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《2017 EASL临床实践指南：慢性乙型肝炎的管理》推荐要点
fqng1008 2017-4-25 14:53
自从 2011 年 EASL 制定并于 2012 年发布慢性乙型肝炎（ CHB ）管理临床实践指南以来，人们关于 HBV 感染的发病机制和管理信息的认识逐渐深入。 EASL2017 大会上发布了新版指南，旨在更新 HBV 感染的最佳管理推荐意见。现将推荐要点整理如下，以飨读者。 1. 治疗终点 ◆目前所有治疗策略的主要终点：通过治疗获得HBV DNA的长期抑制（证据等级Ⅰ，推荐等级1）。 ◆HBeAg阳性患者，通过治疗获得HBeAg清除，伴有或不伴有抗-HBe血清学转换（循证等级Ⅱ-1，推荐等级1）。 ◆生化应答的定义为丙氨酸转氨酶（ALT）复常，大多数HBV长期抑制的患者可以获得该终点（证等级Ⅱ-1，推荐等级1）。 ◆理想终点：HBsAg清除，伴有或不伴有抗-HBs血清学转换（循证等级Ⅱ-1，推荐等级1）。 2. 抗病毒治疗适应证 ◆所有HBeAg阳性或阴性CHB患者，HBV DNA2，000 IU/ml，ALT正常值上限（ULN）和/或至少肝脏中度炎症坏死或纤维化，应该接受治疗（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 ◆代偿期或失代偿期肝硬化患者只要检测出HBV DNA，无论ALT水平，均需要治疗（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 ◆HBV DNA20，000 IU/ml、ALT2×ULN的患者，无论纤维化程度，应该开始治疗（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆HBeAg阳性CHB患者，ALT持续正常，HBV DNA水平较高，如果年龄大于30岁，无论肝脏组织学病变严重度建议接受治疗（循证等级Ⅲ，推荐等级2）。 ◆即使不满足典型的治疗适应证，伴有HCC或肝硬化家族史以及存在肝外表现的HBeAg阳性或阴性慢乙肝CHB患者，建议积极抗病毒治疗（循证等级Ⅲ，推荐等级2）。 3. 对未治疗患者的监测 ◆对于不满足上述任何治疗适应证的年龄小于30岁的HBeAg阳性CHB患者，应该进行随访，至少每3-6个月随访一次（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆对于血清HBV DNA2，000 IU/ml，不满足上述任何治疗适应证的HBeAg阴性CHB患者，应该进行随访，每6-12个月随访一次（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆对于血清HBV DNA≥2，000 IU/ml，不满足上述任何治疗适应证的HBeAg阴性CHB患者，应该进行随访，第一年每3个月随访一次，此后每6个月随访一次（循证等级Ⅲ，推荐等级1）。 4. 应用NA治疗初治CHB患者疗效 ◆无论肝病严重程度，推荐长期应用一种高耐药屏障的强效NA（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 ◆抗病毒治疗首选恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）单药治疗（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 ◆不推荐拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）和替比夫定（TBV）用于治疗CHB（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 5. 应用ETV、TDF或TAF治疗患者的监测 ◆对于应用NA治疗的所有CHB患者，均应定期评估随访，包括ALT和血清HBV DNA（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 ◆应用任何一种NA治疗具有肾病风险的患者以及无论肾病风险、应用TDF治疗的所有患者应该接受定期肾脏监测，至少包括估算肾小球滤过率（eGFR）和血清磷水平（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆应用TDF的患者，如果存在和/或具有潜在肾脏或骨骼疾病风险，应该基于之前的LAM暴露史，考虑转换至ETV或TAF治疗（循证等级Ⅱ-2/Ⅰ，推荐等级1）。 6. 应用NA治疗期间的长期转归 ◆应用NA长期有效治疗的患者应该持续接受HCC监测（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆所有肝硬化患者以及具有中或高HCC风险评分的患者在开始NA治疗时，必须接受HCC监测（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 7. 停用NA ◆在证实HBsAg清除伴有或不伴有抗-HBs血清学转换后，可以停用NA（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆无肝硬化HBsAg阳性CHB患者获得稳定的HBeAg血清学转换、HBV DNA检测不出，并且完成至少12个月的巩固治疗后，可以停用NA，停用NA后，要保证密切监测（循证等级Ⅱ-2，推荐等级2）。 ◆非肝硬化HBsAg阴性CHB患者应用NA治疗获得长期（≥3年）病毒学抑制后，如果可以保证停用NA后密切监测，可考虑停用NA（循证等级Ⅱ-2，推荐等级2）。 8. NA 治疗失败患者的管理 ◆预防耐药应该使用高耐药屏障NAs作为一线治疗（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 ◆针对所有治疗失败的患者，应该检查其对NA治疗的依从性（循证等级Ⅱ-1，推荐等级1）。 ◆应该基于NA交叉耐药数据，管理治疗失败的患者（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆一旦证实接受NA治疗的患者发生病毒学失败，应该立即调整治疗（循证等级Ⅱ-1，推荐等级1）。 9. 聚乙二醇干扰素（PegIFN）α单药治疗 ◆轻至中度HBeAg阳性或阴性CHB患者可考虑选择PegIFNα作为初治治疗选择（循证等级Ⅰ，推荐等级2）。 ◆PegIFNα治疗的标准疗程为48周（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 ◆PegIFNα治疗疗程延长至48周以上，可能对选择的HBeAg阴性CHB患者有益（循证等级Ⅱ-1，推荐等级2）。 10. PegIFNα 治疗患者的监测 ◆对于所有应用PegIFNα治疗的CHB患者，均应该进行定期评估随访，包括全血细胞计数、ALT、促甲状腺激素（TSH）、血清HBV DNA和HBsAg水平（循证等级Ⅰ/Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆对应用PegIFNα治疗的HBeAg阳性CHB患者进行随访，还应该定期评估HBeAg和抗-HBe（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 ◆应用PegIFNα治疗后获得病毒学应答的CHB患者具有复发风险，应维持长期随访（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 11. PegIFNα 应答和停止治疗的预测因素 ◆HBeAg阳性CHB患者应用PegIFNα治疗12周时，基因B和C型患者的HBsAg水平20，000 IU/ml或基因A和D型患者的HBsAg水平无下降，随后发生HBeAg血清学转换可能性极低，可作为PegIFNα停止治疗的预测标准（循证等级Ⅱ-2，推荐等级2）。 ◆基因A和D型HBeAg阳性CHB患者应用PegIFNα治疗24周时，HBsAg水平20，000 IU/ml，随后发生HBeAg血清学转换的可能性极低，可以作为PegIFNα停止治疗的预测标准（循证等级Ⅱ-2，推荐等级2）。 ◆基因D型HBeAg阴性CHB患者应用PegIFNα治疗12周时， HBsAg水平无下降以及血清 HBV DNA水平下降2 log10 IU/ml，可以预测无应答，应该作为PegIFNα停止治疗的预测标准（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 12. PegIFNα 治疗后的长期转归 ◆PegIFNα治疗后获得持续应答、基线时HCC风险较高的患者，即便获得HBsAg清除，也应该持续监测HCC（循证等级Ⅲ，推荐等级1）。 13. CHB 的联合治疗 （1）NA加NA ◆不推荐初始应用两种高耐药屏障的NA（ETV、TDF、TAF）的联合治疗（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 ◆治疗依从性良好、HBV复制抑制不完全的患者应用ETV或TDF/TAF长期治疗期间，HBV DNA水平不再下降，或可考虑转换至其他药物或联合两种药物治疗（循证等级Ⅲ，推荐等级2）。 （2）NA加PegIFNα ◆不推荐初始应用NA和PegIFNα联合治疗（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 ◆对于初治HBeAg阳性患者，不推荐PegIFNα治疗之前短期应用NA（循证等级Ⅱ，推荐等级1）。 ◆对于长期NA抑制的CHB患者，不推荐加用PegIFNα或转换至PegIFNα治疗（循证等级Ⅱ，推荐等级1）。 14. 失代偿期肝硬化患者的治疗 ◆无论HBV复制水平，失代偿期肝硬化患者应该立即应用高耐药屏障的NA治疗，并应进行肝移植评估（循证等级Ⅱ-1，推荐等级1）。 ◆失代偿期肝硬化患者禁忌PegIFNα（循证等级Ⅱ-1，推荐等级1）。 ◆应密切监测患者的药物耐受性以及罕见不良反应，如乳酸性酸中毒或肾功能损害等（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 15. 肝移植后HBV复发的预防 ◆移植等待名单上的所有HBV相关性肝病患者应该接受NA治疗（循证等级Ⅱ，推荐等级1）。 ◆推荐联合应用乙肝免疫球蛋白（HBIG）和一种强效NA，预防肝移植后HBV复发（循证等级Ⅱ-1，推荐等级1）。 ◆复发风险较低的患者可以停用HBIG，但是，需要持续应用一种强效NA单药预防（循证等级Ⅱ-1，推荐等级2）。 ◆HBsAg阴性患者接受既往HBV感染证据（抗-HBc阳性）供者的肝脏时，存在HBV复发风险，应该接受NA预防性抗病毒治疗（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 16. HBV 感染特殊患者人群的治疗 （1）HIV合并感染患者 ◆无论CD4细胞计数，所有HBV/HIV合并感染的阳性患者应该开始抗逆转录病毒治疗（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆HIV-HBV合并感染患者应该接受基于TDF或TAF的方案治疗（应用TDF的循证等级Ⅰ，应用TAF的循证等级Ⅱ-1，推荐等级1）。 （2）HDV合并感染患者 ◆目前代偿期HDV-HBV合并感染患者的治疗选择是PegIFNα治疗至少48周（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 ◆HBV DNA持续复制的HDV-HBV合并感染患者应该考虑NA治疗（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆如果耐受性良好，无论治疗期间应答模式如何，可应用PegIFNα持续治疗至48周（循证等级Ⅱ-2，推荐等级2）。 （3）HCV共感染患者 ◆应用直接抗病毒药物（DAA）进行抗HCV治疗，可能导致HBV再激活，满足HBV治疗标准条件的患者应该接受NA治疗（循证等级Ⅱ，推荐等级1）。 ◆接受DAA治疗的HBsAg阳性患者应该考虑同时应用NA预防，直至DAA停药后12周，并且进行密切监测（循证等级Ⅱ-2，推荐等级2）。 ◆接受DAA治疗的HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者应该接受监测，出现ALT升高时，应该进行HBV再激活的检测（循证等级Ⅱ，推荐等级1）。 （4）急性乙型肝炎 ◆95%以上的急性乙型肝炎成人患者并不需要特殊治疗，因为他们可以完全自发恢复（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆以凝血障碍或病程迁延为特征的重症急性乙型肝炎患者应该接受NA治疗，并且考虑肝移植（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 （5）儿童 ◆儿童的病程通常轻微，多数儿童并不满足标准治疗适应证，因此，应该谨慎考虑治疗（循证等级Ⅱ-3，推荐等级1）。 ◆对于满足治疗标准的儿童和青少年人群，可以应用ETV、TDF、TAF和PegIFNα（循证等级Ⅱ-2，推荐等级2）。 （6）妊娠 ◆强烈推荐于妊娠早期筛查HBsAg（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 ◆无进展期肝纤维化、计划近期妊娠的育龄期女性或可谨慎推迟治疗，直至孩子出生（循证等级Ⅱ-2，推荐等级2）。 ◆CHB进展期肝纤维化或肝硬化妊娠女性，推荐应用TDF治疗（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 已经应用NA治疗的妊娠女性，应该继续应用TDF治疗，而ETV或其他NA应该转换至TDF（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆HBV DNA水平较高(200，000 IU/ml)或HBsAg水平4 log10 IU/ml的所有妊娠女性，应于妊娠24-28周时，开始应用TDF抗病毒治疗预防，持续至分娩后12周（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 未治疗或应用基于TDF治疗或预防的HBsAg阳性女性，并不禁忌母乳喂养（循证等级Ⅲ，推荐等级2）。 （7）免疫抑制或化学治疗的患者 ◆所有化学治疗或免疫抑制治疗的人选，均应该在免疫抑制治疗之前，进行HBV标志物的检测（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。 ◆所有HBsAg阳性患者应接受ETV、TDF或TAF作为治疗或预防（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆如果HBsAg阴性、抗-HBc阳性个体发生HBV再激活的风险较高，应该接受抗HBV预防（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 （8）透析和肾移植患者 ◆所有透析和肾移植受者应该接受HBV标志物筛查（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆需要治疗的HBsAg阳性透析患者应该接受ETV或TAF治疗（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆所有HBsAg阳性肾移植受者应该接受ETV或TAF预防或治疗（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 ◆HBsAg阴性、抗-HBc阳性个体进行肾移植后，应该接受HBV感染的监测（循证等级Ⅲ，推荐等级1）。 （9）肝外表现 ◆复制性HBV感染、存在肝外表现的患者应该接受NA抗病毒治疗（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。 免疫相关肝外表现的患者不推荐应用PegIFNα（循证等级Ⅲ，推荐等级1）。 编译自： Clinical Practice Guidelines.EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.European Association for the Study of the Liver.
