退行性认知障碍诊断标准的演变 Evolution ofthe diagnostic criteria for degenerative and cognitive disorders Oscar L. Lopez Eric McDade Mario Riverol JamesT. Becker 目的 本篇综述对过去25年来有关阿尔茨海默病诊断标准的演变情况予以介绍,重点探讨近年来将生物标志物纳入诊断标准的意义。 发现 脑脊液、 PET 和 MRI 生物标志物的研究,被认为是阿尔茨海默病近年来最为重要的进展之一。通过这些标志物检测显示,阿尔茨海默病在认知正常个体中即已存在,提示在出现症状之前本病会经历一段较长时间的潜伏期。针对阿尔茨海默病的诊断问题,美国国立衰老研究院和阿尔茨海默病学会联合发布了一系列标准,从疾病病变整体出发,依次分为临床前阶段、轻度认知损害阶段和完全痴呆阶段。这一诊断标准采用不同的标志物作为支持疾病不同分期的依据。 总结 最新标准定义了痴呆的症状和核心特征,从而有利于科研和临床实践。该标准中的生物标志物尚需谨慎应用,以验证和明确生物标志物的纵向动态变化与临床表现之间的关系。 关键词: 阿尔茨海默病,痴呆,诊断标准,轻度认知损害,临床前阿尔茨海默病 Current Opinion in Neurology 2011, 24:532– 541 前言 伴随世界范围内人口预期寿命的提高,阿尔茨海默病已渐成流行之势。据估计, 65 岁以上人口中,有 6%-7% 会罹患本病,占这一年龄段痴呆人数的 80% ,约占 85 岁以上年龄段痴呆人数的 45% 。因此,对本病的病理生理学研究和药物研发仍需加大力度,而准确和可靠的临床诊断至关重要。 为探索阿尔茨海默病的最早期的表现,有必要将其病理变化与临床表现(即轻度认知损害、痴呆)加以细致辨析,所以尚需开发出有效的诊断标准。如此,临床标准的目标才能实现最大程度地发现病变状态。回顾过去 10-15 年间,有关阿尔茨海默病的标志物已不断涌现。 过去 30 年中,针对阿尔茨海默病的诊断标准已用于指导科研和临床研究,以及比较本病在各群体中的发病率和患病率。本文中,将讨论阿尔茨海默病诊断标准的演变过程,重点讨论新发布的标准中纳入生物标志物的意义 。 要点 l 伴随阿尔茨海默病的临床标准的演变,临床诊断的特异性和敏感性显著增加。 l 应用生物标志物可在进展至痴呆症状之前即发现阿尔茨海默病病变。 l 目前,生物标志物的应用仍限于科研和临床试验。 痴呆 诊断阿尔茨海默病的第一步是明确患者是否罹患痴呆。有关痴呆症状的描述在几个世纪前即见于医学著作 ,特别是阿尔茨海默所描述的病例中,痴呆的表现已涉及到行为和认知症状 ,但仍强调痴呆的非退行性因素(如神经梅毒)。随着时间推移,痴呆的中心症状已经转移到认知症状,对病因的推测从最初的非退行性病变到动脉粥样硬化,再到神经退行性病变,而较为准确的认识是多种病变共同导致痴呆。 过去 30 年中,《精神疾病诊断与统计手册》( DSM )的诊断标准(表 1 )一直是痴呆认知症状的判定依据 ,即诊断痴呆须包括记忆损害和一项其他认知域损害。这些认知损害会显著影响社交或工作能力,提示功能水平较前一阶段有显著下降。上述 DSM 标准仍将在临床和科研中继续应用,而将于 2013 年发布的 DSM 第五版预计会作出重大修订。 国际疾病分类( ICD-10 )对痴呆的定义更为严格,需具备记忆损害和抽象思考、判断力和解决问题能力的损害,以及一项其他认知域损害。这一标准对痴呆具有较高的特异性,但敏感性较低,某些轻微病变会被忽略。例如,某项研究中,按 DSM-IV 标准痴呆患病率为 13.7% ,而采用 ICD-10 标准则仅为 3.1% 。 由于并非所有痴呆患者的首发症状都表现为记忆损害,所以痴呆的定义似乎不必过于严格 。例如,匹兹堡大学阿尔茨海默病研究中心自 1984 年以来采用的痴呆诊断标准就是只需具备两个认知域损害即可,并非必须包括记忆损伤 。