至全部的功能。 这两个内容都是非常复杂，很多工作才刚刚展开， 如果说第一个成形的工作已经取得了些进展的话，那么第二个功能化的工作才刚刚开始，任重道远，万里长征，我们才刚刚开始走。 作为一个典型的多学科交叉研究内容，有太多的问题有待解决，个人想到的点有： n 细胞来源上，安全，批量，安全； n 体外器官模型（类器官）可重复性及标准化； n 大尺寸器官体外重建及长时间体外培养； n 含外源性细胞打印组织植入的系列伦理性问题； n 体外打印组织和体内再生的边界； n Printing@clinic? n 体外能再造出有思考能力的大脑吗？ n 活性的生物打印结构能成为临床产品吗？ n 器官修复中那些留给体外打印，那些留给体内再生呢？ 03 生物3D打印应用 两大需求驱动生物3D打印的快速发展: 其一是体外构建更接近人体组织/器官功能的结构，为各种疾病的精准治疗及器官发育及病变机制研究提供比动物实验更高效的研究手段。 当前生物3D打印研究重点是为各种疾病的精准治疗研究提供新的研究手段。目前疾病的机理探讨主要依赖二维的细胞实验及动物实验，二维的细胞实验与人体环境相距甚远，而动物实验除了成本高、周期长、重复性不够理想外，动物的体内环境与人体也有较大的差异。由于3D生物打印可以精确的堆叠各种细胞及支架材料，形成接近实际器官组织的结构（术语成为类器官或迷你组织），同时其细胞也可采用人类的细胞，恰好可以弥补目前常用的两大实验方式的缺点。目前生物3D打印在肿瘤模型、药物代谢所带来的肝脏毒性评估、肠道微环境的构造、心血管疾病病例探讨等领域都有不少报道，生物3D打印技术在疾病的精准治疗中将会有非常广泛的应用，也是目前就可以很快开展的工作。基于生物3D打印为细胞构建更精准的三维环境，制造类器官技术可行，目前也亟需，这个工作除了可供药物评价等外，类器官还可用于器官病变、缺损的治疗。 生物3D打印将会逐步变成组织工程或生物材料研究的一个基本手段， 毕竟目前常规细胞二维培养体系（基于培养皿）和体内的三维环境有不小的差别。 其二是器官的体外再造，以解决器官缺损供体不足的问题。 近几年大尺寸器官的体外重建及长期功能化培养将会成为一个研究重点。总的来说器官打印及替换是生物3D打印研究的长期目标，需要我们脚踏实地的一步步逼近。
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拨乱反正—学界小说丛谈之1977-1989年的大学
Mech 2018-10-25 14:34
随着政治强人的身故，“文革”戛然而止，历史走向了后“文革”时代。“文革”刚结束， 1977 年便恢复高考，重新以建政后文革前“十七年”的方式招生。同时停招工农兵学员。因此，工农兵大学生的时代，通常认为到 1977 年就结束了，其实那时学校里仍有工农兵大学生在读。 进入后“文革”时代，高校与全国一样，都要“拨乱反正”。“乱”的含义比较清楚，就是指当时的状况，包括人们的思想。“正”的含义则不断变化。最初大概就是要回到“文革”之前，特别是 57 年之前，但越来越多的人认识到，回到“文革”之前，或许意味着再经过“反右”而通向“文革”。因此“正”的含义就复杂起来，总体上说，多数学者追求的是“科学”与“民主”，至少在学界是主流话语。那个时代的局限，严重低估了“自由”和“人权”的价值，更没有充分理解经济基础的决定性作用。 在“学界小说丛谈”系列博文中，我把从 77 年开始到 89 年结束的 13 年作为学界小说的一个阶段，称为拨乱反正的年代 ( 不说八十年代小说，因为还有八十年代之前的三年 ) 。