个人分类: 肝病手记|2831 次阅读|0 个评论
[转载]漫画解读“乙肝全景图”之春夏秋冬
fqng1008 2016-9-28 15:18
乙肝患者在不同治疗阶段存在着林林总总的误区：病毒携带者不知道该怎样办；初治患者有的只想保肝，不抗病毒治疗，有的想尽快治好，尽快停药；复发患者想换药或者干脆放弃再治疗；肝硬化患者看重“保肝”，反而不重视抗病毒治疗……需要警惕的是，这些不同阶段的误区恰恰可能也是疾病进展的“阶梯”。 作为全新的健康教育理念——“乙肝全景图”首次将乙肝初治、复发再治、肝硬化、肝癌四个阶段的治疗特点、相互关系整合在一起，全面地展现给乙肝患者，它将为乙肝患者全面认知乙肝、减少误区起到积极的作用。在乙肝全景图中，抗病毒优化治疗贯穿整个阶段，是所有乙肝治疗过程的核心。 春——乙肝初治时 患语：有病早治，这是地球人都知道的道理。你说现在暂时不用治疗，难道要等到将来变成肝炎或肝硬化、肝癌才治吗？ 成语：鞭长莫及VS揠苗助长 在我国，相当部分慢乙肝是通过母婴传播的。孩子在出生后，身体免疫系统误以为乙肝病毒是自己人，没有排斥它，处于免疫耐受状态。此时的这部分人不能称乙肝病人，只能称乙肝病毒携带者（因其并无肝炎发作，肝功能也是正常的）。 处于免疫耐受时，无论用哪一种药物，抗病毒治疗的效果均不好，成军解释。因目前所有乙肝抗病毒药发挥作用的前提是——身体主动对病毒进行免疫清除。 至于这个免疫清除的标志，就是转氨酶水平升高。转氨酶水平不升高，意味着身体免疫清除能力不行；此时用药，鞭长莫及，万谟彬作比喻。若揠苗助长，勉强治疗的话，不仅疗效欠佳，耐药（对口服抗病毒药而言）的发生率也会增加。 再者，乙肝病毒水平高但转氨酶水平不高者，直接发展为肝硬化、肝癌的机会非常小，往往要先经过肝炎这个过程，万谟彬如是说。而且，乙肝病毒越高，患肝硬化、肝癌风险越大的说法，主要是针对成年以后且有肝炎发作的病人，并非指所有乙肝病毒携带者。 患语：都说抗病毒是‘持久战’，很难停下来。我不想长期‘作战’，能不能先帮我把转氨酶降下来？反正这也能照样工作。 成语：釜底抽薪VS扬汤止沸 乙肝病毒感染到一定程度，尤其是携带者成年以后，身体开始发现乙肝病毒不是什么好东西，就主动清除它，进入免疫清除期。但在清除病毒的过程中，肝细胞也难免会受到损害，发生肝炎（转氨酶升高）。此时正是病人开始抗病毒治疗的时机。 然而，很多病人希望速战速决，早点治好，早点停药。此想法可理解，但目前暂时无法实现。 新版《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称《乙肝指南》）把旧版内容清除HBV（乙肝病毒）删掉，改为最大限度地长期抑制HBV,说明短期治疗不切实际，长期治疗才是关键。 既要长期作战，就得拟好策略。长期、优选、优化、定期检测，是初治策略的十字方针。 其中，优选即选好病人、选好药、选好方案。因为，没有哪一种药物对所有人都有一样好的效果，成军指出。医生需根据病人的乙肝病毒量，转氨酶水平等情况，与病人沟通后，制定合适的方案。 而一旦方案确定，病人就应坚持治疗。万谟彬作了个比喻：抗病毒治疗的过程是逆水行舟，不进则退；只有坚持抗病毒治疗，肝船才不容易漂到下游的肝硬化或肝癌。 因此，病人一旦适合抗病毒治疗，就应做好釜底抽薪的准备，切忌扬汤止沸（仅想着把转氨酶水平降下去就算了事）。 为了达到最佳疗效，在治疗期间要进行优化、定期检测，简单而言，即定期（3个月左右）作HBV DNA、肝功能等指标的监测，以便医生根据HBV DNA水平的变化来优化治疗策略。 夏——乙肝经治复发时 患语：治了又犯，犯病又治，难道此治绵绵无绝期？还不如算了，听天由命！ 成语：再接再厉VS始乱弃终 虽说乙肝抗病毒治疗要长期，但并非终生治疗，它也有停药指征。比如说，口服拉米夫定治疗的病人，当HBV降至检测下限、转氨酶转正常、HBeAg血清转换后（俗称大三阳转小三阳），再巩固至少1年（总疗程至少2年），可考虑停药。 不过，在停药一段时间后，有30% ~ 40%的人会出现病情复发，尤以年龄大于40岁、巩固治疗时间较短、HBeAg阴性者多见，万谟彬提醒。 但此时病人不必着急，可继续用原来有效的药物治疗，再接再厉。比如说，原来用拉米夫定治疗有效者，复发后仍可沿用该药进行优化治疗，或可在拉米夫定的基础上，联用阿德福韦酯治疗。当然，再次抗病毒治疗的疗程要再适当延长一些，至少应比上次的疗程长。 病人切忌胡乱换药，甚至直接放弃抗病毒治疗而选择一些偏方或市售所谓彻底治愈乙肝的灵丹妙药。 秋、冬——乙肝肝硬化、肝癌 患语：事已至此，该咋咋地！反正再怎么治，最终也可能是事倍功半（或许还不到一半）！ 成语：亡羊补牢VS死不悔改 数据显示，对于慢性乙型肝炎的病人（非慢性乙肝病毒携带者）而言，若不进行抗病毒治疗，约有三分之一者会发展成肝硬化，小部分人会不经过肝硬化而直接发展成肝癌。 既然肝硬化了，保保肝就算了成了很多病人的想法。肝硬化、肝癌犹如秋冬季节般，让病人心寒。 然而，乙肝进入肝硬化后更要抗病毒治疗，成军强调。此时抗病毒治疗不仅有效，使肝功能迅速恢复，还能迅速稳定病情，延缓肝硬化的进展。所谓亡羊补牢，为时不晚。肝硬化，相当于羊圈里的100只羊跑掉了50只，此时若进行抗病毒治疗，剩下的50只羊就跑不了，肝硬化病情得以缓解；但若不进行抗病毒治疗，羊全跑了，整个肝脏就都硬化了。 对肝硬化而言，进行了抗病毒治疗，相当于标本兼治，万谟彬如此认为。 肝癌病人也是如此，哪怕做了手术，同样要抗病毒治疗。因为乙肝病毒若仍存在肝脏，肝癌复发的机会将增加；而抗病毒治疗抑制了HBV，从而能减少肝癌复发的机会。
个人分类: 肝病手记|1696 次阅读|0 个评论
慢性乙型肝炎治疗的新方向
fqng1008 2016-3-18 17:06
乙型肝炎病毒（HBV）的传染性比HIV的强100多倍，其主要通过血液等其他体液传播。HBV的攻击对象是肝细胞，往往会造成慢性感染，甚至肝硬化、肝癌。据WHO(世界卫生组织)的数据显示，全球总共有大约2.4亿 HBV感染 者，并且每年死于HBV感染相关疾病的大约有80万人。尽管目前已有一些乙肝相关 治疗药物 ，停药往往会导致HBV感染复发，因此 还没有可以治愈的药物。 最近瑞士日内瓦大学的研究人员，不仅发现了机体对抗HBV感染的机制，还发现了病毒的反制措施。该研究进一步增加了我们对HBV的认识，同时也给开发HBV新型治疗药物指明了方向。该研究发表在Nature上。 HBV 的 X 蛋白 可以破坏机体的保护性蛋白 我们的机体可以产生大量使我们免于病毒感染的保护性蛋白。这些被称为“限制因子”的蛋白是对抗病毒感染的一线力量，并且是固有免疫应答的重要组成部分之一。我们对其对抗HBV的机制知之甚少。 HBV在感染肝细胞后，其游离的基因组会进入到细胞核中，保持圆环状并独立于细胞的染色体。但是接下来会发生什么呢？这就是该研究小组的研究内容。他们发现宿主细胞内的Smc5/6蛋白复合物会识别HBV的基因组，然后起到免疫“限制因子”的作用，阻止 新病毒 颗粒的产生。 令人遗憾的是，HBV病毒却已进化出反制措施了。它可以产生一种被称为X的小蛋白，其可以破坏机体细胞产生的免疫“限制因子”Smc5/6蛋白复合物。它可以将Smc5/6带到细胞内的“垃圾箱”，并被降解。一旦感染细胞内的Smc5/6消失，病毒颗粒就可以继续增值，并不断感染邻近细胞。 曙光——抑制 X 蛋白的功能 该研究给开发新型针对HBV感染的治疗药物带来了希望，即通过抑制X蛋白功能，就可以阻止病毒逃脱肝细胞的防御系统，该防御机制的发现大大提高了我们的胜算。目前研究团队正应用该成果开发，以X蛋白为靶标的新型药物。并且吉利徳科学公司的科学家也通过体内研究验证了该研究成果。 http://medicalxpress.com/news/2016-03-counterattack-hepatitis-virus.html
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[转载]FDA批准功能性治愈乙肝新药ARC-520的临床研究
fqng1008 2016-2-18 08:04
导读 ：在医学界流行着这样的一句话，自有人类以来，还没有谁能够解救了全球几亿病患者（乙肝患者）；因此谁发明了治愈乙肝的药，谁就应得诺贝尔奖和中国最高科技奖或人类文明进步特等奖。 在全球范围内，有多达3.5-4亿乙肝患者，该病可导致肝硬化，是全球80%原发性肝癌的直接病因。中国是乙肝大国，据保守估计，全国13亿人口中有1亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，约占全球乙肝携带者的1/3，而且我国乙肝发病率还在持续上升。 前年8月，总部位于加利福尼亚州帕萨迪纳市的生物技术公司Arrowhead宣布公司开发的用于治疗乙肝的RNAi药物ARC-520取得良好研究数据。去年3月，Arrowhead耗资3500万买进了诺华抛弃的RNAi项目，此外在2011年，Arrowhead以同样的方式买进了被罗氏放弃的RNAi项目。 目前，Arrowhead公司有3种RNAi药物处于临床开发阶段，乙肝药物ARC-520是走的最远的一个项目；此外该公司RNAi的pipeline还包括一种罕见病药物ARC-AAT以及治疗肝脏疾病的一系列临床前资产。 Arrowhead Research 公司的pipeline 2015年4月13日，美国生物技术公司Arrowhead（箭头）乙肝RNAi药物ARC-520传来好消息，美国FDA已批准继续推进ARC-520的一项多剂量IIb期临床研究Heparc-2004。目前，ARC-520正处于II期临床开发，该药每月注射一次，具有功能性治愈乙肝的潜力。 Arrowhead计划在一个月内启动患者招募工作并启动该项多剂量IIb期研究；公司也正在与美国以外的多家监管机构合作，启动额外的IIb期研究。 FDA已批准继续推进ARC-520的一项多剂量IIb期临床研究消息发布后，该公司股价应声飙升16%；不过到了周二（4月14日），受华尔街著名投资银行Jefferies Company的评级影响，Arrowhead公司的股价（ARWR）应声下降6.63%至7.47美元。 Heparc-2004是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量IIb期研究，计划招募12例正接受恩替卡韦（entecavir）或替诺福韦（tenofovir）维持治疗的慢性免疫活动期HBV感染者。 在研究过程，将按照2:1的比例随机分配患者，即其中8例患者接受静脉注射ARC-520（剂量：1mg/kg体重，每月注射一次，共注射3次），4例患者静脉注射安慰剂，随后对患者随访至少147天。 主要目标是评估患者经3剂ARC-520治疗后，乙肝病毒（HBV）水平的下降幅度；次要目标是评估ARC-520的安全性、耐受性和药代动力学，并调查ARC-520对恩替卡韦和替诺福韦的潜在作用，以及其他探索性安全性和药效学目标。 需要指出的是，ARC-520的临床推进在今年初遭受了一些挫折。2014年12月，Arrowhead公司向FDA提交乙肝RNAi药物ARC-520的实验性新药申请（IND），提出了一种平行设计的多剂量IIb期研究，计划同时调查2mg/kg和4mg/kg剂量的疗效和安全性。 然而，FDA在2015年1月通知Arrowhead公司暂停该药的部分临床项目，要求将ARC-520的剂量由原计划的2mg/kg和4mg/kg降低至1mg/kg。此外，FDA还要求提供更多的关于ARC-520单剂量治疗的数据，包括来自单剂量IIa期研究（1-4mg/kg）、正在开展的多剂量非临床研究以及Heparc2004研究的数据，以便更全面的了解ARC-520的潜在副作用。 关于ARC-520： ARC-520是一种基于RNA干扰（RNAi）用于治疗慢性B型肝炎（乙肝）的药物，具有功能性治愈乙肝的潜力。ARC-520介入信使核糖核酸（mRNA）水平是乙肝病毒逆转录过程的上游，也是当前临床最常使用的核苷和核苷类似物标准治疗药物的作用靶标。 ACR-520采用了Arrowhead公司独有的Dynamic Polyconjugates输送系统，其原理是通过RNA干扰作用来封闭乙肝病毒某些蛋白的表达，导致病毒无法增殖，然后再利用人体免疫系统对剩余病毒进行清除，实现免疫清洁状态（immune clearant state），特征为乙肝表面抗原（HBsAg）血清学转阴以及有或无血清学转换。 目前，Arrowhead公司已完成了了I期单剂量递增研究，正在开展单剂量IIa研究和多剂量IIb期研究。