采用这一标准与尸检相比,敏感性和特异性分别为 98% 和 88% 。而新近发布的国立衰老研究院 - 阿尔茨海默病学会( NIA-AA )全因痴呆标准与上述类似,即只需具备以下两项认知域损害即可,包括记忆、判断力 / 解决问题能力、视空间、语言、行为(如激越) 。 痴呆和阿尔茨海默病 虽然 DSM 以记忆损害为中心的诊断标准似乎针对阿尔茨海默病诊断极为合适,但其对于阿尔茨海默病综合征 和其他痴呆(如额颞叶痴呆)不伴记忆损伤者则缺乏敏感性 。即使阿尔茨海默病不伴局灶性认知损伤者也会相对保留记忆功能 ; 7% 的阿尔茨海默病患者有正常的 言语 记忆( verbalmemory )和非言语记忆( nonverbalmemory ), 6% 伴有正常的言语记忆和异常的非言语记忆(图 1 )。这一点对临床医生和流调人员尤为重要,因为若只将言语记忆应用于诊断就会出现问题。 阿尔茨海默病诊断标准的演变 1952 年的 DSM 和 1968 年的 DSM-II 编入了慢性器质性脑综合征,这一概念在 DSM-III 和随后的版本( DSM-III-R 、 DSM-IV 和 DSM-IV-R ) 中演变为通行的的痴呆和阿尔茨海默病,直到 1984 年的 NINCDS-ADRDA 临床标准 。对于随后的这些标准最为关键且常被忽视的一点是,诊断列表按照痴呆与阿尔茨海默病病理的相关性来分类。神经病理学证实(通常经尸检)者划分为确诊阿尔茨海默病( definiteAlzheimer’s disease );临床表现与阿尔茨海默病特征极为相符者称为很可能阿尔茨海默病( probableAlzheimer’s disease );若具备阿尔茨海默病临床核心症状,但同时伴有其他疾病导致认知损害的证据,则称为可能阿尔茨海默病( PossibleAlzheimer’s disease )。 表 1 临床实践和科研中应用的多种痴呆标准的认知症状特征 认知损害 DSM-III ( 1980 )至 DSM-IV-R ( 2001 ) ICD-10 ( 1994 ) NIA-AA ( 2010 ) 匹兹堡 ADRC 标准( 1984 ) 记忆 + 一个认知域 是 记忆 + 两个认知域 a 是 a , b 两个认知域或更多,记忆损害非必备 是 c 是 ADRC ,阿尔茨海默病研究中心 a 记忆(言语 + 非言语) + 抽象思维、判断力和解决问题能力 + 其他认知域 b 行为症状强化诊断 c 认知域之一可为行为异常 图 1 诊断为很可能阿尔茨海默病的 194 例患者的材料特异性记忆损伤类型 随着阿尔茨海默病临床标准特异性的增强,研究者开始验证多种研究性诊断标准的有效性。采用多种临床标准,或在参考门诊指导下 ,与人群研究 或医院研究 相对比,均能够增加阿尔茨海默病的临床诊断敏感性(表 2 )。到 1990 年代,随着对阿尔茨海默病研究的深入,以及其他痴呆综合征临床诊断标准的引入 ,阿尔茨海默病的诊断准确度进一步得以强化。在 1990 年代之后,阿尔茨海默病临床诊断的敏感性再次提高,而诊断特异性的增加则更为显著(表 2 )。一项研究中同时检测多种神经退行性痴呆 诊断标准的有效性,发现除 LBD (低敏感性高特异性)外,其他标准均具有良好的敏感性和特异性(图 2 ) 。这在大型纵向研究中也有反应, 1990 年代匹兹堡 ADRC 研究中,阿尔茨海默病的特异性已升至 88% (图 3 )。 很可能阿尔茨海默病的 NINCDS-ADRDA 修订标准 伴随对阿尔茨海默病自然史认识的加深,以及相关生物标志物的研发,迫切需要明确阿尔茨海默病极早期(甚至临床前阶段)的特征,所以对很可能阿尔茨海默病诊断标准进行了修订 。该修订标准须具备记忆功能的缓慢进行性改变,以记忆储存功能受损为特征 。