这个过程一方面确实在“拨乱”，大学里不论教学科研还是学者生活都有所好转；另一方面，其实并没有“反正”，对“正”的理解也变得多元，甚至有尖锐的对立。对“正”的自觉追求，在 89 年后至少不是主流，让位于马上到了的九十年代经济大潮。正是在经济大潮冲击下，高校有了更根本性的变化。终于在九十年代后期特别是本世纪以来，进入了高校快速发展的新阶段，或许可称之为职业化的年代。在职业化的年代，对高校的“正”或许在学界高层已经有了一定程度的共识，只是还没有被多数人包括大学中人充分知悉和理解。因此对职业化的反抗而不是职业化，是那个时代学界小说的主题。 拨乱反正年代的早期作品，有很多是追溯“十七年”和“文革”的，这种回忆甚至占了大部分篇幅。这些作品 ( 书名后数字为出版年，一般晚于完成年，有些差了数年 ) 包括：戴厚英《人啊，人！》 (1980) 、汪浙成和温小钰《土壤》 (1981) 、德兰《求 ( 第二部 ) 》 (1983) 、施昌东《一个探索美的人》 (1987) 和江萍《何直教授》 (1988) 。其中《土壤》只有回忆部分是在大学中。也有些小说主要写 77 年之后的大学，包括汪洋《无爱的情歌》 (1986) 、戴厚英《空中的足音》 (1986) 、德兰《真》 (1987) 、袁越《大学城》 (1987) 、金岱《精神隧道 ( 上 ) ：侏儒》 (1989) 、袁越《大学恋》 (1993) 、马瑞芳《蓝眼睛·黑眼睛》 (1993) 、金岱《精神隧道 ( 中 ) ：晕眩》 (1994) 、戴厚英《悬空的十字路口》 (1999) 和 《承担：六〇后大学生》 (2013) 。另外还有部小说黄梵《第十一诫》 (2004) ，故事没有具体时代，但从内容和氛围判断也是写八十年代，虽然出版比较晚。 这部分的小说，大多数完成于八十年代，具有我所谓的“实时性”。当然，也有比较晚的小说涉及八十年代的内容，但因为有较多八十年代之后的内容，以后在相应部分另说。 值得注意的是，到这个八十年代，已经有些共和国时代的学界小说了。“十七年”和“工农兵大学生”年代只有主要写学生的校园小说。拨乱反正时代，比较严格意义上的学界小说有《无爱的情歌》《空中的足音》《精神隧道 ( 上 ) ：侏儒》和《第十一诫》。这些小说以大学教师为主要人物，强调了大学生活的特点，与大学之外的社会相对独立。在性质而不是水平上，是《围城》所开创学界小说谱系的后继者。 按故事结束的年代排序，这部分打算谈下列小说 ( 书名后数字为故事年代 ) ，《求 ( 第二部 ) 》 (1947-1977) 、《人啊，人！》 (1956-1978) 、《何直教授》 (1957-1978) 、《土壤》 (1959-1979) 、《一个探索美的人》 (1932-1980) 、《精神隧道 ( 中 ) ：晕眩》 (1977-1980) 、《无爱的情歌》 (1981) 、《空中的足音》 (1981) 、《真》 (1981-1982) 、《蓝眼睛·黑眼睛》 (1981,1993) 、《大学城》 (1984) 、《承担：六〇后大学生》 (1983-1987) 、《大学恋》 (1987) 、《精神隧道 ( 上 ) ：侏儒》 (1988) 、《悬空的十字路口》 (1989) 和《第十一诫》 ( ？ ) 。其中只有《蓝眼睛·黑眼睛》已经谈过，当然不再重复。另外，为了使德兰的“求真三部曲”完整，增加本不是学界小说 ( 部分内容属于留学生文学 ) 的《求》 (1925-1951) ，放在最前面。