个人分类: 肝病手记|2106 次阅读|0 个评论
[转载]张伟：2015最新乙肝指南推荐意见对比
fqng1008 2016-1-27 17:57
2015 年，美国肝病研究学会（AASLD）、亚太肝病研究学会（APASL）、中华医学会肝病学分会及感染病学分会相继更新了慢性乙型肝炎（CHB）诊疗 指南 ，世界卫生组织（WHO）也在2015年3月发布了首部《慢性乙型肝炎感染患者的预防、护理和治疗指南》。这些指南的共同的理念是选择合适的治疗对象，进行规范的抗病毒治疗、系统的随访观察，以减少慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染所导致的疾病负担。本文将对以上指南 推荐意见 要点进行比较，供读者在临床实践中参考。 异同点1：指南的主要受众与目标 美国肝病研究学会（AASLD）、亚太肝病研究学会（APASL）和中华医学会肝病学分会及感染病学分会均是由专业肝病及相关领域专家学者组成的学术组织，其重要目标是传播肝脏病学研究与临床实践的最新进展。因此，这些学术组织所制订的指南主要针对其所在国家或地区临床医生，主要着眼于规范和提高肝脏疾病的临床诊疗水平。 而WHO作为联合国所属的国际政府间组织，主要关注全球公共卫生问题，并以促进全世界人民的健康水平为主要目标。 WHO 指南的主要对象是国家卫生项目管理者，为各国尤其是中低收入国家制定 乙肝 预防、关护和治疗政策提供依据和参考，更强调根据当地经济发展水平以公共卫生策略积极动员、公平分配和合理利用医疗卫生资源。 异同点2：指南所采用的术语名词 1. WHO 指南将所有乙肝表面抗原（HBsAg）阳性超过6个月以上者均称为CHB，而中国指南和APASL将其称之为慢性HBV感染。AASLD指南中对于CHB和慢性HBV感染没有明确区分。 2. APASL 和中国指南只将有HBV活动性复制、且伴有肝脏活动性炎症 的慢性HBV感染者称之为CHB。 3. 对于HBsAg（+）、乙肝e抗原（HBeAg）（-）、抗-HBe阳性，HBV DNA低于检出下限，ALT持续正常并且无肝病证据的HBV感染者，中国指南仍称为“非活动性HBsAg携带者”，而AASLD指南称之为“CHB非活动期”，APASL指南则称之为“慢性HBV感染低复制期”，以避免带来错误的安全感。 4. APASL 指南新采纳“偶然检出的HBsAg阳性者（IDAHS）”来诊断常规血液筛查发现的HBsAg阳性的无症状患者，这部分患者可以有不同的HBV DNA水平以及不同的肝病分期，需要进一步检查以明确。 5. 中国指南提出“临床治愈”概念：即经治疗后达到持续病毒学应答、且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。而AASLD指南则提出“免疫学治愈”，定义为HBsAg消失，HBVDNA持续检测不出；以及“病毒学治愈”，定义为包括共价闭合环状DNA（cccDNA）形式的病毒完全清除，但目前还难以达到。 异同点3： 抗病毒治疗适应证 各指南均推荐根据病毒学、生化学及患者自身因素来决定是否开始治疗，但各指南具体标准有所差别。 一般适应证AASLD指南、APASL指南及中国指南推荐接受抗病毒治疗的患者需满足：①HBeAg阳性者HBV DNA≥20000IU/ml，HBeAg阴性者HBV DNA≥2000IU/ml；②ALT持续升高≥2×ULN。WHO指南为了简化治疗标准，推荐：30岁以上CHB患者，只要HBV DNA≥20000IU/ml且ALT持续异常，即可进行抗病毒治疗；在无法检测HBVDNA的情况下，只要有ALT水平持续异常（应排除引起ALT水平持续性升高的其他常见原因，如糖耐量异常、血脂异常和脂肪肝），也可考虑治疗。 值得注意的是，AASLD指南将ALT上限标准降低为男性30IU/L、女性19IU/L，APASL指南及中国指南仍采用40IU/L，而WHO指南未对此做强制要求，可参考当地实验室的正常范围。 肝硬化患者APASL指南推荐，代偿期肝硬化患者HBV DNA2000IU/ml，失代偿期肝硬化患者HBV DNA可检测到，即可开始抗病毒治疗。 中国指南推荐对于代偿或失代偿期肝硬化，只要可检测到HBVDNA，即可启动抗病毒治疗。AASLD指南推荐代偿期肝硬化只要可检测到HBV DNA、失代偿期只要HBsAg阳性即可开始治疗。WHO指南推荐只要诊断肝硬化，即可以开始治疗。 着重关注年龄段的患者对于达不到一般治疗标准但年龄较大的患者，亦应积极进行评估包括肝活检组织学检查以决定是否开始治疗。AASLD指南推荐为40岁，APASL指南推荐为35岁，中国指南及WHO指南推荐为30岁。 异同点4：慢乙肝治疗药物推荐 AASLD 、APASL、中国指南推荐干扰素及核苷（酸）类药物（NA）均可用于抗病毒治疗。因恩替卡韦及替诺福韦为强效、高耐药屏障，故推荐作为首选口服类药物。WHO指南仅推荐恩替卡韦及替诺福韦，因为拉米夫定、替比夫定、阿德福韦低耐药屏障、易导致耐药，而干扰素价格昂贵、使用不便、副作用多、需密切监测，故不推荐常规应用。 值得注意的是，所有指南均未明确推荐干扰素类与核苷（酸）类药物联合治疗。 异同点5：慢性乙肝治疗终点 亚太肝病研究学会（APASL）、中国指南提出了相似的理想终点、满意终点和基本终点。 世界卫生组织（WHO）指南虽未对治疗终点进行明确的规定，但也有类似的表述。 对于治疗前肝硬化患者，各指南均不建议停药。对于乙肝e抗原（HBeAg）阳性慢性乙肝（CHB）患者，各指南建议在HBeAg血清学转换后巩固治疗1 ~ 3 年，可以考虑停药。 对于HBeAg阴性CHB患者，各指南的推荐意见差异较大，中国指南建议实现HBsAg消失以后再巩固治疗1.5年，APASL指南建议至少巩固1年，或者治疗至实现抗-HBs血清学转换。 异同点6：妊娠期妇女预防母婴传播的推荐意见 中国指南首次明确指出，对于妊娠中后期且HBV DNA2×10 6 IU/ml的妇女，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24 ~ 28 周开始予替诺福韦酯（TDF）、替比夫定（LdT）或拉米夫定（LAM），以进一步降低HBV母婴传播的发生率；建议于产后1 ~ 3 个月停药，停药后开始母乳喂养。 AASLD 、APASL指南亦建议对于这部分人群抗病毒治疗，但开始时间和停药时间从妊娠第28周 ~ 32 周不等；APASL指南则建议产后开始喂奶时即可停药，AASLD指南建议为产后或产后3个月内停药，且未停药时亦可母乳喂养。 WHO 指南认为在妊娠晚期使用抗病毒药物进行预防性治疗的疗效尚不清楚，故未推荐常规应用抗病毒药物预防母婴传播。 异同点7：儿童患者治疗推荐意见 对于儿童慢性乙型肝炎患，AASLD、APASL、中国指南均推荐1岁选用干扰素（IFN）。中国指南参照WHO指南，仅推荐2岁选用恩替卡韦（ETV），12岁患儿用ETV或TDF。 而AASLD指南推荐≥2岁选用LAM或ETV，≥12岁选用阿德福韦酯（ADV）或TDF；APASL指南推荐≥3岁选用LAM，≥12岁选用ADV和TDF，≥16岁选用ETV。
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慢性乙型肝炎新药研究热点
fqng1008 2015-12-8 21:04
1. 新一代核苷（酸）类似物：主要为替诺福韦前体(TAF)。TAF临床研究结果表明，25mgTAF即可与300mgTDF疗效相当，且患者耐受性好。目前该药在中国也已进入Ⅲ期临床研究，且研究次要终点增加了骨密度检测与肾功能参数。总体而言，TAF在血液及组织中更加稳定，抗病毒效能更强，全身暴露量减少，安全性良好。 2. HBsAg释放抑制剂REP，系核酸聚合物（NAP）：目前亚洲地区已开展3个临床试验。此次AASLD展示了REP2139联合PegIFN治疗HBV和丁肝病毒(HDV)重叠感染的白种患者，结果显示该治疗方案可大幅降低HBsAg和HDVRNA，试验结束后6个月，80%患者的HBsAg维持阴性，且有一定比例患者出现乙肝表面抗体(HBsAb)。若此治疗方案安全性得到进一步验证，可能会有较好的应用前景。 3. 干扰RNA：该类药物系通过干扰dsRNA从而导致转录沉默（如同源）和转录抑制（如不同源），涉及Drosha和Dicer酶、RNA诱导的沉默复合体，为HBV基因治疗的手段之一。主要代表药物为ARC-520。一项2期、多中心、随机对照研究表明，对于接受恩替卡韦（ETV）治疗后、病毒载量控制的HBsAg阳性（1000IU/ml）、乙肝e抗原（HBeAg）阴性患者，予以ARC-520治疗，ARC-520组(1mg/kg)患者HBsAg下降39%，第85天平均下降31%；ARC-520组(2mg/kg)下降更为明显，较安慰剂组有统计学差异；ARC-520组(3mg/kg)目前尚无结果。后续动物实验表明，与HBeAg阴性的黑猩猩相比，增加ARC-520药物剂量对HBeAg阳性的黑猩猩治疗效果更佳。 4. 治疗性疫苗： ①激活B细胞和Th细胞应答的治疗性重组蛋白疫苗，目前研究显示在大多数患者中，HBV重组疫苗诱导的免疫应答在治疗结束后很快消失，因此还需要进一步研究；③刺激CD8+T细胞应答的DNA疫苗，现有研究显示DNA疫苗并没有明显改善特异性T细胞应答及抗病毒疗效，这可能与患者肝脏疾病严重程度、HBV感染阶段、HBVDNA水平有关，还需要对DNA疫苗的适应证进行选择；③乙肝表面抗原抗体复合物，前期研究显示能够促进HBeAg血清转换，但改变治疗方案的Ⅲ期临床并未能取得预期效果。 5. HBV核衣壳组装抑制剂：该类药物主要是通过影响核壳蛋白包装信号从而抑制核壳蛋白，而现有的核苷（酸）类药物没有此治疗效果。 6. 免疫调节剂：属于模式识别受体(PPRs)家族的Toll样受体(TLRs)可识别侵入的病原体、启动固有免疫，限制感染扩散、促进有效的适应性免疫应答。目前，已有多种TLRs激动剂用于慢性HBV感染免疫治疗研究，如TLR3激动剂Poly-ICLC、TLR4激动剂MPLA、TLR7激动剂GS-9620、TLR8激动剂ssRNA40、TLR9激动剂CPG7079或1018ISS。其中MPLA和CPG7079已用于人体试验，初步结果显示可诱导快速、强效、持续anti-HBs反应。这类药物的临床效果以及安全性尚需进一步研究来验证 。
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2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》、《丙型肝炎防治指南》发布
fqng1008 2015-10-29 07:47