这一标准提升了生物标志物和基因型支持阿尔茨海默病诊断的重要性,同时要求阿尔茨海默病表型中应纳入以下条件之一: MRI 显示内侧颞叶萎缩、脑脊液( CSF )检测异常、正电子发射成像( PET )研究 - 氟 -2- 脱氧 -D- 葡萄糖( FDG )或淀粉样蛋白配体 ] 显示阿尔茨海默病特征、直系亲属显示常染色体显性突变。 表 2 1990 年前后阿尔茨海默病诊断的敏感性和特异性 a N/A ,未获取 a 临床病理学研究病例数 ≥50 b 人群研究 这一修订标准还讨论了前驱型阿尔茨海默病或临床前阿尔茨海默病的问题;如患者伴单一的记忆损害和上述生物标志物中至少一项异常,即可划分为很可能阿尔茨海默病。确诊阿尔茨海默病仍可用于经病理证实的患者,以及伴阿尔茨海默病临床症状和阿尔茨海默病遗传证据( 1 、 14 、 21 号染色体突变)的存活患者。 阿尔茨海默病 NIA-AA 标准 很可能阿尔茨海默病修订版发布之后,为使基层医师有效地应用这一诊断工具, NIA 和阿尔茨海默病学会成立工作组着手对 NINCDS-ADRDA 标准进行整体修订,以便将关于本病最新的进展融入其中。 NIA-AA 标准保留了对可能性等级的划分(即很可能阿尔茨海默病和可能阿尔茨海默病),以便对临床综合征所反映的神经退行性病变程度进行判定(表 3 )。 图 2 四种临床诊断标准诊断神经退行性痴呆的准确性 NINCDS-ADRDA 诊断阿尔茨海默病; NINDS-PSP 诊断进行性核上性麻痹; DLB ,路易体痴呆; FTD ,额颞叶痴呆 图 3 匹兹堡阿尔茨海默病研究中心采用的标准化临床标准 诊断阿尔茨海默病的敏感性和特异性 NIA-AA 痴呆标准需具备两项认知域损害,而记忆损害并非必备。该标准还描述了各认知域的临床表现。这一标准确实较之 NINCDS-ADRDA 标准有所进步,即痴呆综合征只需具备两项认知域损害,而对记忆损害未作明确要求。由此,针对痴呆定义的这一扩展进一步提高了阿尔茨海默病的诊断特异性和敏感性。 表 3 NINCDS-ADRDA 和 NIA-AA 阿尔茨海默病诊断标准的相关性 NINCDS-ADRDA NIA-AA 痴呆标准 未提出 提出针对全因痴呆的标准 很可能 AD 痴呆诊断 基于临床检查和认知测验记录判定两项认知域损害 两项认知域损害,并将定义扩展至 AD 的非记忆类型(语言、视空间、执行) 发病和进展 记忆症状和其他认知功能进行性加重 通过报告或观察具有隐匿发病和清晰进展的病史 伴发全身性和神经系统疾病 不伴有导致认知损害的全身性和神经系统疾病 不伴有导致实质性认知损害的心血管疾病、其他神经系统或非神经系统疾病,药物应用 年龄 40-90 岁 无年龄限制 行为和神经症状 行为改变或情绪相关紊乱(如抑郁),肌张力增高、肌阵挛、步态异常 情绪相关症状和行为症状是界定痴呆的一个方面 意识水平 痴呆诊断不适用于谵妄、嗜睡、昏迷或其他影响评定的意识异常 症状无法用谵妄或其他主要精神障碍解释 实验室检查 脑脊液和血液检查正常。 CT 可正常或见萎缩 未描述 生物标志物 未描述 MRI 、 PET 和 CSF 检查。任一生物标志物阳性均增加很可能 AD 的可能性。只建议应用于科研或临床试验 家族型 类似症状的家族史,特别是经尸检诊断为 AD 易感基因( APP 、 PSEN1 、 PSEN2 )证据增加 AD 病变可能性。此类型中 APOE-4 等位基因并无足够的特异性 可能 AD 伴发症 伴有可致认知损害的全身性或神经系统疾病,但并非痴呆的病因 符合 AD 临床诊断但伴有心血管疾病,或其他神经系统或非神经系统疾病,或应用某些药物会对认知造成实质性影响 非典型症状 临床表现、发病或病程可有变异 非典型病程、突然起病、无充分的病史细节或记录证实为进行性加重 单一认知域 单一认知域损害并非由其他可确定病因所致 由 MCI 代替 非 AD 表现 未提及 至少两项生物标志物阳性( CSF Aβ 、 tau 、 PET 、 MRI )支持潜在的 AD 病变 AD ,阿尔茨海默病; CSF ,脑脊液; MCI ,轻度认知损害 将生物标志物纳入诊断标准后,即可依据阿尔茨海默病的病理生理学机制对其进行分类 。 