共有 16 部小说，将新写博文 15 篇。 附：已经贴出学界小说丛谈 大学小说丛谈之概述 且在新年读旧书 — 学界小说丛谈之缘起 华夏大学的肇始 — 学界小说丛谈之民国大学 遥观当年大学生 — 学界小说丛谈之《赵子曰》 校园中的风月案 — 学界小说丛谈之《漩涡》 大学小说丛谈之《南渡记》 危城内外 — 学界小说丛谈之《双山》 “索隐”的尝试 — 学界小说丛谈之《东藏记》 大学小说丛谈之《未央歌》 少年不识愁滋味 — 学界小说丛谈之《未央歌》 大学小说丛谈之《围城》 树欲静风不止 — 学界小说丛谈之“十七年”的大学 学府变色 — 学界小说丛谈之《红路》 学人入彀 — 学界小说丛谈之《洗澡》 力争上游 — 学界小说丛谈之《大学时代》 微动涟漪 — 学界小说丛谈之《勇往直前》 溪云初起 — 学界小说丛谈之《大学春秋》 玉骨冰姿 — 学界小说丛谈之《大学春秋》 花好月圆 — 学界小说丛谈之《洗澡之后》 相煎太急 — 学界小说丛谈之《牵牛花》 疾风劲草 — 学界小说丛谈之《生命与爱情》 风刀霜剑 — 学界小说丛谈之《马兰草》 风起云涌 — 学界小说丛谈之《大学时代 ( 上、下册 ) 》 忆来唯把旧书谈：校园中读校园长篇 理想主义 — 学界小说丛谈之“十七年”大学反思 身世浮沉雨打萍 — 学界小说丛谈之工农兵大学生 红莲相倚浑如醉 — 学界小说丛谈之《诗人之死》 “文革”的大学理念 — 学界小说丛谈之“工农兵大学生”时代背景 大转折前的校园 — 学界小说丛谈之《魂兮归来》 工农兵大学生的爱情 — 学界小说丛谈之《起步》 师大三年 — 学界小说丛谈之《黄花堆积》 由红到紫的工农兵大学生 — 学界小说丛谈之《紫色学历》 只是当时已惘然 — 学界小说丛谈之《我的大学》 昔日娇子 — 学界小说丛谈之《工农兵大学生》 大学小说丛谈之当代大陆作品 拨乱反正中的大学校园—大学小说丛谈之《蓝眼睛·黑眼睛》 欲望校园 — 大学小说丛谈之《欲望的旗帜》 教授的“为”与“争” — 大学小说丛谈之《天眼》 大学的历史转折—大学小说丛谈之《感受四季》 大学小说丛谈之《活着之上》 步步寻花到杏坛—学界小说丛谈之《弦歌》 何谓大学小说 — 大学小说丛谈之《学院大厦》 大学理想的幻灭历程 — 大学小说丛谈之《学院大厦》 “无用”学科的危机 — 大学小说丛谈之《学院大厦》 不同时代的代表性小说—大学小说丛谈之《学院大厦》 校园小说《斯通纳》 《斯通纳》关于大学本质 《斯通纳》中的毒舌马斯特思 欲读书之大卫 • 洛奇的教授小说 失聪教授生活片段 海外学子的艰难处境 — 大学小说丛谈之《考验》 北美版的儒林情史 — 大学小说丛谈之《在离去与道别之间》 昔日留学生的去留之间 — 大学小说丛谈之《又见棕榈，又见棕榈》 大学小说丛谈之《海之角》
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大学小说丛谈之概述
Mech 2016-9-10 09:40
一直在读小说，又在高校里工作，因此对描写高校的小说感兴趣。不仅有休闲阅读的愉悦，而且还是工作实务的参考。现在这个系列其实是 “ 忆来唯把旧书谈 ” 的子系列，专门谈有关大学的小说。过去其实也写过一些。博文及其链接附在后面。 关于大学的小说，内容大致有三种组分。一种是之间的人物爱恨情仇系，自然以学生或者青年教师为主角的比较多。另一种是人物之间勾心斗角尔虞我诈。还有一种与高校职业特征相关，因此往往与人物的专业背景有一定关系。不同的小说，是前述三种组分不同比例的混合。