2015年10月25日，中国肝炎防治基金会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会在北京共同发布了中国《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）和《丙型肝炎防治指南》（2015年更新版）。 与2010年版乙肝指南比较，2015年版乙肝指南仅聚焦于慢性乙型肝炎的预防、诊断和 抗病毒治疗 ，不再涉及旧版中所有的非抗病毒治疗方法(包括免疫调节治疗，中药及中药制剂治疗，抗炎、抗氧化和保肝治疗，抗纤维化治疗)，同时新指南增加或更新了基础研究、诊治方面的最新研究结果和观点。小编在通读新版指南之后，最大的感受是新修订的乙肝指南内容与研究前沿同步，而且内容细化分层、概念明确，具有很好的可操作性，非常适合临床医生掌握。 一、新版乙肝指南更新内容 1. 概念明确 新版指南将“术语”由原版指南的附录调整到指南第一部分，并且由原来的12个增加到了22个，包括“慢性HBV感染”、“非活动性HBsAg携带者”、“乙型肝炎康复”、“慢性乙型肝炎急性发作”、“乙型肝炎再活动”、“HBeAg血清学转换”、“组织学应答”、“完全应答”、“临床治愈”等。 其中，“临床治愈”和“乙型肝炎康复”都是首次有了明确的定义。临床治愈（clinical cure）是指持续病毒学应答（停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限）且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。乙型肝炎康复（resolved hepatitis B）是指既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，抗-HBs阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA低于最低检测限，ALT在正常范围。 这些概念将帮助临床医生明确不同的HBV感染状态、转归和治疗应答状态，是把握治疗时机、制定合理的治疗方案、准确评价治疗疗效的基础。 2. 增加了三级治疗终点 新修订的乙肝指南在旧版指南总体治疗目标基础上，提出了对部分适合的患者应尽可能追求临床治愈，同时增加了慢性乙型肝炎的三个治疗终点，即理想的终点(停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴抗-HBs阳性）、满意的终点（停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常，HBeAg阳性患者同时伴有HBeAg血清学转换）和基本的终点（如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答）。 三个终点是达到临床治愈的三个阶梯。目前临床的治疗已经能够很好地抑制病毒（达到基本终点）和使ALT复常，但是要实现HBsAg转阴还很困难，因此HBeAg血清学转换被认为是临床切实可行的治疗终点。研究证明，HBeAg血清学转换的实现体现了机体的免疫控制，同时可显著降低复发率。 治疗终点和临床治愈的提出是慢性乙型肝炎治疗发展的新阶段，不仅是对疾病认识的进一步发展，更是满足在实现ALT复常、HBV DNA抑制基础上的更高的临床治疗需求。 3.乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗适应证简化 2010年版乙肝指南中，关于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗指征需要通过评估代偿期还是失代偿期、ALT水平、HBV DNA水平、HBeAg状态多个指标来决定是否开始抗病毒治疗。2015年版乙肝指南简化了治疗指征，明确规定“存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗。” 4. 药物推荐和优化治疗 我国批准的抗HBV药物包括5种核苷（酸）类似物（NA，包括恩替卡韦、替诺福韦酯、 替比夫定 、阿德福韦酯、拉米夫定）和普通干扰素（IFN-α）及聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN-α）。新版乙肝指南分别介绍了各种药物治疗的临床试验数据，并通过汇总不同文献报道，对比了各种药物的短期（48-52周）和长期（2-8年）疗效。 在HBV DNA转阴方面，不论短期还是长期治疗，NA均显著优于PEG-IFN-α。在HBeAg血清学转换方面，PEG-IFN-α较NA有优势，短期治疗可达30%左右，NA则为20%左右，但是NA长期治疗后，HBeAg血清学转换率可以达到30%左右，以替比夫定（2年，30%）和替诺福韦酯（8年，31%）最优。 新指南优先推荐高基因耐药屏障的NA或PEG-IFN-α治疗。同时，指南也建议在应用几种基因耐药屏障低的药物治疗时，需按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生。“路线图”的概念起源于替比夫定的全球临床试验，而新指南的推荐应用是基于我国的一项前瞻性临床试验（EFFORT研究）结果，该研究验证了“路线图”概念，证实替比夫定优化治疗可以显著降低耐药率至2.7%，同时早期应答良好的患者经替比夫定单药治疗2年的HBeAg血清学转换率达到41.3%。 4. 肾损害患者的抗病毒治疗 我国的慢性肾脏疾病患病率达10.8%，其中HBV感染者的慢性肾脏疾病患病率显著高于非HBV感染者。中国大陆的一项研究发现，ALT升高的HBV感染患者的肾小球滤过率（eGFR）下降比例约为无感染患者的4.07倍。 HBV与慢性肾脏疾病的关系密切，一方面HBV本身可致肾脏损伤，而部分NA（阿德福韦酯和替诺福韦酯最为显著）具有致肾损害的不良反应，因此肾脏已经有损害的HBV感染者，在治疗中存在进一步加重肾脏损害的风险，如未能及时进行有效治疗，最终可发展为终末期肾病，必须依赖肾脏替代治疗，治疗花费巨大。而长期以来，临床缺乏指导HBV感染相关肾脏疾病或慢性肾脏疾病合并HBV感染者的治疗指南。 近年来的研究表明，几种NA中，替比夫定具有独特的改善eGFR的作用，也就是具有潜在的肾脏保护作用，而恩替卡韦是无肾脏损害风险的强效抗HBV药物。因此，新版指南建议：“对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的慢性乙型肝炎患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯，推荐使用替比夫定或恩替卡韦治疗”。 新版乙肝指南在“特殊人群抗病毒治疗推荐意见”章节中，增加了肾损害患者的抗病毒治疗，使得HBV感染相关肾脏疾病或慢性肾脏疾病合并HBV感染者的抗病毒治疗有了正规的指导意见，避免了因错误选择药物而加重疾病的风险。 5. 妊娠期 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗 新版乙肝指南对妊娠期慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗部分进行了更新，除对妊娠期间乙型肝炎发作患者和抗病毒治疗期间意外妊娠患者是否抗病毒治疗或是否继续抗病毒治疗给予了更详细的建议，还增加了NA用于妊娠期高HBV DNA的母婴阻断，以及男性抗病毒治疗患者的生育问题的建议。 作为妊娠B类药物，替比夫定和替诺福韦酯被推荐用于需要抗病毒治疗的妊娠期慢性乙型肝炎患者；同时，替比夫定、替诺福韦酯或拉米夫定也被推荐用于妊娠中后期HBV DNA2×106 IU/mL的免疫耐受期HBV感染者，以阻断母婴传播。 指南对妊娠期抗病毒治疗的推荐用药，一方面是基于妊娠期的安全用药准则，例如替比夫定和替诺福韦酯是被证明的妊娠期B类药物；另一方面是基于临床证据的积累，例如我国临床试验和长期大量临床应用经验均证明，替比夫定和拉米夫定在妊娠中后期高病毒载量患者阻断母婴传播方面具有良好的有效性和安全性。 新版乙肝指南无论编写结构和内容上都做了很多的修订，不仅引用国际研究的新数据，而且也引用了很多中国本土的研究结果。同时，我们也看到，新版指南在总结新的研究结果的同时，也传达了新的治疗理念，用“慢性HBV感染者的管理”替代了旧版的“慢性HBV感染者的治疗”，这将促进中国慢性乙型肝炎预防、诊断和治疗的整体水平的提升。 二、新版丙肝指南更新内容 1. 全球 HCV感染 约为2.8%，约1.85亿，每年因HCV感染导致的死亡病例月35万例。2006年全国血清流行病学调查显示，我国1~59岁人群抗-HCV流行率为0.43%，再加上高危人群和高发地区的HCV感染者，约1000万例。其中HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主（56.8%）。我国HCV感染者IL-28B基因型以rs12979860 CC为主（84.1%） 2. 根据2014年7月由国家卫计委颁布的中华人民共和国卫生行业标准《丙型病毒性肝炎筛查及管理》对丙型肝炎高危人群进行筛查和管理。 3. 肝硬化和HCC是慢性丙肝患者的主要死因。肝硬化发生失代偿的年发生率为3%~4%。一旦发生肝硬化，10年生存率约为80%；如出现失代偿，10年生存率仅为25%。HCC在诊断后第1年死亡的可能性为33%。 4. 丙肝的实验室检查更新 抗体检测：抗-HCV检测可用于HCV感染者的筛查。快速诊断测试（RDTs）可以被用来初步筛查抗-HCV。对于抗体阳性者，应进一步进行HCV RNA筛查。 HCV-RNA定量：HCV RNA定量检测应当采用基于PCR扩增、灵敏度和精确度高并且检测范围广的方法，其检测结果采用IU/ml表示。 抗原检测：在缺乏HCV RNA检测条件时，可考虑进行HCV核心抗原的检测。（此条不同于欧美指南）。同时还要进行HCV基因分型和HCV耐药相关基因检测，以及宿主IL28B基因分型 5. 对于丙肝患者的肝纤维化非侵袭性诊断 推荐意见1：可采用血清学和/或瞬时弹性成像等影像学无创诊断方法帮助判断是否存在丙肝肝硬化或肝纤维化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化（A1）。 推荐意见2：血清学和瞬时弹性成像等影像学无创指标联合应用，可提高显著肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时，建议进行肝活检明确诊断（A1）。 6. 丙肝治疗目标 抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、 失代偿期肝硬化 、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者生活质量。 进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代偿的发生，可降低但不能避免HCC的发生，需长期监测肝癌的发生情况。失代偿期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，对该部分患者中长期生存率的影响需进一步研究。肝移植患者移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染，移植后抗病毒治疗可提高生存率。 7. 丙肝抗病毒药物推荐。 所有HCV RNA阳性患者，只要有治疗意愿，无 治疗禁忌 证，均应接受抗病毒治疗。PR方案是我国现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者。 以DAA为基础的抗病毒方案包括DAA联合PR、DAA联合利巴韦林以及不同DAA联合或复合制剂，三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。即使医疗资源有限，也要在考虑患者意愿、病情及药物可及性的基础上，决定优先接收抗病毒治疗的患者。 8. 丙肝抗病毒治疗的评估与监测。 一旦确诊为慢性丙肝且血液中检测到HCV RNA，即应进行规范的抗病毒治疗。治疗前应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化分期以及有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估（A1）。 在接收PEG-IFNα联合利巴韦林治疗过程中应根据治疗中病毒应答进行个体化治疗。治疗前、治疗4周、12周、24周应采用高灵敏度方法检测HCV RNA评估病毒应答以指导治疗（B1）。 无论何种基因型，如治疗12周HCV RNA下降幅度2 log，或24周仍可检测到，则考虑停药（B1）。 9、PR经治患者的治疗推荐 既往PR治疗复发或无应答的患者应首先考虑DAA治疗（A1）。 既往治疗复发患者，如果不存在迫切治疗的需求，例如没有以下情况：显著肝纤维化或肝硬化（F3-F4）、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV复发、明显肝外表现、传播HCV的高危个体等，可以选择等待获得可及合适的药物再治疗（A2）。 既往规范化治疗无应答患者，可等待获得可及合适的药物再治疗，但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行直接抗病毒药物的治疗（A2）。 10. 特殊人群抗病毒治疗推荐 肾功能不全患者：simeprevir、daclatasvir及ritonavir boosted paritaprevir、ombitasvir 和 dasabuvir 均在肝脏代谢，可以用于合并肾功能不全的患者，而 eGFR 30 ml/min/1.73m2和终末期肾病患者使用sofobuvir目前没有证据。DAA治疗方案，无肝硬化患者治疗12周，肝硬化患者治疗24周。PEG-IFNα联合RBV应根据eGFR调整剂量。 肝移植患者：肝移植前至少30天应开始抗病毒治疗，防止移植后HCV再感染。sofobuvir+RBV（基因2型）、sofobuvir+ledipasvir（基因1、4、5、6型）或sofobuvir+daclatasvir+RBV（所有基因型） 肝移植后复发或再感染患者，首选sofobuvir+RBV或sofobuvir+ledipasvir或sofobuvir+daclatasvir+RBV，疗程12周。肝移植超过3月的患者也可以PEG-IFNα+RBV，疗程24-48周或PEG-IFNα+sofobuvir+RBV，疗程12周。 　　代偿性肝硬化（Child-Pugh A级），根据不同基因型应用标准剂量PEG-IFNα联合RBV的治疗方案，疗程48-72周；PEG-IFNα+sofobuvir+RBV，疗程12-24周；sofobuvir+daclatasvir，疗程12-24周。优先推荐无IFN的治疗方案。所有肝硬化患者获得SVR后仍需要每6月做肝脏超声来监测HCC。 失代偿肝硬化（Child-Pugh B/C级），选择无IFN和无RBV的治疗方案，所有基因型均可采用。sofobuvir+daclatasvir，疗程24周；sofobuvir+ledipasvir治疗基因1、4、5、6型的疗程24周，治疗基因2/3型的疗程16-20周。IFN为基础的治疗是禁忌证，paritaprevir、ombitasvir复合制剂是失代偿期肝硬化的禁忌。其他DAA均不需要调整剂量。