CSF 中 β- 淀粉样蛋白( Aβ ) 42 降低和 tau 蛋白增加 、脑代谢降低 、近颞叶和顶叶体积减少 、 PET 淀粉样蛋白配体显示淀粉样蛋白沉积增加 等变化在多项研究中得以重复显示。一般认为测定上述生物标志物可反映本病的两个方面:淀粉样蛋白沉积(即 CSFAβ42 降低和 PET 淀粉样蛋白成像阳性)和神经元损伤(即 CSFtau 蛋白增加、脑糖代谢降低和颞 / 顶叶不成比例萎缩)。不过,这些检测手段尚未进行标准化,故而限制了其临床应用。例如,确诊阿尔茨海默病患者 CSFtau 和 Aβ 水平的标准差较大 ;容量 MRI 研究显示,阿尔茨海默病与轻度认知损害( MCI )在某些脑区的变化存在一致性 ; MRI 目测判定的准确性和测试者间( inter-rater )信度较低 。因此,生物标志物目前较多应用于研究或临床试验,临床应用有限。 原 NINCDS-ADRDA 标准将阿尔茨海默病发病设定于 40-90 岁的年龄范围,发病小于 65 岁者则被划为独立的亚型,以上的规定在新标准中均不再提及。自从 1960-1970 年代以来,阿尔茨海默病曾被认为是早老综合征,而将 65 岁后发病的痴呆类型称为老年性痴呆的阿尔茨海默型,并且对 85 岁以上(老老年)痴呆患病情况所知甚少,所以一直将年龄列为阿尔茨海默病的诊断标准之一。现在已经明确阿尔茨海默病的神经病理学变化及其临床表现与年龄并无相关性 ,而早发型家族性病例(小于 40 岁)和晚发型阿尔茨海默病的潜在核心病理变化是类似的 。 可能阿尔茨海默病 可能阿尔茨海默病适用于临床表现或临床病程不典型的患者,如伴见可导致认知损害的其他疾病过程,或伴见单一认知域的进行性损害 。 NIA-AA 标准对这一类型进行了重新界定,以下情况即可考虑为可能阿尔茨海默病:首发症状突然出现;症状进行性加重的病史细节记录不充分;伴发疾病的证据;应用可影响认知功能的药物。需注意的是,如果伴发症状可融入进行性痴呆的整体表现之中,则可能阿尔茨海默病也可演变为很可能阿尔茨海默病。 表 4 MCI 诊断标准框架的演化 MCI: Petersen et al. (1999) MCI: Petersen (2004) MCI: Winblad et al. (2004) NIA-AA: MCI due to Alzheimer’s disease (2011) 认知主诉 患者或知情者提供 患者或知情者提供 患者或知情者提供 患者或知情者提供 记忆检测所见记忆损害 较同龄人记忆异常 较同龄人记忆异常 较同龄人记忆异常 较同龄人记忆异常。记忆测试低于常模 1-1.5SD 其他认知域损害 正常 四个亚型: ( 1 )遗忘型 ( 2 )遗忘型 + 其他认知域 ( 3 )非遗忘型单认知域 ( 4 )非遗忘型 + 其他认知域 三个亚型: ( 1 )遗忘型 ( 2 )多认知域型 a ( 3 )非遗忘单认知域型 可见其他认知域损害 日常生活能力 正常 正常或轻微受损 正常或轻微受损 正常;复杂任务轻微受损 临床印象 无痴呆 无痴呆 无痴呆 无痴呆 MCI ,轻度认知损害 a 伴或不伴记忆损害 NIA-AA 标准再次确认导致痴呆的两种病因可以并存。伴有阿尔茨海默病核心特征的患者可同时具备其他神经退行性病变的症状和体征(如 LBD ),伴痴呆综合征(如 FTD )的患者也可具备阿尔茨海默病的生物标志物。这一诊断方法已成功应用于临床研究中,即首先将患者按照 NINCDS-ADRDA 阿尔茨海默病临床标准进行归类,再根据其他疾病(如 DLB )的特异性诊断标准对患者进行归类 。 原 NINCDS-ADRDA 标准将只伴单一认知域损害的患者划分为可能阿尔茨海默病,而在 NIA-AA 修订标准中则归为 MCI 。