也就是言情小说、官场小说和职场小说的不同组合。我个人当然最看重职场小说的成分，比较有高校特点。 好的小说，应该有鲜明的人物形象，吸引人的故事情节，最好还有某种思想启发。而好的大学小说，还应该真实而贴近生活，对大学的特点或者某个侧面的特性有所揭示，对读者的职业生涯有所启发，甚至有一定的指导性和实用性。说实话，在我看来，多数大学小说，或许够不上好的大学小说。 中国最早的大学小说应该算是钱锺书的《围城》， 1947 年初版。在我看来，不仅是很好的小说，也是很好的大学小说，堪称大学小说的典范。《未央歌》在 1945 年已经完成，但出版迟至 1959 年。主要写学生，其实是另种形式的《青春万岁》。后来以大学为背景的小说不少，如果长篇、中篇和短篇都算上，我读过应该有几十种，但真正写出大学特点的不多，尤其是理工科背景的。有些小说，与其说帮助读者理解大学特点，还不如说是误导读者。 国外大学小说虽然读得不算多，可能超不过 20 种，但都很有特色，对理解现代大学帮助很大。最早的可能是《斯通纳》，我是最近才读，有几篇博文写了札记。英文教授大卫 · 洛奇的 “ 校园三部曲 ” 《换位》、《小世界》、《美好工作》是经典之作，学科背景是人文主要是文学，后面的《思索 ……. 》背景为认知科学。几乎拿遍科技大奖只是缺了诺贝尔奖的卡尔 · 杰西拉所写的《康托的两难》，是实验科学背景小说的巅峰之作。三人包括两名经济学教授合作以马歇尔 · 杰文斯为笔名的 “ 亨利 · 斯皮尔曼探案系列 ” ，以诺贝尔经济学奖得主弗里德曼为原型，把大学小说与侦探小说结合，同时普及经济学思想。特别是《致命的均衡》对哈佛大学的晋升过程描述得清晰准确。还有阿瑟 · 伯格的学术荒诞小说系列，后现代主义风格的小说，结合学科知识如社会学 ( 《涂尔干死了 — 社会学理论另类读本》 ) 、文学批评 ( 《哈姆雷特谋杀案 — 文学理论另类读本》 ) 、大众传播 ( 《学术会议上的惨案 — 大众传播理论另类读本》 ) 和现代艺术 ( 《一个后现代主义者的谋杀》 ) ，有些如中间两本也涉及学术职业。 比较所读过的大学小说，我个人比较喜欢的小说都结合具体学科。如果只是在校级层面上写，就更容易写成权争小说。有了具体学科，只有既是学科专家，又在大学中有较高学术地位的作者，才能熟悉相应学科在大学中的运作机制，写出真实而有启发性的小说。当然，作者是大学中的专家只是我喜欢的大学小说的必要条件。 附录：过去涉及大学小说的博文 忆来唯把旧书谈：校园中读校园长篇 忆来唯把旧书谈：校园中读校园短篇 忆来唯把旧书谈：王安忆笔下的校园 忆来唯把旧书谈：校园中读校园中篇 1 忆来唯把旧书谈：校园中读校园中篇 2 校园小说《斯通纳》 《斯通纳》关于大学本质 《斯通纳》中的毒舌马斯特思 欲读书之大卫 • 洛奇的教授小说
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社会衍生风险随笔（3）：建设项目社会衍生风险概述
热度 1 陈龙珠 2015-1-11 14:17