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慢乙肝患儿的抗病毒治疗
fqng1008 2015-9-30 09:47
中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年发布我国首部《慢性乙型肝炎防治 指南 》，并于2010年进行 修订 。近年来，随着临床实践的进一步积累以及新证据的出现，我国肝病及感染病学界也将迎来 乙肝 指南再次修订工作。 最近，《中国医学论坛报》专辟《中国慢乙肝指南修订大讨论》栏目，并特约庄辉院士为栏目主任编委，为广大读者提供讨论平台，欢迎对乙肝指南的修订提出宝贵意见和建议。浙江大学第一附属医院李克洲教授和解放军302医院张鸿飞教授对“慢乙肝患儿抗病毒治疗”分别提出了建议。 1. 李克洲教授的建议 （1）具有 抗病毒 治疗 指征的儿童CHB应积极建议尽早抗病毒治疗，治疗前充分评估治疗风险和效益，根据患儿疾病现状优选治疗方案。用 于 治疗儿童CHB患者的药物有普通IFNα或NA。普通IFNα适用于1周岁以上儿童患者，剂量为5-10MU/m2体表面积，每周3次，皮下注射，疗程一般1年，延长疗程可提高疗效。HBeAg阳性伴ALT水平升高的患儿，推荐优选普通IFNα。 （2）ETV或TDF作为儿童CHB患者一线推荐用药，2-11岁ETV剂量为0.5mg/d，餐前2小时口服。TDF用于初治与经治的12岁青少年患者，剂量为300mg/d，口服。低耐药屏障的NA 易导致药物耐药，不推荐首选，可作为二线用药。NA用药过程中一旦发现耐药，应尽早给予救援治疗。LAM用于3岁以上儿童患者，口服，剂量为3mg/（kg.d），最大剂量为100mg/d。ADV用于12岁以上青少年患者，口服，剂量为10mg/d。儿童CHB患者抗病毒治疗停药依据及治疗监测参照成人方案。 2. 李克洲教授的依据： （1）2013年欧洲儿科胃肠病、肝病、营养学会（ESPGHAN）、2015年WHO、APASL等指南均指出，凡具有抗病毒治疗指征的儿童CHB需要抗病毒治疗。指南强调对中重度或明显的肝纤维化的儿童患者，无论ALT水平高低，需考虑抗病毒治疗；重度HBV再活动的儿童，无论HBVDNA水平高低，应立即予以治疗；代偿期或失代偿期 乙肝 肝硬化的青少年和儿童患者，无论其ALT水平，HBeAg状态，HBVDNA水平如何均需接受治疗（强烈推荐，中等质量证据）。尽早抗病毒治疗可阻止疾病进展，并逆转肝纤维化和肝硬化，改善预后。 （2）FDA批准IFNα可用于1岁以上，LAM3岁以上，ADV12岁以上，ETV2岁以上，TDF12岁以上儿童CHB的抗病毒治疗。IFNα是儿童CHB抗病毒一线用药，对于HBeAg阳性伴ALT水平升高的患儿，有限疗程的干扰素α抗病毒治疗是首先选择。 （3）荟萃分析显示，CHB患儿应用IFNα治疗，20%-40%HBeAg血清转换和ALT复常，耐受性比成人好。2015年WHO指南和APASL指南将TDF和ETV作为儿童CHB一线抗病毒治疗药物推荐。美国乔纳斯（Jonas）等研究（2015）应用ETV治疗CHB儿童患者，ETV治疗组第48周时的主要终点（HBeAg血清学转换和HBVDNA50IU/mL）发生率显著高于安慰剂组，患者儿对ETV的耐受性良好，未观察到不良事件或生长变化的差异。 穆雷（Murray）等报道（2012）TDF用于12岁青少年患者的双盲、随机、对照临床研究结果，治疗至72周，TDF治疗组89%患者获得病毒学应答，显著高于安慰剂组（0，P0.001），ALT恢复正常比例为74%，亦显著高于安慰剂组（31%，P0.001），未检测到TDF耐药，安全耐受性良好。 3. 张鸿飞教授的建议 需要治疗的儿童首 选 干扰素 抗病毒治疗。1岁以上可使用α-干扰素，疗效及安全性与成人相似，剂量为3-6MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2，强调个体化用药，1-5岁儿童在有经验的专科医生指导下用药。疗程48周，延长疗程可提高 乙肝 e抗原（HBeAg）和乙肝表面抗原（HBsAg）清除率。儿童在知情同意的基础上可以选择聚乙二醇干扰素（PEG-IFNα），剂量为PEG-IFNα-2a104μg/(M2体表面积.周)，疗程48周。儿童如果使用口服核苷（酸）药物（NA）抗病毒治疗，3岁以上可以口服LAM、3mg/(kg.d)，2岁以上可选恩替卡韦（ETV），12岁以上可选用ADV或替诺福韦酯（TDF）。 儿童口服核苷（酸）药物抗病毒治疗一般不作为单独用药和首选，因发生耐药后选择药物更困难，但疗程及停药指征与成人相似。 4. 张鸿飞教授的依据 中国儿童抗病毒治疗应结合国外权威指南和中国儿童特点。 （1）2010年《美国儿童慢性乙型肝炎的选择和治疗》、2012年版亚太肝病学会(APASL)《慢性乙肝管理专家共识》均建议：1岁以上儿童可以使用α-干扰素，3岁以上可以口服LAM，12岁以上可以口服ADV。 （2）荟萃分析显示，儿童乙肝病毒（HBV）感染后应用αIFN抗病毒治疗20%-40%的患儿HBeAg血清转换和丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常。 （3）张鸿飞等的一项αIFN治疗儿童CHB506例的临床研究结果为，HBeAg阴转率36.5%，HBVDNA检测不到为15.4%；不良反应与成人相似。 （4）2013年版英国国立优质卫生保健研究所(NICE)《儿童、青少年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南》建议，如证明有明显的肝纤维化或经连续2次检测ALT异常，给予抗病毒治疗。抗病毒治疗方案与成人相同，考虑PEG-IFNα-2a为一线治疗方案。 （5）我们报告了PEG-IFNα-2a治疗45例儿童HBeAg阳性CHB，结果显示疗效明显，而不良反应与标准αIFN相似。 （6）PEG-IFNα治疗儿童慢性丙肝在美国和欧洲均批准在3岁以上使用，疗效及不良反应与成人相似。 （7）2013年版NICE指南建议，如PEG-IFNα-2a一线治疗方案失败后可以使用TDF或ETV或LAM。 （8）2015年世界卫生组织（WHO）《慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南》建议：对于有抗病毒治疗指征的所有成人、青少年及大于12岁的儿童CHB患者，推荐使用具有高耐药屏障的核苷（酸）类似物TDF或ETV。2-11岁儿童推荐使用ETV。 （9）LAM在3岁以上、ADV在2岁以上、TDF在12岁以上及ETV在2岁以上儿童国外Ⅲ期临床试验证明，其在儿童CHB抗病毒治疗中的疗效及安全性。 （10）美国食品与药物管理局(FDA)及欧洲药品管理局均已批准LAM在3岁以上、ETV在2岁以上、ADV及TDF在12岁以上儿童中使用。但中国CHB儿童不同于欧美，在指南修改中不能完全照搬国外经验。
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[转载]李乐天：中国《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》的修改建议
fqng1008 2015-8-21 09:15
1. 抗病毒治疗适应证 2010年 指南 在“抗病毒治疗的一般适应证”中，对丙氨酸氨基转移酶（ALT）的要求如下：“①乙肝e抗原（HBeAg）阳性者，HBV DNA≥105copies/ml（相当于20000IU/ml）；HBeAg阴性者，HBVDNA≥104copies/ml（相当于2000IU/ml）；②ALT≥2正常值上限（ULN）；③ALT但肝组织学显示Knodell组织学活动指数（HAI）≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。” “对于持续HBV DNA阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情况之一者，也应考虑给予抗病毒治疗：①对于ALT大于1 ULN且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗；②对于ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝组织学活检；如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗。” 修改建议 从临床实践来看，我们认为应该降低对抗病毒治疗的一般适应证中ALT的门槛，并取消或降低对40岁的年龄限制。 我们建议修改如下：在排除可能引起ALT升高的其他原因外（如药物性、酒精性、脂肪性肝病等），只要ALT1ULN（或≥1.2ULN），且HBV DNA≥105copies/ml（HBeAg阳性慢乙肝），或HBV DNA≥104copies/ml（HBeAg阴性慢乙肝），可以考虑及早进行抗病毒治疗。 修改依据 ①《2015WHO 慢性 乙型肝炎 感染患者的预防、护理和治疗指南》指出，对于无肝硬化证据的成人慢性乙肝患者，若年龄30岁，同时丙氨酸氨基转移酶持续性升高，且存在乙肝病毒活跃复制证据（乙肝病毒DNA20000IU/ml），无论HBeAg如何，均推荐接受治疗。②ALT是个动态数据，且人群ALT呈连续分布，其正常值较难确定。我国内地学者的研究结果显示，对515例ALT轻度升高的慢性乙肝患者，进行了肝穿活组织检查，发现其中431例（占83.69%）肝脏病理炎症程度≥2。考虑肝穿误差，实际比例更高。③中国香港学者的一项纳入3223名慢性乙肝患者的随访研究显示，与ALT2 ~ 6ULN者相比，ALT1 ~ 2ULN的患者发生肝炎并发症的风险较高。 2. 肝硬化患者抗病毒治疗指征 2010年指南 代偿期乙肝肝硬化患者，不论ALT是否升高，HBeAg阳性者HBVDNA≥104copies/ml，HBeAg阴性者为HBVDNA≥103copies/ml；对于HBVDNA可检测到但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据，且无其他原因可解释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗。 对于失代偿性肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或天冬氨酸转氨基酶（AST）是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。 修改建议 我们建议对肝硬化的治疗指征修改如下：对确诊肝硬化患者，只要能检HBVDNA，无论ALT是否升高，都可使用没有交叉耐药性的两种核苷（酸）类似物联合治疗。对于代偿期肝硬化，在严格掌握适应证的基础上，可谨慎使用干扰素。 修改依据 ①《2015WHO慢性乙型肝炎感染患者的预防、护理和治疗指南》指出，对于存在代偿期或失代偿期肝硬化证据的患者，无论其ALT水平、乙肝e抗原状态或乙肝病毒DNA水平如何，均需治疗。②多项研究资料显示，慢性乙型肝炎患者经长期治疗，多数患者获得组织学改善，即炎症和纤维化程度都明显改善，早期抗病毒治疗能有效逆转肝纤维化、肝硬化。③研究显示，我国肝硬化患者中约25%有预存耐药，因肝硬化需长期治疗，且单药治疗存在较大的耐药风险。 3. 非活动性乙肝表面抗原（HBsAg）携带者的表述 2010年指南 非活动性HBsAg携带者定义是，血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内随访3次以上，ALT在正常范围。 修改建议：将“非活动性HBsAg携带者”改为“非活动性HBV感染者”。 修改依据：①按传染病学的基本概念来说，携带者的定义是，机体感染病原体后不显出临床症状，又能不断排出病原体，是重要的传染源。慢性HBV携带者符合这一概念。HBsAg只是乙肝病毒的外膜，其只具有抗原性而不具有传染性。HBsAg阳性，仅表示曾感染过乙肝病毒，仅为一名乙肝病毒感染者，不能反映肝脏损害程度、传染性大小及有无传染性，也不能反映体内是否有完整的病毒。因此非活动性表面抗原携带者这一称谓是不严谨、不科学的。②慢性HBV感染者的自然史一般分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。我们提出的“非活动性HBV感染者”，可以与非活动或低（非）复制期相对应。从指南对其定义来看，该期与其他三个期明显不同，即不管是乙肝病毒复制或肝脏炎症状况都处于非活动状态。符合此概念的患者一般不具有传染性，不是重要传 染源，且预后较好，无需治疗 。
