特发性肺纤维化的一般特点 特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一种进行性的、不可逆的、常常是致命性的肺部疾病，一般认为平均预期寿命为诊断后的3至5年。IPF的病理组织学特征是胸膜下纤维化、上皮组织下成纤维细胞灶性聚集并在显微镜下呈蜂窝状的特点,受累区域可以与正常肺组织区域相毗邻，通常也有称为间质性肺炎。尽管对IPF发病机制的理解和认识仍在发展和变化，但明显证据显示,异常激活的肺上皮细胞分泌多种细胞因子，导致成纤维细胞增殖分化成为高活性的肌成纤维细胞，并且过量沉积在细胞外基质中,使得正常肺组织结构受到不可逆性的破坏。 IPF曾有不少命名。1838年Dr.Corrigan首先提出这种疾病，称之为肺硬化（cirrhosis of the lung）。1893年Dr.Osler其重新命名为慢性间质性肺炎。1948年Dr.Robbins 首次使用IPF一词，来描述那些没有明确的病因，X线胸片上出现了提示为肺纤维化的肺间质性混浊的患者。当时，人们已认识到肺纤维化与感染、尘肺、放射治疗和自身免疫性疾病(如类风湿关节炎或系统性硬化症)等诱发因素之间的联系，也发现某些IPF发生在有遗传史的家族中。也有称这种疾病为普通型间质性肺炎（Usual interstitial pneumonia UIP）, 特发性间质性肺炎和隐源性纤维化肺泡炎等等。1976年以后IPF一词开始被广泛接受和使用。 IPF发病相关的危险因素 遗传背景：近年来伴随分子遗传学的进展，发现IPF作为一种复杂、异质性疾病，其发病与多个基因（MUC5B、TERT、TERC、TLC、PARN、SFTPC、SFTPA2和ABCA3等）中的罕见和常见序列变异有关。其中粘蛋白基因MUC5B启动子变异体rs35705950认为是IPF的一个显著风险因素，约占IPF总风险的30%，可能有助于对发病早期IPF的识别。 家族史：在前1代或2代人中间，和在兄弟姊妹同胞之间，如果有一例以上IPF患者发病，这种家族史也是该病的独立风险因素。家族性和散发性IPF往往具有许多共同的遗传学改变，这表明散发性IPF患者的家庭成员可能也属于危险人群之列。 暴露于有害环境：肺和支气管对环境中各种诱发因子的暴露与接触，也是诱发IPF的危险因素。例如：微量误吸，金属粉尘与木屑、病毒感染和某些药物，都可能与IPF的发病有关。而吸烟一直是散发性IPF和家族性IPF发病的一个重要危险因素。 衰老因素：流行病学研究认为IPF是一种与衰老相关的疾病，通常年龄低于50岁者很少发病，50岁之后每过10年，IPF发病率就会出现倍增。随着年龄的增长，肺间质异常也会越来越明显。上述内源性与外源性危险因素的存在，只是提示一个人发生IPF的可能性增加，但并非必然有IPF发病。一个人可能存在一种或几种危险因素，但IPF从未发生。 IPF的病理过程 目前认为,IPF的发病可以大致分为三个阶段: 易感，激活和进展阶段. 在易感阶段，支气管肺泡上皮细胞基本属于正常状态,各种危险因素的存在,使患者处于发生IPF的高风险状态;在激活阶段,那些具有基因遗传易感性背景的个体,由于对风险环境的暴露和累积,导致肺上皮出现一系列病理性改变,包括:肺泡II型细胞中端粒的缩短，肺上皮细胞内分子改变,上皮细胞衰老过程激活,功能障碍的线粒体积累等,促使肺组织发生变构,支气管肺泡上皮细胞老化和纤维化; 在进展阶段,正常肺泡结构逐渐丧失,被以细支气管囊性变为特征的纤维化组织所取代，也包括细支气管上皮细胞持续增殖向蜂窝状囊胞结构的改变。在此阶段，病理性肺基质也可能通过与上皮细胞功能障碍不同的机理参与肺组织的异常变构。总之，IPF发病机制作为易感，激活和进展阶段的连续过程，远端细支气管和肺泡上皮细胞被证明是IPF的病理性异常细胞，而纤维化只是上皮细胞功能异常的结果。IPF作为肺上皮细胞疾病，虽然表现为肺纤维化,但并不是本质上的纤维化疾病。 IPF的分类 随着对IPF病理机制了解的进展，深入研究与IPF相关的基因变异，表观遗传学的变化,和其他能反映IPF活动与转归特征的生物标志物的作用，将有助于改善对IPF的分类,实现更早和更精准的诊断，并将对开发新型IPF个体化治疗的方法和策略发挥关键性促进作用。