我国随着经济和社会的快速发展，城建、市政、水利、交通、化工、能源等重大固定资产投资建设项目日益增多，对所在区域的土地使用、环境质量及社会发展模式等将产生一定程度的影响。另一方面，随着社会法制的不断完善、人民维权和防灾意识的不断增强，对即将建设的重大项目可能产生的负面影响，所在地区的民众会基于自己的知识或能力进行评估并采取一定形式的抵制。若项目建设相关单位和所在地区的政府主管部门对其处置不当，将会引发严重的社会群体事件。 社会群体事件，根据 2004 年中央两办《关于积极预防和妥善处置群体性事件的工作意见》可定义为，由人民内部矛盾引发、群众认为自身权益已经或将要受到侵害，通过聚集、围堵等方式，向有关党政机关或单位表达意愿、提出要求等事件及其酝酿、形成过程中的串联、聚集等活动。群体事件的实际形式，主要包括：集体上访、示威聚会或游行、阻断公共交通、冲击党政机关并损坏公共设施等。最近 5 年来，在甘肃陇南、四川什邡、江苏启东、辽宁大连、福建厦门、浙江宁波和杭州等地，分别因当地党政机关迁移、矿产加工、化工项目和城市垃圾焚烧发电厂建设计划，发生了大规模激烈的社会群体事件，对社会稳定和经济发展产生了不利的影响。 为促进科学、民主、依法决策，预防和化解社会矛盾，建立和规范重大固定资产投资项目社会稳定风险评估机制，国家发改委已经编制实施了《重大固定资产投资项目社会稳定风险评估暂行办法》，要求项目单位在组织开展重大项目前期工作时，应当对社会稳定风险进行调查分析，征询相关群众意见，查找并列出风险点、风险发生的可能性及影响程度，提出防范和化解风险的方案措施，提出采取相关措施后的社会稳定风险等级建议。重大项目社会稳定风险等级分为三级 : （ 1 ）高风险，大部分群众对项目有意见、反应特别强烈，可能引发大规模群体性事件； （ 2 ）中风险，部分群众对项目有意见、反应强烈，可能引发矛盾冲突； （ 3 ）低风险，多数群众理解支持但少部分人对项目有意见，通过有效工作可防范和化解矛盾。 根据国家及地方发改委的文件精神，有关部门和企业 在报送项目可行性研究报告、项目申请报告的申报文件中，应当包含对该项目社会稳定风险评估报告的意见并附评估报告。社会稳定风险评估报告已成为政府主管部门审批、核准项目的重要依据。政府主管部门对评估报告认为项目存在高风险或者中风险的，将不予审批、核准和核报；对存在低风险但有可靠防控措施的项目，可以审批、核准或者核报国务院审批、核准，并应在批复文件中对有关方面提出切实落实防范、化解风险措施的要求。由此可见，社会稳定风险评估方法和结论的科学性，对重大项目能否建设和如何顺利地建设，具有举足轻重的作用。 我国各类社会群体事件的内在起因，在于相关地区民众对项目建设和 / 或使用影响自身短、长期利益的强烈关注。主要的具体表现形式包括： （ 1 ）争取利益型，与拆迁和征地补偿等相关； （ 2 ）维护价值型，与保护社会文化或习俗等有关； （ 3 ）保护生态环境型，担忧产生或次生渐变的工程灾害； （ 4 ）拒绝工程事故型，担忧突发的工程事故灾害。 显然，前两种主要涉及社会经济与文化管理政策，而后两种与工程技术风险评估密切相关。 建设项目发生事故甚至灾害的主要起因，可粗分为自然和人为两大类。重大工程项目建设风险评估的主要目的，在于如何使其在施工和使用期能够承受潜在的自然和人为作用而不至于产生重大的伤亡和经济损失。从发生的时间序列考虑，工程事故或灾害又可分为原生、次生、衍生三类，其中衍生事故或灾害是指在原生及其次生事故或灾害发生之后的一定时间内，受影响地区民众的生存条件和社会环境遭受了不可忽视的破坏，继而引起一系列的社会危害。次生与衍生事故或灾害，有时比原生事故或灾害具有更大的社会危害性，因而日益同时受到政府和民众的广泛重视。 综上所述，我国目前开展的重大固定资产投资项目的社会稳定风险评估，其实质是对拟建工程潜在的原生、次生事故或灾害可能引发社会衍生灾害的风险及其化解途径进行评估和分析。这种衍生事故或灾害风险的高低，又与相关地区民众基于其知识和能力对工程潜在原生和次生事故或灾害影响的主观判断结果密切相关，而发达的通讯和网络技术又助推了相关敏感信息的扩散和发酵。建设项目社会稳定风险评估工作在国内刚刚起步，涉及面广，无论是分析方法还是处置对策都还需要结合工程实践进行研究与完善。