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[转载]王姗：慢性乙肝治疗——征途漫漫，曙光已现
fqng1008 2015-4-11 12:44
去年年尾，《肝脏病学》（Hepatology）杂志发表了一篇由中国人民解放军第302医院王福生教授作为第一作者和通讯作者的特别文章（specialarticle），将中国“沉重”的肝病负担全面展示于众（详见本报2014年11月27日D2 ~ D3报道）：我国仍是 乙肝 大国，慢性乙肝 治疗 仍面临治疗不规范、耐药、停药后复发等诸多问题，亟待新的治疗方法来改善这一情况。在此背景下，王福生教授的团队不断探索免疫疗法治疗慢性乙肝，并取得了一系列令国内外瞩目的成果，为疑难肝病的治疗开辟了新的思路和方向。《中国医学论坛报》记者对王福生教授进行了专访，在此与广大读者分享 。 《论坛报》：对于我国乙肝治疗面临的诸多难题，您怎么看待?在此背景下，您又是如何提出“免疫细胞治疗慢性乙肝”的科学命题和思路? 王福生 ：我国目前对于慢性乙肝的规范治疗尚存在问题，治疗后乙肝表面抗原（HBsAg）转阴率非常低，停药后复发率高，所以须长期治疗、不能停药，由此也产生了如患者经济负担重、耐药、依从性差等诸多问题。在此背景下，突出体现了新治疗方法的必要性和重要性。 现有治疗主要是利用药物抑制乙肝病毒（HBV）复制，但HBsAg和乙肝e抗原（HBeAg）很难转阴，这是由于HBV感染使得患者免疫功能紊乱，不能很好地恢复。而耐药及停药后复发等问题也集中说明，提高患者机体抗病毒的免疫功能尤为重要。所以，包括免疫细胞治疗在内的免疫治疗及最近研发的免疫调节药物能够促进慢性乙肝患者免疫功能恢复，势必成为未来很好的科学命题和思路，值得进行相关工作。 《论坛报》：细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）是慢性乙肝的新型生物治疗手段，请您具体介绍此疗法。若其他肝病中心希望开展此类治疗，有哪些注意事项? 王福生 ：我们利用CIK治疗的患者中90%为慢性乙肝相关肝癌患者，而慢性乙肝和丙肝仅100多例，且均根据临床适应证选择而来。只有在病毒载量低、同时患者免疫功能可控制一部分HBV的情况下，自体CIK治疗能表现出部分有效。 而就治愈或停药后避免复发、全面恢复慢性乙肝患者免疫功能的方面来看，CIK治疗效果尚不理想。所以在前期有关慢性乙肝患者的免疫学研究及CIK治疗基础上，我们又建立了新的免疫学治疗方法，包括目前正在进行的几项临床试验，主要目的是提高患者体内特异性抗病毒免疫应答功能，这是CIK治疗所不具备的。只有将患者的特异性抗病毒免疫应答提高后，才有可能将HBeAg甚至HBsAg清除掉。之后再结合药物治疗，就可能达到长久控制乙肝、停药后不复发甚至完全治愈的目标。 此外，在进行新的临床免疫学治疗方法包括免疫细胞治疗的临床试验时，首先要关注安全性，即选择适合的患者进行治疗，在此基础上再评估疗效。慢性乙肝患者经过抗病毒治疗将HBVDNA复制控制后，甚至是“大三阳”转为“小三阳”后，再加入免疫治疗，这样可进一步提高疗效并长期控制HBV，同时减少停药后复发等问题。 《论坛报》：您曾将乙肝治疗形象地比喻为“要经过三座大山”，即抗病毒治疗（有效抑制HBV）、保肝治疗（阻断肝脏炎症反应和纤维化进程）、免疫治疗（提高机体抗病毒的免疫功能，实现HBeAg、HBsAg血清学转化）。在临床实践中，这三者治疗的关系如何平衡，应如何优化治疗方案? 王福生 ：“经过三座大山”的实际意思是：第一，要跨越病毒学方面的问题，主要是抑制HBVDNA复制，即病毒载量转阴的问题；第二，要克服肝脏病理损伤的问题；第三，要克服机体免疫功能低下的问题。 目前包括核苷类似物及长效干扰素在内的一线抗病毒药物可较好地抑制病毒复制，同时使肝脏病理损伤问题得到解决。但由于HBsAg和HBeAg的存在，患者机体免疫功能仍紊乱。所以目前“三座大山”中最难跨越的就是第3个，即怎样使患者的免疫紊乱恢复正常、HBsAg转阴。今后的免疫治疗就是希望能够增强患者的特异性免疫功能，从而增强机体抗病毒能力，使患者体内的免疫功能恢复平衡，既能抑制病毒复制，又能促进HBeAg和HBsAg血清学转换，真正达到康复状态。 《论坛报》：您认为在基础科研向临床研究进行转化时，应该分几步走?指导思想是什么?您又是怎样做到这一点的? 王福生 ：科研成果转化实际上就是从基础研究到临床研究的转化。第一步是在基础研究到临床研究之前进行临床前研究，包括找到一些临床证据。我们目前所做的转化主要是针对临床上一些发病机制、治疗难题进行研究，这个阶段对于临床抗病毒治疗及合理的免疫治疗方案的制定有很大帮助。 临床在制定抗病毒治疗方案时，要针对目前HBsAg转阴率很低、患者停药后复发的原因进行病毒学等方面的基础研究。在这个基础上，发现某些相关指标，并观察改善这些指标能否使临床疗效、患者生活质量及治疗时间等得到改善。所以第二步即是结合临床过程中的具体问题进行研究，改善临床治疗方案及提高疗效。而第三步则是，当发现某些病毒学或免疫学指标后，在此基础上研制药物以达到治疗效果。 《论坛报》：您在科研和临床工作期间遇到的最大困难是什么?是如何应对挑战的? 王福生 ：我感觉最大的困难是，到目前为止，慢性乙肝抗病毒治疗疗程太长，不能达到长期治愈，主要表现为体内HBsAg不能很好地降低、转阴。而对于如何解决这个问题，目前我们的研究已有了一些重要进展。 我认为在应对挑战方面，首先要在理论上有所创新，即对于慢性乙肝患者整个治疗过程中的病毒学和免疫学指标及肝脏损伤如何变化，要有理论上的总结或假说，并以此进行创新，例如我们提出的优化抗病毒治疗的“爬坡假说”就是如此。 其次是技术上的集成和创新。现已有能够很好抑制HBVDNA复制的抗病毒药物，可使病毒载量转阴，但HBsAg未能很好地降低。因此未来有必要建立新的、可行的免疫学治疗技术，例如尽量用抗HBV的多克隆免疫活性细胞来治疗慢性乙肝。再者，概念上还应突破，即对于曾认为是“禁区”的某些治疗方法在概念上进行突破。例如我们近期开展的慢性乙肝临床多克隆免疫活性细胞治疗就属于此范畴。 就我自己的团队来说，最近也进行了很有效的工作。我们希望在近几年中将以上所提到的3个“创新”更好地组织起来，有可能在慢性乙肝免疫细胞治疗方面做出开创性工作。此外我希望疑难肝病的临床平台能更大一些，引进和利用在此领域有聪明才智或造诣的杰出人才，同时采取创新的管理和组织机制。所有这些都有助于面对挑战、获得突破。 我们很有信心在慢性乙肝治愈方面有所突破，我个人预测约5～10年之后，慢性乙肝可能达到完全治愈，且疗效好、疗程短（例如1年就可治好）。我希望这一天早日到来。 《论坛报》：面对多项荣誉和奖项，如国内首个奥田（Okuda）学者获奖者，您是如何保持内心平衡并继续脚踏实地一路向前? 王福生 ：所有已获得的荣誉都是过去的，摆在我们面前还有最大的困难和问题，就是如何治愈慢性乙肝。与此相比，曾获得的荣誉都算不了什么。对我来说，每一次进步都意味着一次新的、零的开始。未来有一天，若真能将慢性乙肝治愈，那将是一个很大的跨越，就可以停下来好好总结一下了。但就目前情况来看，还不能停下来，也不值得为过去取得的一些荣誉而骄傲自满。前面还有很多临床困难要克服，还有很长的路要走。我相信通过我们中国人自己的努力，一定会为 我国庞大的乙肝患者恢复健康做出应有的贡献 。
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慢性乙型肝炎的“长治久安”
fqng1008 2014-9-11 08:33
今年5月，《消化道》（Gut）在线发表了我国香港地区的一项研究表明，在乙型肝炎e抗原阴性的亚洲慢性乙型肝炎（CHB）患者中，按照亚太肝脏研究学会（APASL）指南停药标准停用恩替卡韦，可导致高病毒复发率，提示核苷（酸）类似物（NA）抗病毒治疗可能需要无限期应用，或者直至公认治疗终点——乙型肝炎表面抗原阴转。鉴于此，中华医学会感染病分会主委侯金林教授在《中国医学论坛报》发表了特约评论“慢性乙型肝炎长治才能久安”，介绍了我国当前抗病毒治疗的临床决策、主要问题以及应对和思考 。  目前，我国超过80%的HBV患者选择口服NA抗病毒治疗，尽管NA能够快速而有效地抑制HBV NDA复制（作用于HBV复制过程的逆转录环节），但无法将其复制模板——肝细胞内的共价闭合环状DNA（cccDNA）彻底清除，因此大部分患者仍需接受长期、乃至有可能终生抗病毒治疗，即如侯金林教授总结的“ 长治才能久安”。的确，我们过去的“指南”以及“共识”制定了一些有关NA治疗CHB的停药标准，但通过近几年的实践和研究，按照标准停药后的复发率仍然有40%-90%，这似乎表明现阶段的策略只能是通过“长治”达到“久安”。 当然，当代医学并不满足于这个现状，一方面不少科学家仍然在不断探讨其根治策略，另一方面也在探讨乙型肝炎表面抗原定量、乙型肝炎核心抗体定量和其他生物学标志物，在制定个体化停药标准中的临床意义。回顾近20年来的进步（包括乙型肝炎、丙型肝炎和艾滋病等等），相信在不远的将来，人类终究会彻底征服乙型肝炎病毒感染。
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关于慢乙肝口服抗病毒药物的停药问题
fqng1008 2014-4-10 10:32