然而,在只有一项认知域损害的情况下,若患者同时出现日常功能的显著受限,新标准则建议医师自我评判是否为 MCI 或某种痴呆综合征。这一改变对于采用可能阿尔茨海默病的这一概念有重要的临床意义,其中最为重要的意义是将 MCI 认定为临床前阿尔茨海默病。 轻度认知损害 在进展至痴呆之前,患者会经历认知功能轻度受损的状态,目前已有多种诊断标准来描述这一过渡状态的特征 。伴记忆损害的 MCI 与阿尔茨海默病表现相似,此类患者也最易于进展为阿尔茨海默病 。然而,流行病学研究显示,较之伴有多项认知损害的患者, “ 纯粹 ” 的遗忘型 MCI (即原发性遗忘症)在普通人群中患病率并不高 ,且不伴记忆损害的 MCI 患者也能进展为阿尔茨海默病 。 MCI 标准最初以记忆症状为首发表现 , 2004 年标准的范围进一步扩大,从而将所有这一综合征可能的认知表现均纳入其中(表 4 ) 。 NIA-AA MCI 标准首先认为 MCI 极有可能是由阿尔茨海默病病变所导致的综合征 ,而此前则称之为 “ 极轻度阿尔茨海默病 ” 。该标准指出须具备一项或多项认知域损害的证据,并按患者只有记忆损害和记忆损害 + 其他认知域损害进行归类。标准还明确要求排除血管、外伤及其他中枢神经系统轻微病变,从而使这一综合征与阿尔茨海默病的相关性更为显著。然而,考虑到并非所有阿尔茨海默病首发症状均表现为记忆损害,记忆损害可能并非最严重的损害,所以这一标准存在一定的局限性。 NIA-AA MCI 标准的建立有赖于确定核心临床症状(表 4 )。其总体框架仍为过去 10 年来所建立的结构,为反映 MCI 概念的演化,还对一些要点进行了细化。主要包括:强调主观认知主诉或改变可来自患者、知情者或主治医师;日常功能保持独立仍要求必备,但对完成 “ 复杂任务 ” 表现的轻微功能改变,则以实例说明;一个或多个认知域损害,并强调情景记忆损伤与进展为阿尔茨海默病最为密切。其他支持 MCI 诊断还包括系列检测出现认知损伤的证据。 在 MCI 患者中发现 “ 纯粹阿尔茨海默病 ” 类型对于科研和临床试验至关重要,而现实是临床上 MCI 患者常伴发多种疾病,但就进展至阿尔茨海默病的速度而言,则与无伴发病的患者有相同的进展速度 。因此,即使患者的病变过程能够解释 MCI 综合征,但也常常是其他某种潜在的神经退行性病变过程最终导致了痴呆症状的发生。在这种情况下,生物标志物对于在其他病理背景下发现阿尔茨海默病患者具有重要的作用,也有利于改善本病的治疗和管理。 MCI 分型过程中应用生物标志物,不仅可以支持阿尔茨海默病病变的存在,还可以强化在较短时间内进展至痴呆的可能性 。 NIA-AA 标准对阿尔茨海默病导致 MCI 的可能性进行了分级,高度可能表现为 Aβ 和神经元损伤生物标志物均存在;中度可能表现为核心临床症状和单一阳性生物标志物( Aβ 沉积或神经元损伤);非阿尔茨海默病所致 MCI 则表现为无阳性生物标志物。但就这一方面来讲,若无丰富的应用经验则不建议联合应用生物标志物。而实际上,阿尔茨海默病神经影像学计划发现,短期内单一标志物模式与多重标志物模式有同等的效果,准确度仅为 64% 。 临床前阿尔茨海默病 阿尔茨海默病的病理改变可能始于临床综合征出现的数十年之前。与对照者相比,随后会进展至阿尔茨海默病的认知正常老年个体,即可能有不同的认知表现 。病理学研究 和淀粉样蛋白影像学研究 均显示认知正常个体存在阿尔茨海默病神经病理学改变。 NIA-AA 工作组认为阿尔茨海默病是一个病理 - 临床连续过程,从认知正常个体出现淀粉样蛋白沉积即已开始,并逐渐发展为临床痴呆 。为此,工作组提出将阿尔茨海默病分为三个阶段:第一阶段:认知正常, CSF 或淀粉样蛋白配体研究显示脑淀粉样病变形成,而神经元损伤的标志物则正常;第二阶段:认知正常及脑淀粉样病变形成,并伴下游神经退行性病变标志物;第三阶段:轻微认知改变及脑淀粉样病变形成和神经退行性病变标志物。其中最后一个阶段则包括某些处于正常和 MCI 之间临界状态的个体,即非正常、非 MCI 。 