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以毒攻毒治病医理概述
xuxiangtian 2014-11-2 15:41
　　对以毒攻毒原理的认识和运用，最早出现于医药行业。我国现存最早的医籍《黄帝内经》中，已有应用这一方法的间接论述 ; 最早的药物学专著《神农本草经》里，则更详细地阐释了用毒药疗疾的原理。随后以毒攻毒理论进一步拓展、深化，明确了具体使用方法，并出现了许多以以毒攻毒为功效、主治的中药与方剂。如诞生于公元十世纪的天花 “ 痘接种法 ” 及以后的白喉抗毒素疗法、抗菌素、化疗药物研制和应用等。 　　以毒攻毒理论基础是针对人体疾病偏性和毒药偏性这一相似属性 , 以补偏救弊。治疗目的是实现 “ 以平为期 ” ，以毒攻毒是从祛邪的角度恢复人体阴阳气血，以达到人体新的动态平衡。 1 免疫防病治病作用 　　 (1) 特异性免疫球蛋白 ( 抗毒素 ) 被动免疫作用。贝林 18 世纪的发明 “ 抗毒素免疫疗法 ” ，从动物身上提取出抗毒素血清成功试用于人体开始，使白喉的死亡率明显下降，后来成为能使儿童产生自动免疫能力的有效制剂。 　　 (2) 疫苗预防作用 。中医自古就有 “ 化毒为药 ” 、 “ 以毒制疫 ” 、 “ 化害为利 ” 的传统。 近代医学科学证明，在人被狂犬咬伤后，狂犬病毒便通过伤口浸入了人体。由于它与神经组织有特殊的亲和力，所以导致狂犬病的发作。巴斯德便是从狂犬的脑组织中分离出狂犬病毒，并把它加以培养，制成病毒疫苗来预防和医治狂犬病。 　　天花于 1 世纪传入我国 , 约到 16 世纪下半叶 , 国人发明了人痘接种法 ,17 世纪人痘接种法传播到海外。 18 世纪末期 , 用牛痘苗给人免疫以预防天花病获得了成功 , 在全世界范围内消灭了天花。随后的年代 , 这种 “ 以毒攻毒 ” 特异性免疫方法 , 广泛地应用于防治传染病。 　　 (3) 生物毒素免疫作用。广西中医学院第一附属医院开展过 3 年蜂疗项目，研究发现蜜蜂体内毒素进入人体，能刺激血液循环、提高人体免疫力。 　 　 2 生物拮抗作用 　　 (1) 用病毒抑制细菌。如洛杉矶加州大学和匹兹堡大学的科研人员用一种称为 P.acnes phages( 噬菌体 ) 的病毒，去对抗引发痤疮的 Propionibacterium acnes( 痤疮丙酸杆菌 ) 。该病毒能产生的一种称为 “ 内溶素 ” 的酶，它通过分解细菌的细胞壁而起杀菌作用。 　　 (2) 用支原体抑制病毒。支原体物质治疗艾滋病中国医科大学尚红教授等历时 7 年研究，首次证实支原体培养上清对 HIV-Ⅰ 逆转录酶 (RT) 活性有抑制作用。 　　 (3) 用立克次体抗病毒。乔治瓦特博士等用各种病原体对泰国毗部地区的 15 名艾滋病患者进行了临床试验，其中 10 人的血液中被注入了适量的恙虫病立克次体。使患者血液中艾滋病毒数量明显减少 　　 (3) 寄生虫抑制病毒。法国一则动物试验结果发现，被疟疾攻击的动物，艾滋病发病明显推迟，而未患疟疾的动物，艾滋病发病早。 　 　 4 诱导肿瘤细胞凋亡 　　 1972 年，哈尔滨医科大学率先从中医验方中发现了砒霜的主要成分亚砷酸 ( 即三氧化二砷 ) 对急性早幼粒细胞白血病的疗效。 