一、慢乙肝（CHB）治疗的理想终点 核苷（酸）类药物治疗 慢乙肝的疗效目标有三个：第一个目标是乙型肝炎病毒（HBV）降至低于检测水平，这是必须达到的治疗目标，因为核苷（酸）类药物的靶点是HBV DNA多聚酶或逆转录酶，否则容易产生耐药（耐药与疗效明显相关）。但是，获得这一应答仍需继续治疗，一旦停药复发率较高。第二个目标是乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）血清学转换，有一种通俗的说法是获得了银牌，但达到这一治疗目标，即使巩固一段时间，仍然有较高的复发率。第三个目标是乙型肝炎病毒s抗原（HBsAg）清除，因为HBsAg与共价闭合环状DNA（cccDNA）密切相关。后者是 HBV 的转录模板，为肝内HBV的贮存库，而HBsAg为HBV cccDNA的复制产物，其水平可反映cccDNA的转录活 性，因此，抗HBV治疗的主要挑战是清除肝内cccDNA，实现HBsAg清除。目前治疗乙型肝炎的一线药物——核苷（酸）类似物（NA）虽然可以强效抑制HBV复制，但HBsAg清除率极低。CHB治疗的长期目标是降低肝硬化、肝癌发生率，而HBsAg清除可最大化降低患者肝硬化、肝癌风险，被认为是接近“治愈”。研究结果显示，治疗至单纯HBV DNA低于检测下限的患者，其肝癌年发生率为0.1%，而HBsAg清除者仅为0.02%，较前者下降5倍（图1）。 二、关于停药复发 　　 美国肝脏病研究会（ AASLD） 指南建议，HBeAg阳性（俗称“大三阳”）患者应用 NA治疗取得HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后，需继续巩固治疗6个月，才可以考虑 停药 ；而欧洲肝脏病研究会（EASL）和亚太肝脏研究学会（APASL）指南建议继续巩固治疗12个月。对于应用NA治疗的HBeAg阴性患者，APASL指南建议至少用药2年以上，且HBV DNA检测不出达到3次，每次间隔6个月；而EASL和AASLD则不建议停药，除非发生HBsAg清除。 事实上，应用拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）或替比夫定（LdT）治疗1年，罕见HBsAg清除，应用恩替卡韦（ETV）治疗1年和2年的HBsAg清除率分别为2%和5%，应用替诺福韦（TDF）治疗1年、2年和5年的HBsAg清除率分别为3%、8%和10%。研究表明，HBeAg阳性患者应用NA治疗，大多数只是暂时发生HBeAg血清学转换，停药后的病毒学复发率较高，部分发生HBeAg血清学逆转和肝炎发作，尤其是30岁之前应用NA治疗达到HBeAg血清学转换者，停用NA后的复发率显著高于自发HBeAg血清学转换者。 　　HBeAg阴性患者极难达到HBsAg清除，即使应用强效的TDF治疗5年，也未观察到发生HBsAg清除者。不过，雅典的一项研究结果非常乐观：33例HBeAg阴性患者应用ADV治疗4～5年，停药后长期随访，18例患者达到持续应答，其中13例清除了HBsAg，另外15例患者复发后应用NA再治疗，有1例发生HBsAg清除，治疗结束时HBsAg水平较低与HBsAg清除显著相关。另外一项研究对停用NA的32例HBeAg阴性患者随访24个月，其中9例未发生复发者治疗结束时的HBsAg水平均1000 IU/mL；在随访期间，HBsAg水平持续降低，其中6例患者发生HBsAg清除。所以，HBsAg水平（1000 IU/mL）可作为HBeAg阴性患者维持HBV DNA检测不出时的NA停药标准。中国台湾一项研究表明，ETV停药后1年的累积复发率显著低于LAM或LdT停药者，且较晚发生复发，另外，基线血清 HBVDNA ≤2×105 IU/mL患者的累积复发率显著低于HBV DNA2×105 IU/mL的患者（P=0.036）。 　　但是，张（Chaung）等在亚裔CHB患者中开展的研究结果显示，患者服用核苷类药物即使已实现HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换，并接受巩固治疗，停药后仍有90%复发（图2）。 CHB治疗的关键是通过药物治疗帮助机体实现免疫控制。只有在抑制病毒复制的同时，通过免疫正负调节，增强/恢复HBV特异性T细胞活性，才能使HBV感染得到控制，达到临床治愈目标。不同抗病毒药物对机体HBV免疫应答影响的差异是导致疗效差异的主要原因。核苷类药物作用靶点单一，虽然可以通过抑制HBV DNA使免疫功能短暂恢复，但患者停药后易复发（图3），原因是核苷类药物能有效抑制病毒复制，但因为缺乏免疫调节作用，难以实现安全停药。 三、耐药、应答不佳者及 肝硬化患者 的停药问题 鉴于以上，有专家建议停药标准：（1）所有达到HBsAg清除的患者可以停用NA；（2）HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后，至少需要巩固治疗9～12个月；（3）HBeAg阴性患者至少治疗2年以上，达到HBVDNA检测不出且HBsAg滴度非常低时，是否可以停药需要进一步研究证实；（4）对于肝硬化患者，除非发生HBsAg清除，否则不宜停药，以免发生肝炎发作、肝脏失代偿的风险。但是，对于（2）仍然还有较高的复发率。 对于耐药、应答不佳者等长期治疗而疗效不理想的患者，是否可以考虑停药？目前还没有明确意见。个人的临床体会，如果是慢乙肝患者应答不佳，往往是病毒载量高，目前药物难以实现第一疗效目标，如果长期治疗而仍然无法实现HBV DNA检测不到，可以考虑停药观察，否则极易造成耐药。停药之后，按照慢乙肝管理办法，及时检测相关指标：如果出现生化指标明显反弹（免疫学应答），再给予治疗可能疗效会得到提高；如果患者仅仅病毒学反弹而没有出现生化指标反弹，可参照慢性HBV携带者给予长期随访。当然，生化指标明显反弹是否会提高疗效，这方面还没有较权威的临床证据，但值得进一步观察。另一方面，如果是肝硬化患者，无论口服抗病毒药物疗效好与不好也不能随便停药，因为曾经有过很多血的教训。 附：核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的预测停药与复发 ◆ 停止核苷（酸）类似物治疗后慢性乙型肝炎复发：杯子是半满的还是半空的？ Relapse of chronic hepatitis B after discontinuation of nucleos(t)ide analogs: Is the glass half full or half empty? Hepatology：Volume 58, Issue 6, pages 1885–1887, December 2013 长期的口服抗病毒药物治疗对于慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染患者来说，是一种有效的治疗方法。然而，我们还必须考虑其可能的弊端。尽管核苷（酸）类似物似乎不良反应很少，但还需要证实其在长期使用时的安全性。长期治疗还给医疗系统带来巨大的经济负担，在许多国家，患者的核苷（酸）类似物治疗费用不能全部报销。因此，核苷（酸）类似物是否能够产生持续的治疗后应答是重要的研究议题。遗憾的是，人们仍不清楚核苷（酸）类似物治疗应当持续多长时间，以及假设分析何种标准可以用于停止治疗。 ◆ 核苷类药物治疗慢性乙型肝炎预测停药研究进展 中华传染病杂志 2013，31（11）：698-700 慢性乙型肝炎(CHB)及其终末结局(肝功能衰竭、失代偿性肝硬化、肝细胞癌等)的管理是世界范围尤其是亚太地区亟需处理的卫生难题之一。全球约1/3的人有血清学证据表明曾感染过HBV，或目前是慢性HBV感染者，其中后者有3.5～4.0亿人。目前CHB的治疗药物主要有两种，即IFN与口服核苷类药物(NA)，NA抗病毒治疗由于其服用方便、治疗期间病毒学应答率较高且不良反应较小等优点，已在临床上广泛应用。但其疗程的不确定性、停药后易复发等缺点也广受诟病。CHB患者的不规范停药和自行停药会引起一系列不良的严重后果，包括病毒反弹、耐药，以及病情的进一步进展，造成后续治疗困难。因此，成功预测停药后的持续病毒学应答(SVR)从而探索并制定合适停药时机，显得尤为重要。 ◆ 核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎停药复发患者的临床特点及其影响因素 中华肝脏病杂志 2013，21（11）：825-827 目的： 目的探讨核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎达到停药标准后复发患者的临床特征及其影响因素。 方法： 回顾性分析接受核苷（酸）类似物治疗且达到停药标准后复发的慢性乙型肝炎患者60例的资料。分析复发患者在治疗基线、停药和复发时生物化学、血清学和病毒学等指标的特征.应用COX比例风险模型分析影响停药复发的危险因素。计量资料比较采用t检验或Mann-Whitney U检验，计数资料比较采用x2检验。 结果： HBeAg阳性组和HBeAg阴性组患者接受抗病毒治疗的中位时间分别为38（24 ~ 80）个月和 35 （30 ~ 60）个月（Z=-1.313， P ＞0.05）。中位随访时间为12（2 ~ 72）个月。49例（81.7％）患者出现生物化学突破，17例（28.3％）患者出现HBeAg阳转，其基线HBV DNA载量显著高于无生物化学突破和持续HBeAg阴性患者（t值分别为2.15和-2.54， P 值均＜0.05）。HBeAg阳性组患者中位复发时间为14（3 ~ 72）个月，长于HBeAg阴性组患者的中位复发时间6（3 ~ 36）个月，x2=7.045， P ＜0.01。COX比例风险模型分析显示HBeAg状态是影响停药复发的独立危险因素（RR=1.937,95％ CI为1.14 ~ 3.28， P ＜0.05）。 结论 ：HBeAg阳性和阴性患者停药复发表现为不同的临床特征。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者在核苷（酸）类似物停药后更容易复发，对于此类患者在治疗达标后应延长疗程、巩固疗效。
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基于肝癌风险评估的慢性HBV感染者管理规范探讨
fqng1008 2012-12-13 11:00
基于肝癌风险评估的慢性HBV感染者管理规范探讨
对于慢性HBV感染者而言，最担忧的问题是自己会不会得肝癌，因为“乙肝-肝硬化-肝癌”三部曲的阴影一直纠结在人们心中。据了解，东亚地区40%的慢性乙型肝炎患者会进展为肝硬化、肝衰竭、肝癌，因此如果乙肝患者能够预知自己患肝癌的风险、做到早期预防，则是非常有意义的事情。去年4月15日，LancetOncol在线报告，由中国台湾、香港和韩国学者联合开发的评分系统可较准确地评估慢性 乙肝 （CHB）患者的肝细胞癌（HCC）风险 。 　　 该研究纳入中国台湾3584例社区CHB患者，通过多变量Cox（考克斯）比例 风险模型 （见表）预测其3年、5年、10年的HCC风险，并在中国香港和韩国1505例住院患者中进行了效力验证 。 　　 结果显示，该评分系统总分17分，HCC风险最低与最高者3年、5年和10年的HCC风险范围分别为 0~23.6%、0~47.4%、0~81.6% 。在验证组中，该系统预测患者3年、5年、10年HCC风险的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）分别为0.811、0.796和0.769 。 不过，美国斯坦福大学医学院科Keeffe教授认为 （ www.cmt.com. cn ） ，与同类研究相比，该研究首次提供了对评分系统的验证结果。但不足的是，该系统并未纳入一些已知的风险因素，如肝硬化、饮酒、HCC家族史等。此外，其数据主要来源于亚洲人群，尚未在白人或非洲人群中得到确认。确实， 对于临床医生来说，关键问题是风险评分能否指导临床决策。目前看来，该评分系统可能更有助于确定HCC风险低、不需监测的患者，而不是引起评分高者监测策略的改变 。 我想，如果再增加一些 肝硬化、饮酒、HCC家族史等方面的分值进行改进，有可能基于其风险评估进一步指导抗病毒治疗等相关措施的临床实施， 以及 慢性乙型肝炎患者的长期管理 。 对于慢性乙型肝炎的长期管理，不单是肝病医生的任务，而且医生更要将这种意识和理念传递给病人，让病人明白该怎么来管理自己的病。据了解，日本东京大学医院有个病人管理系统，里面记录着所有病人的数据资料，其中约有8000个乙肝病人，通过随访管理能够发现大概80%的早期肝癌。早期肝癌经发现还有治愈的希望，但晚期肝癌就比较严重了，在我们国家，很多病人都是等出现了症状，身体感觉不舒服了才来医院就诊，这个时候发现的肝癌80%是晚期肝癌。因此，做好慢性病人的管理、随访，是早发现、早预防肝癌的一种有效手段 。 据侯金林教授的研究， 以下几种因素都会加快慢性乙肝患者疾病的发展进程：（ 1）年龄：年龄越大，乙肝进展的可能性越大，一般认为超过40岁是比较危险的；年龄和病因是影响肝脏疾病进展至肝硬化的因素；（ 2）性别：男性比女性发展的可能性更大；（ 3）肝癌家族史：有肝癌家族史的人，更容易发生进展（亚洲人发生肝癌肝硬化的可能性更大）；（ 4）不良生活方式：如抽烟、喝酒等都会加重肝脏疾病；（ 5）环境因素：某些地方生活环境不好，食物、水源易受到污染，也是危险因素；（ 6）与病毒相关的乙型肝炎疾病进展的危险因素：包括高病毒载量、乙肝病毒基因型、合并感染乙肝和丙肝、病毒突变等 。 针对第六点，目前的观点认为，病毒载量高，预示着肝炎进展快，发展为肝癌的可能性也比较大；而乙肝病毒载量越低，肝癌发生率越低。但是病情进展到肝癌，病毒载量一般较低，对于预测肝癌是否采用长期随访的高载量模式是否合适 ？ 个人认为，肝损害是HBV感染向肝硬化和肝癌发展的启动因子，一般而言造成肝损害的主要原因是机体自身的免疫攻击，而经过反复免疫攻击的结果是病毒量下降，肝硬化和肝癌的可能性增加。而且，免疫耐受造成的高病毒载量往往肝脏损害较轻且抗病毒治疗效果较差。如果低病毒载量更容易进展为肝硬化和肝癌，则更易于进行临床干预。当然，这些设想还有待进一步的流行病学调查证实，而这个想法恰恰是对多年奉为经典的台湾研究的冲击。必须认真阅读他们的文献，看看能否找出原则性差错和漏洞，重新设计新的研究方案 ？ 根据上述慢性乙型肝炎患者基线变量制订的肝癌风险评分模型，REACH-B共有17个风险评分，根据性别、年龄、ALT水平、HBeAg状态和HBV DNA病毒载量计算，最高17分，REACH-B分值越低，HCC风险越低。一般来说，男性较女性分值高；年龄越大分值越高；ALT水平越高分值越高；HBeAg阳性较阴性分值水平高；HBV DNA水平越高分值越高等。 患者来到医院，医生就可以根据这个模型评分表，根据患者的性别、年龄、转氨酶水平、e抗原水平等指标来计算分值，由于这些指标都是变化的，而且因人而异，因此计算出来的结果更能真实地反应患者自身的情况。医生可以根据这个结果给病人制定个性化的管理方案，优化检查项目，也就是根据患者得肝癌的可能性，有针对性地为他制定一年内该做什么检查、检查的时间、检查的频率等等 。