最近一些学者对IPF的分类提出了新的建议(表1.)。希望这些分类对将来IPF的精确诊断和有效治疗能够提供有益的帮助。 IPF的治疗 吡非尼酮和尼达尼布 以往IPF并没有专门的治疗药物。2014年FDA同时批准了Pirfenidone（吡非尼酮）和Nintedanib（尼达尼布）两种新药用于IPF的治疗,尽管两种药物疗效并不十分理想, 主要作用是防止IPF的进一步发展和恶化,对治疗IPF本身没有明显疗效, 但毕竟结束了IPF无药可用的时代。吡非尼酮是一种口服制剂，在体外和动物模型中显示具有抗炎、抗氧化和抗纤维化作用。然而，确切的药理作用机制仍不十分清楚。临床报告显示吡非尼酮在部分IPF中可以使病情稳定。尼达尼布是酪氨酸激酶受体的多重抑制剂, 目前使用尼达尼布的临床证据非常有限。德国的一项多中心研究数据显示，62例中度IPF患者(预测用力肺活量,FVC:64±17%，预测一氧化氮扩散力,DLCO:40±10%)使用尼达尼布。大多数患者(63%)在治疗开始后6个月内病情稳定,其中包括一组曾接受吡非尼酮治疗无效的患者。 康复训练 大多数有关IPF的康复训练，都将有氧活动(步行和/或骑车)与外周骨骼肌的肌力和灵活性锻炼结合起来。在最近一项研究分析中，10项运动训练中有9项显示了6分钟步行距离（6MWD,范围35-81米)，和有氧能力峰值获得改善；呼吸困难和生活质量也获得改善。总的来说，监督下的运动训练方案，在维持机体活动能力和可塑性方面能提供了最好的结果，而以家庭为基础的训练方案似乎只能获得较低水平的改善。肺康复训练应考虑在IPF任何阶段和在等待肺移植的患者中实行，及时使用，能在临床上显着改善的机体活力，提高生活质量。 氧疗法 在活动过程中出现明显的缺氧是IPF患者的特征性表现。尽管几乎没有有关长期氧疗在IPF患者中治疗作用的数据，但许多治疗指南中都推荐长期氧疗的使用.长期给氧治疗对于患者，家属和治疗医师来说，都是具有挑战性。病人往往不愿接受长期给氧，因为外观看起来病情变得更加“明显”。补氧疗法可能会改善IPF患者的症状和总体生活质量，特别是对那些休息时或夜间有低氧血症的患者。对携带型氧疗的一项随机对照试验初步显示，携带型氧疗能使IPF患者的健康状况明显改善。尽管短期和长期氧疗法广泛使用,但是怎样在IPF患者中科学的使用氧疗法,仍缺乏深入的研究。 肺移植 近5年来，IPF已成为肺移植最常见的指征。尽管大多限于高度选择性的患者,目前,肺移植在IPF中是唯一有效的治疗手段。根据器官登记和移植网络(OPTN)的报告，近几年来，IPF移植患者比例不断上升，2015年已达到49.6%。目前，世界范围内IPF肺移植频率为4000例/年，5年生存率为50%-60%，10年生存率约为30%。随着肺移植实践与经验的增长,年长IPF患者肺移植的趋势也将会逐渐增加。世界范围内，以双侧肺移植手术居多，约占所有移植的70%。而间质性肺疾病患者大多接受单侧肺移植。资料显示IPF患者的双侧肺移植似乎生存期更长。有几种因素能够影响对个体IPF肺移植适应症的选择，其中包括患者年龄，有无并发症存在，患者解剖学特点，预测的移植前存活时间的长短，有无可供移植的器官，以及当地移植中心的手术经验等。考虑到IPF患者预后差、等待治疗期间的死亡率高、病程发展难以预测等因素，故建议尽早考虑和转诊到移植中心进行评估。 细胞治疗 近10几年来干细胞研究获得了快速的进展，实验研究和临床证据显示，以细胞为基础治疗是未来IPF治疗的一个有前途的选择。细胞疗法的目的是进行组织结构的修复(细胞植入)和通过旁分泌效应来治疗IPF。已有不同类型的细胞用于IPF治疗的实验研究，包括肺上皮细胞II型、肺混合上皮细胞和间充质干细胞(MSCs)等。目前，研究较多的是MSCs.研究显示MSCs对参与组织再生、迁移到肺损伤部位、启动旁分泌信号，参与免疫调节，激活内源性干细胞，对损伤组织的重塑、减少慢性气道炎症、恢复急性肺损伤时肺泡液的平衡均有促进作用。 