90 年代中期，上海第二医科大学附属瑞金医院的王振义、陈竺、陈赛娟、陈国强等科学家，就其机理进行深入研究，发现亚砷酸注射液能诱导、分化急性早幼粒细胞，促进肿瘤细胞凋亡。最新研究证实三氧化二砷可直接与癌蛋白 PML 端的 “ 锌指 ” 结构中的半胱氨酸结合，诱导蛋白质发生变化直至降解，最终导致白血病细胞走向分化和凋亡， APL 也成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。 　　有研究发现斑蝥酸钠联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌，能明显对化疗栓塞起到增效作用，同时可减轻化疗药对白细胞抑制作用。斑蝥酸钠在体外作用于人肝癌细胞系 Bel-7402. 不仅可诱导肝癌细胞的凋亡，还能抑制肝癌细胞的生长增殖。 　　 4 抑制癌细胞蛋白和核酸合成 　　斑蝥素抗癌机制主要包括以下三个方面：一减少癌细胞 DNA 、 RNA 的前体物摄入，抑制核酸的代谢 ; 二减少癌细胞对氨基酸的摄取，抑制蛋白质的合成 ; 三影响线粒体膜的通透性，增强氧化磷酸化的偶联过程，从而影响癌细胞的能量代谢平衡，控制和缓解癌变发生。 　　 5 作用于致癌基因酶 　　中药狼毒在中国被广泛应用于治疗肿瘤，其中有多种成分被发现有抗肿瘤的功能。但是，对这些化合物的作用靶点和作用机理缺乏深入的了解。近有研究发现，狼毒中的二萜类化合物 HJB 直接作用于致癌基因 JAK 家族激酶。 JAK 激酶目前是众多国际制药企业的重要药物靶点，多家公司在寻找针对 JAK 激酶的抗肿瘤和抗炎症药物。该课题组发现，狼毒中的 HJB 类化合物和其他 JAK 抑制剂不同，是通过共价键的形式作用于该家族蛋白的一个新区域。中国科学院上海药物研究所获悉，该所俞强课题组近日阐述了治疗肿瘤的中药狼毒中有效成分的抗肿瘤作用新机理。这一研究成果已经在最新一期的国际肿瘤研究权威杂志《癌症研究》 (Cancer Research) 上发表。 　　 6 物质替代作用 以毒攻毒在西医中用的比较多的是替代疗法，如美沙酮戒断毒品，尼古丁替代疗法戒烟，放化疗治疗癌症等等。这一类以毒攻毒的治疗方法一般用于其它西医没有更好的治疗药品或方法，只能用毒性更小或者依赖性更小的毒药 ( 方法 ) 来替代其病程的有效手段 ; 从而达到治疗或缓减病程的需要。 参考文献略 （2014-11-02初稿）
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埃博拉出血热：概述（2014网络图文版）
热度 1 xuxiangtian 2014-8-8 00:00
一、疾病概述 埃博拉出血热 (Ebola Hemorrhagic Fever，EHF)是由 埃博拉病毒 (Ebolavirus)引起的一种急性出血性传染病。 也称 埃博拉病毒 病或 埃博拉 病。 人主要通过接触病人或感染动物的体液、分泌物和排泄物等而感染，临床表现主要为突起发热、出血和多脏器损害。埃博拉出血热病死率高，可达50%-90%。本病于1976年在非洲首次发现，目前主要在乌干达、刚果、加蓬、苏丹、科特迪瓦、南非、几内亚、利比里亚、塞拉利昂等非洲国家流行。 图1 埃博拉病毒 (Ebolavirus) 　　埃博拉出血热是一种严重且往往致命的疾病（以下简称埃博拉），病死率最高可达90%。该病可侵犯人类和其它灵长目动物（猴子、大猩猩和黑猩猩）。1976年，在同时发生的两起疫情中首次发现埃博拉病毒，一起发生在刚果民主共和国靠近埃博拉河的一个村庄，另一起出现在苏丹一个边远地区。 世界卫生组织 近 日发布 埃博拉疫情 最新通报说，截至 2014年 8月1日， 西非 地区累计出现埃博拉病毒确诊、 疑似和可能感染病例1603例，死亡887人。 　　 　　 图2 埃博拉出血热 的流行史 图3 埃博拉出血热 的流行地区 图4 埃博拉出血热流行图 （2014-08-07徐向田编辑） 　　