临床前阶段的划分也存在某些局限性,因为阿尔茨海默病的病因复杂,而目前的数据绝大多数来自断面研究或短期随访研究。目前尚不清楚在临床前阶段是否存在单一的连续的病理性级联反应事件。似乎淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病的核心病理事件,且先于神经元损伤出现。然而, 50-65 岁且 APOE 4 阳性的认知正常个体,则可见到阿尔茨海默病相关脑区的代谢降低 。因此,淀粉样蛋白沉积和神经元损伤也可能会平行进展,尽管关键性多因素纵向研究关数据尚阙如。 结论 针对阿尔茨海默病的表型研究已取得了重大进展。将生物标志物纳入阿尔茨海默病的临床诊断,是改善科研和临床实践的重要一步。然而,针对新标准的验证工作则具有相当的难度,需要众多的个体样本及其标志物,还需要等待尸检数据。尽管如此,小型研究已经开始,近期的一项针对 26 例医院痴呆患者的放射学 - 病理学研究显示,某种淀粉样蛋白配体对阿尔茨海默病的准确性可达到 96% 。 由于尚不清楚是否存在导致阿尔茨海默病的单一或多重潜在病因,所以单一的特异性生物标志物可能并不存在。即便如此,过去 30 年来进行的临床研究已推动了临床标准的建立,从而能够以较高的准确度来发现潜在疾病。标准中纳入生物标志物和前驱型阿尔茨海默病的表型,是展现阿尔茨海默病诊断新理念的重要进展。该标准对临床定义有严格的界定,故而适用于需要同质人群的科学研究。可通过纳入生物标志物对临床试验受试患者予以限定,尽可能确保其具有阿尔茨海默病病变。然而,随着对此类生物工具的依赖日渐加深,我们有必要记起 GermanBerrios 的警告 : 自相矛盾的是,我们对阿尔茨海默病的科学细节认识越多,我们对这一 “ 疾病 ” 的疑惑也越多。我们努力将本病作为独立整体来研究,然而疾病本身的临床边界却似乎在无限缩小,所以当今的研究者似乎陷入了恶性循环,仅发现自己仍停留在最初的地方。 参考文献 1 Ferri CP, Prince M, Brayne C, etal. 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今天在卫生间一本遗弃的杂志(Science)上,发现了一篇很有趣的文章,结果一呆就是半个多小时,幸好那里人也不多。 Quantitative analysis of culture using millions of digitized books, Science 331: 176-182 (2011) 作者们用google扫描图书的数据库,分析了一些词和人名随时间的频度变化,发现了诸多很有意思的现象。比如,在英语中,ice cream 这个词自从1850年前后出现以来,频度一直很低(10-6)。但是到1900年后,陡然上升,整整一个世纪,都是频度最高的词(2-4 x 10-6). Steak 和Sausage则是西方人的传统食物了,从1800年开始稳居第一或第二的位置,直到1900年后,被ice cream 超过。意大利食物Pizza和Pasta自二战后上升好快,最近超过了steak和sausage。Sushi也在上升,但敬陪末座。我希望有一天能看到zhajiangmian(炸酱面),我的最爱。 对于科学家们,摘抄一段如下: "Science is a poor route to fame. Physicists and biologists eventually reached a similar level of fame as actors (1 x 10-7), but it took them far longer. Alas, even at their peak, mathematicians tend not to be appreciated by the public (2 x 10-8)."