已经用于临床试验的MSCs包括：骨髓来源的MSCs,胎盘组织来源的MSCs和脂肪组织来源的MSCs。这些来源不同的MSCs在I期/I期b 临床实验中均具有良好安全性，无与MSCs输入有关的死亡发生。一项研究中首次给予自体脂肪来源的MSCs后，患者2年存活率为100%，中位数无疾病进展生存期为26个月。另一项MSCs对轻度和中度IPF治疗中，静脉输入骨髓来源的MSCs，剂量分别为单次输入20,100或200x10 6 ，患者均耐受良好，输注后随访5年，预测FVC平均仅下降3.0%，预测肺一氧化碳扩散能力平均仅下降5.4%，患者多处于相对稳定状态。在治疗一组中度IPF患者中，采用胎盘来源的MSCs（2x10 6 /每公斤体重）静脉输入，患者安全并耐受良好。其他大部分临床实验结果均显示，MSCs能延缓和稳定IPF病情的进展。也有长期吸氧的重症IPF病例细胞治疗的个案报告，使用单次脐带间充质干细胞（5x10 7 -1x10 8 ）静脉输注治疗，随访12个月后，患者对长期氧疗的需求减少，机体状态，生活质量和呼吸检测指标都获得改善。然而，个案报告只能代表该患者本人的情况。细胞治疗的总体疗效，还需要大样本病例和随机对照性临床研究才能获得正确的答案。 细胞治疗对于IPF还处于起步阶段，许多问题和挑战仍需要解决。这些问题包括细胞移植的安全性，理想的植入途径，能发挥最佳临床疗效的细胞植入剂量和细胞回输的最佳时机等。尽管存在这些问题和挑战，细胞疗法看来对IPF肺损伤的修复具有可以期待的潜力和前景。 1. Time for a change: is idiopathic pulmonary fibrosis still idiopathic and only fibrotic? Lancet Respir Med. 2018 6(2) 154–160 2. Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and management. Respiratory Research 2018 19:32 3. The Management of Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Frontiers in Medicine July 2018 5:148 4. Allogeneic Human MSCs in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis via Intravenous Delivery A Phase I Safety Clinical Trial. Chest 2017; 151(5):971-981 5. Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Frontiers in Medicine May 2018 5:142 6. Cell-based therapies for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) disease. Expert Opinion On Biological Therapy. 2016 16(3) 375–387 7. Clinical observation of umbilical cord mesenchymal stem cell treatment of severe idiopathic pulmonary fibrosis: A case report. Experimental and Therapeutic Medicine 2017 13:1922-1926