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朝鲜纪行（一）——序言
jlxt33 2009-8-20 01:21
说到朝鲜，在很多中国人心中都会有不一样的感觉。 这段时间几乎每天都有关于朝鲜的新闻，或者评论。 无论专家怎样说，普通的中国人觉得朝鲜既熟悉又陌生，既亲切又遥远， 是个神秘的国度。 在此分享到朝鲜的故事，体会新闻媒体外的朝鲜， 说实在的，在各地的行走也有十多年了， 这次还真是不同 这篇是序言，算是开头吧，预计写8篇，不是当时的日记，随着心绪走吧。 （一）朝鲜概况 国名：朝鲜民主主义人民共和国 国旗： 国徽： 版图： 人口：2300万 首都：平壤，人口200万 （二）行程说明 在沈阳参加会议，会务组联系的沈阳的旅行社，人还在广州，就将护照快递过去，办手续了。 这个旅行社还真有意思，从始至终不签合同，交涉了数次，最终没签。 后来知道，朝鲜只与丹东的旅行社有组团协议，直接在丹东报名还好。 沈阳的导游不知是否去过朝鲜，反正说的我们心情恍惚： 担心有去无回，乱说乱动就会遭枪击 有的团友带了很多吃的，因为团餐吃不饱，我想吃不饱就当减肥了，终于什么吃的也没带，事实上，团友一路拎着吃的，最后好不容易当礼物送给了演出的小朋友 不能随便拍照，而且相机要检查，我觉得没滋味，于是没带相机到朝鲜，故以下照片是团友为了让我留做纪念，分享的，会有很多回忆和故事，所以叫做照片后的故事更贴切。这也是我最大的憾事，其实朝鲜边检人员的检查也没什么问题，基本都能通过。 不能带手机过去，于是取出卡，机器交旅行社保管。 到朝鲜过了四天没电话没电脑的日子。 （三）团友介绍 这张是在平壤的最后一个正餐后的合影。 希望这张照片没有给其他人造成不便。 我们经历了愉快有趣的五天，其中故事还在继续， 后来在西安开会遇到了郑老师，在上海开会遇到了郑老师和霍老师， 还记得，当时杨老师得到了国家自然科学基金资助的消息。 当然，胸前挂着导游牌的两人就是朝鲜导游了， 到朝鲜的每个团队都有两名导游陪同， 导游的中文说的很好，都是国家工作人员，每天都是正装上班， 当然有的导游穿民族服装，也很正式隆重。 在此特别要感谢的是前排左一的孙小姐和被我左手搭肩的徐老师， 这里照片主要是她们帮我拍的。 孙小姐是学西班牙语的，在杭州当国际导游，她的左手边是她的母亲， 与徐老师都来自南京大学化学系，很和蔼可亲的前辈 谢谢她们给我留下了美好的回忆。 这张照片的其它故事，且看后续分解。 （四）感受小结 这四天是我的旅游生涯中最愉快的、最纯洁的游览，没有行程的缩水，没有强迫购物，没有强迫自费项目，不用讲价，不担心买到假货。 好像在重温自己曾经有过的经历。 去看看，走走，尽管不是自由行，很多想去的没去，但还是值得，也期待着自由行的那一天。 遗憾有二，没看到《阿里郎》表演，没带相机过去， 不过用眼看，用心体会，或许是旅游的根本。
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