http://www.sciencenet.cn/htmlpaper/20099151125375627282.shtm 纳米颗粒是否致肺纤维化研究 7名在同一间印厂工作的女工因为胸腔积液、肺纤维化和肉芽肿住院，2名女工在两年内死亡。经过临床和病理检查，凶手并非一般化学污染物，竟可能是纳米颗粒！北京朝阳医院的研究者日前在《欧洲呼吸病学杂志》（ Eur Respir J 2009，34（3）：559）上发表了相关研究。 纳米技术已经越过了科学幻想的边界，成为现实。新兴的纳米颗粒正被越来越广泛地应用于材料、医药、工业等各个行业，将人类的触角伸进了微观世界。纳米纤维、纳米给药系统、纳米涂料，甚至防晒产品中都有纳米技术的脚印。纳米技术在给人们带来无限可能的欣喜时，也引出一个新的问题纳米微粒的尺寸小于自然分子，意味着其完全能够穿过人体的天然屏障，这是否会对人体造成危害？ 一些动物试验证实，小鼠气管接触纳米碳颗粒后，可发生炎症和肺纤维化症状，但在人类研究中尚无此类报道。 独特的病理表现 2007年1月-2008年4月，7名曾在同一家印厂工作的女工因为同样的症状到北京朝阳医院就诊，其临床症状均包括气短、胸腔积液、心包积液等。 入院临床检查发现，这些患者均有单核细胞增多、中性粒细胞减少现象，部分患者的红细胞沉降率升高现象，1例患者血小板减少。经过7个月的随访，6例患者出现低蛋白血症，部分患者还出现谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶升高。肺活量检测发现，全部患者都有小气道受损、通气功能受限。3例患者有严重肺损伤：最大肺活量（实际值与预测值比例，下同）为24.8%~35.4%；用力肺活量（FVC）为24.6%~35.1%；1秒钟用力呼气容积（FEV1）为24.8%~36.5%。其他4例患者肺损伤程度分别为轻度至中度。 免疫检测和病因学检测排除了病毒性肺炎和肿瘤的可能，2例患者有肺炎支原体或衣原体感染，但与其临床表现不相关。 胸部X线检查和CT检查显示，所有患者都有胸腔积液，5例患者有心包积液，4例患者肺部弥漫性磨玻璃阴影，6例患者肺间质结节，3例患者淋巴结肿大。所有患者都有间质性肺炎和肺纤维化。7个月后，2例患者的间质性肺纤维化快速进展，1例患者出现胸腔钙化。18个月和21个月时，2例患者先后死亡。 病因初现肺部疑有纳米颗粒 什么原因导致了上述病理改变？经过询问，这些患者具备以下共性：她们都曾在同一间印厂工作，同样在没有保护措施的情况下，接触含有纳米颗粒的聚丙烯酸酯达5~13个月；她们在接触后同样的时间范围内出现了相似的症状气短、胸腔积液和心包积液；病理检查结果同样为非特异性肺炎、炎症浸润、肺纤维化和胸腔外源性肉芽肿。研究者因此假设，她们可能接触了同一类型的毒性物质。 进一步检查发现，在这些女工的工作场所、支气管肺泡灌洗液、胸水和肺活检组织中均找到直径为30 nm的颗粒（图1-4）。在电镜下观察到，这些颗粒分布在肺上皮和间皮细胞的胞浆和核质中。肺上皮细胞蜷缩，呈现凋亡形态（图5）。通过检查，所有病例都排除了感染、恶性肿瘤、免疫相关疾病等的可能性。 考虑到患者的病理改变与动物接触纳米物质后的相似，而且在患者的支气管、肺部组织中都找到纳米颗粒物质，因此推测，这些患者的疾病表现和病理改变可能与印厂内的纳米颗粒相关。 图3 18个月后胸腔膜病理检查结果 图4 18个月后肺部病理检查结果 患者就诊时检查显示，肺泡腔内可见到吞噬细胞聚集，肺泡隔增宽、水肿（图1）；胸腔内有外源性肉芽肿，内有纤维蛋白细胞，胸腔积液中有炎性细胞，箭头处指示巨大外源性多核细胞（图2）；18个月后，胸腔膜纤维增厚、肿胀，成纤维细胞增殖，有纤维素样渗出和淋巴细胞聚集（图3）；肺泡隔增厚、血管扩张，充血，肺泡部分呈肺气肿样，伴多核巨细胞散在（图4）。 图5 电镜下观察胸腔积液结果 图5a箭头显示在胸腔积液中，有直径约30 nm的纳米颗粒散在，被纤维化结构包裹，可能是胸腔积液内细胞裂解所致；图5b显示纳米颗粒簇在肺上皮细胞的核质中存在；图5c显示核质中有纳米颗粒的肺上皮细胞，其染色质凝集、缩小，呈新月状，细胞形态特征如同处在凋亡状态；图5d为图5c中部分放大后的结果，图中可见纳米颗粒簇。（以上图片来自研究原文） 纳米颗粒有毒？ 研究者之一、北京朝阳医院职业医学、临床毒理和病理学部的宋玉果医师指出，该研究从临床、病理检查的结果和相关的背景调查推断，这些患者的肺损害可能是缘于存在于印厂聚丙烯酸酯中的纳米颗粒。但因为印厂已经关闭，他们始终未能找到肇事印料的准确成分，因而也未能定量计算这些患者纳米颗粒的暴露水平。这些都为人们留下了一个未解的谜题。 对于这样的结果，美国华盛顿伍德罗威尔逊（Woodrow Wilson）国际中心的纳米技术专家梅尼亚德（Maynard）说，这些患者的病理损害集中在肺内，与动物受纳米颗粒刺激后的病理表现相似，因此这样的损害不像是更大颗粒造成的。但因为研究者并未找出哪种纳米颗粒造成了这样的肺部损害，以及造成损害的纳米颗粒浓度，因此不能确定这样的病理改变是由于纳米颗粒所致，还是多种因素共同作用的结果。不过，人们应该研究接触纳米材料的工作者可能面临的职业暴露危险，并找出必要的防护措施。 英国爱丁堡大学的呼吸毒理学家唐纳森（Donaldson）以及英国阿伯丁大学环境和职业医学专家西顿（Seaton）教授对上述结果持怀疑态度。他们认为，仅凭现有的证据不能证明纳米颗粒和疾病之间的因果关系，应该考虑到患者之前的作业环境，可能的职业暴露因素等。患者的症状和病理表现都与化学物质毒性有关，虽然纳米颗粒存在于肺组织中，但这并不意味着纳米颗粒是始作俑者。（来源：中国医学论坛报 阿信） 更多阅读 《欧洲呼吸病学杂志》发表论文摘要（英文） 《自然》相关报道（英文） http://erj.ersjournals.com/cgi/content/abstract/34/3/559 Published online before print August 20, 2009, 10.1183/09031936.00178308 This Article Full Text Full Text (PDF) Supplementary figures All Versions of this Article: 34/3/559 most recent 09031936.00178308v1 Alert me when this article is cited Alert me if a correction is posted Permissions Request Permissions Citation Map Services Email this article to a friend Similar articles in this journal Similar articles in PubMed Alert me to new issues of the journal Download to citation manager Google Scholar Articles by Song, Y. Articles by Du, X. PubMed PubMed Citation Articles by Song, Y. Articles by Du, X. Eur Respir J 2009; 34:559-567 Copyright ERS Journals Ltd 2009 Exposure to nanoparticles is related to pleural effusion, pulmonary fibrosis and granuloma Y. Song 1 , X. Li 2 and X. Du 1 Depts of 1 Occupational Medicine and Clinical Toxicology, and 2 Pathology, Beijing Chaoyang Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing, China. CORRESPONDENCE: Y. Song, Dept of Occupational Medicine and Clinical Toxicology, Beijing Chaoyang Hospital, No. 8, Baijiazhuang Road, Chaoyang District, Beijing, China (100020). E-mail: songrain123@hotmail.com
标签: 肺纤维化