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HBV核心蛋白核区迁移的机制及对慢性乙型肝炎疾病转归的影响
热度 1 fqng1008 2012-2-10 21:15
乙型肝炎病毒（HBV）属于嗜肝DNA病毒科，其结构蛋白主要包括S蛋白、C蛋白、P蛋白和X蛋白。这些HBV的结构蛋白，不仅与HBV病毒的装配有关头，还与HBV基因组复制与表达的调控有关，其中，以HBc蛋白尤其明显。 HBc蛋白为乙型肝炎病毒的核心蛋白，是病毒核壳的结构成分，由HBV基因的c区编码合成，主要包含2个结构区：由aa10-140组成的球形结构区和无结构的调节序列结构区（包含着鱼精蛋白区），在包装RNA、反转录和病毒装配中起着重要的作用 。通过检测HBc蛋白抗原的表达水平能够反映乙型肝炎病毒的复制情况，血清HBcAg的检测是临床HBV感染中常用的指标之一。同样，HBcAg在肝细胞的内表达代表着HBV病毒的装配与复制，研究表明，肝细胞的HBcAg表达与肝组织炎性活动、血清HBeAg、血清HBV DNA水平密切相关 ，甚至在低病毒水平时仍代表着肝细胞的炎性与坏死 ，常常用于CHB疾病的治疗疗效评估以及判断CHB疾病的转归与进程 。 HBc在肝细胞内的表达有胞浆与胞核的差别。20世纪80年代就发了HBc在肝细胞内的表达：或表达于胞核、或表达于胞浆、或者是胞核/浆混合表达 。HBc蛋白表达于胞核与胞浆之间究竟存在着什么差别呢，学者们进行了大量的探索，Franca等发现在CHB不同病程其表达存在差异性，于病情急性前期多表达于胞核区，而急性期及缓解期胞核区的表达率则有所下降 ；HBc蛋白在核区表达相对于浆区而言，其肝细胞的损害程度与病毒水平更高，血清e蛋白抗原阳性率更高，肝细胞的再生功能则下降 ；Yeh等研究表明：HBc蛋白在核区的表达（而不是胞浆区表达）代表着HBV病毒的复制 ；在临床抗病毒治疗中观察到，应用干拢素、核苷（酸）类似物可使HBc蛋白的表达从核区逐渐转变为浆区 ，因此而提出HBc在肝细胞内的亚细胞分布特点可作CHB疾病治疗疗效和预后转归的响应指标 ；核区的HBc蛋白抗原的表达强度与单股拼接的HBV-RNA的表达量呈正相关关系 ；核区的HBc蛋白的表达与的BCP存在高突变率、高病毒载量的特点 ；唐奇远等在HBcAg的亚细胞分布研究表明，HBcAg在受染肝细胞内的分布血清病毒学指标之问具有明显的相关性，随着HBcAg分布态势由受染肝细胞核向细胞浆漂移到最终不能检测到，HBeAg阳性率及HBV DNA载量呈逐渐降低的趋势，肝细胞炎性病变也具有相类似的规律 。补充国内同行的对HBC的研究。 HBc蛋白表达在感染HBV肝细胞中亚细胞分布上为什么有核区与浆区的不同呢，对于其机制目前尚有许多未知数。在早期，认为是在CHB炎性时肝细胞再生可能导致HBcAg由细胞核向细胞浆的shifting（漂移） ，与肝细胞的复制周期相关 ；Weigand等提出，病毒的组装与分泌决定着肝细胞内HBcAg的不同分布特性 ；也有学者侵向于肝细胞的炎性破坏时由细胞质迁移至细胞核内。 从HBV病毒复制周期中已明确的是，HBc蛋白在胞浆内合成，HBc蛋白装配而成的HBV病毒核衣壳是不能够通过核膜，是什么原因导致HBc蛋白在细胞核区也存在高浓度表达呢？根据目前的研究进展进行综合分析，HBc蛋白在肝细胞核区的表达可能有2个原因： （1）HBc是以亚单位方式进入核内。于HBc转录感染的HepG2细胞中，应用HBV核心抗体可以沉淀核小体和核蛋白，这暗示着HBc表现出非结构蛋白的特点而具有类似转录复合因子作用 。在鸭乙肝病毒（DHBV）感染的原代肝细胞的早期可以检测到HBc的核内小体局部化定位于剪切因子复合体中 。研究发现，HBV衣壳体崩解后可以以HBc二聚体的方式进入核内，HBc二聚体在核内可重新组合成病毒衣壳体 。HBc蛋白通过核膜与其C-末端的鱼精蛋白区的3个SPRRR序列密切相关，清除或突变此序列以阻止其磷酸化性，则导致HBc丧失核内积聚；通过观察细胞浆/核表达HBc的细胞组织固定检测，发现核内的HBc磷酸化程度明显低于细胞质内的HBc 。 （2）HBV核衣壳颗粒引发的再次感染。在DHBV感染的研究中，已明确细胞浆内的DHBV衣壳体颗粒可以再次入核造成重复感染 。在CHB过程，虽尚没有证据表示存在着衣壳体入核的重复感染，而在HepG2细胞研究中已证实了cccDNA衣壳体存在重复感觉有可能性 ，这也暗示着人类 HBV的复制周期中，极其可能存在病毒衣壳体存在着再次入核感染进入一个新循环。这个时候，HBV核衣壳颗粒的HBc蛋白通过与核膜孔复合体特殊结合，可以将病毒基因组及其聚合酶输入核内 ，而将其空衣壳体保留在核膜孔复合体上，而造成临床病理组织可见核区HBc的阳性染色，当然这是粘附于核膜上，实质上没有进入核内。 HBcAg有否表达于核区，以那种方式表达于核区，对于CHB疾病的转归与预后起着重要的影响：首先是疾病的程度不同，如前所述，核区HBc蛋白表达阳性者往往出现更严重的病毒复制及肝细胞炎性损害，核区HBc蛋白表达对机体会造成怎样的免疫的影响；其次是对治疗的应答不同，Vrettou等研究表明，HBcAg于核区表达时，患者对干扰素的治疗有良的应答，而仅仅表达于胞浆区时，应答明显减弱，造成不同应答模式 ；有研究表明单纯胞浆表达HBc者对干扰素的应答极差 。从上述上提及的2个机制，不管是HBc蛋白二聚体亚单位方式进入核内参与HBV的复制与调节，还是仅仅作为一个细胞内重复感染而遗留于细胞核膜上的HBV衣壳体残核，其HBc蛋白于核区阳性表达均能造成CHB病程的加剧并影响疾病的转归。 我们在前期研究中，对HBcAg于亚细胞分布进行了研究，初步明确了...... 参考文献 Weigand K, Knaust A, Schaller H. 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260例慢性乙肝中医证型与肝组织病理改变的相关性研究
fqng1008 2010-7-28 16:08
目的 探讨慢性乙肝中医证型和肝组织病理改变的关系，为中医辨证提供依据。方法对260例慢性乙肝患者进行辨证分型，肝郁脾虚型82例，湿热中阻型56例，肝肾阴虚38例，脾肾阳虚23例，瘀血阻络型61例，并且所有病例均行肝穿刺病理检查确定分极、分期。结果 （1）肝郁脾虚型和湿热中阻型的肝组织炎症分布中G2占明显优势（P0.01），肝肾阴虚型和脾肾阳虚型中分级主要为G3（P0.05），瘀血阻络型中肝组织炎症以G4居多（P0.01）；（2）肝郁脾虚型和湿热中阻型肝组织纤维化分期主要为S1和S2（P0.01），肝肾阴虚型和脾肾阳虚型中则以S3居多（P0.05），瘀血阻络型病理分期则以S3、S4为主（P0.05）；（3）瘀血证肝组织病理程度以 G3~G4、S3~S4 为主，非瘀血证以G1 ~ G2、S1 ~ S2为主（P0.01）。结论 慢性乙肝的肝组织病理改变与中医证型有一定的相关性，随着肝组织病理损害的加重，中医证型由实至虚，由气及血，瘀血阻络是其最终的病理转归。治疗中要注重活血化瘀，并结合三期分治。 慢性乙肝 中医证型 病理改变 1 资料与方法 1.1 对象 260例慢性乙肝患者均为我院2004年1月 ~ 2005年10月期间住院病人，其中男性189例，女性61例，年龄23 ~ 56岁，平均（347）岁，病程5 ~ 27年，平均（94）年。 1.2 诊断 病毒性肝炎诊断参照2000年西安全国传染病与寄生虫病会议修订的《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准 ，所有病例均经血清学和病理学确诊，并排除合并有其它病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝损害以及遗传代谢性肝病的患者。其中轻度138例，中度75例，重度47例。中医辨证分型参照1991年天津全国中医药学会肝病专业委员会《病毒性肝炎中医辨证标准（试行）》 ，其中肝郁脾虚型82例，湿热中阻型56例，肝肾阴虚38例，脾肾阳虚23例，瘀血阻络型61例，辨证分型有兼证者取主要证型。 1.3 标本来源、染色及病理诊断 上述病人均在B超定位后行肝穿刺活检，肝组织长度约10mm，用10%福尔马林溶液固定，常规脱水、包埋、切片。对切片进行苏木素-伊红（HE）染色及网状纤维染色，由深圳市东湖医院病理科两位专家盲法读片，病理诊断标准参考2000年西安全国传染病与寄生虫病会议修订的《病毒性肝炎防治方案》中分期、分级标准 。 1.4 统计学方法 计数资料采用2检验，统计分析软件采用SPSS for windows 11.0版软件包。 2 结 果 2.1 慢性乙肝中医证型与肝组织炎症分级的关系：肝郁脾虚型和湿热中阻型的肝组织炎症分布中G2占明显优势，与其它3型分级有显著性差异（P0.01），但两者之间差异不显著（P0.05）；肝肾阴虚型和脾肾阳虚型中分级主要为G3，与其它证型有显著性差异（P0.05），但两者之间无统计学意义（P0.05）；瘀血阻络型中肝组织炎症以G4居多，与其它证型有显著性差异（P0.01）。详见表1 2.2 慢性乙肝中医证型与肝组织纤维化分期的关系 肝郁脾虚型和湿热中阻型肝组织纤维化分期主要为S1和S2，与其它3型纤维化分期的分布有显著差异（P0.01）；肝肾阴虚型和脾肾阳虚型中则以S3居多，与肝郁脾虚型和湿热中阻两型的分布有显著差异（P0.01），肝肾阴虚型、脾肾阳虚型和瘀血阻络型3型S3的分布差异不显著（P0.05）；瘀血阻络型病理分期则以S3和S4为主，但脾肾阳虚型和瘀血阻络型两型中S4与肝肾阴虚型有显著差异（P0.05），见表2。 表1 慢性乙肝中医证型与肝组织炎症分级的关系 (例,%) G1 G2 G3 G4 合计 肝郁脾虚 27（32.9%） 43（52.4%） 7（8.5%） 5（6.1%） 82 湿热中阻 10（17.9%） 30（53.6%） 12（21.4%） 4（7.1%） 56 肝肾阴虚 3（7.9%） 11（28.9%） 16（42.1%） 8（21.1%） 38 脾肾阳虚 1（4.3%） 7（30.4%） 15（65.2%） 0 23 瘀血阻络 7（11.5%） 9（14.8%） 16（26.2%） 29（47.5%） 61 表2 慢性乙肝中医证型与肝组织纤维化分期的关系 (例,%) S1 S2 S3 S4 合计 肝郁脾虚 39（47.6%） 34（41.5%） 7（8.5%） 2（2.4%） 82 湿热中阻 18（32.1%） 25（44.6%） 10（17.9%） 3（5.4%） 56 肝肾阴虚 5（13.2%） 12（31.6%） 17（44.7%） 4（10.5%） 38 脾肾阳虚 3（13.0%） 6（26.1%） 8（37.8%） 6（26.1%） 23 瘀血阻络 11（18.0%） 12（19.7%） 21（34.4%） 17（27.9%） 61 表3 慢性乙肝虚实证与肝组织病理分级、分期的关系 (例,%) G1-G2 G3-G4 S1-S2 S3-S4 合计 非瘀血证 132（66.3%） 67（33.7%） 142（71.4%） 57（28.6%） 199 瘀血证 16（26.2%） 45（73.8%） 23（37.7%） 38（62.3%） 61 2.3 慢性乙肝瘀血证、非瘀血证与肝组织病理分级、分期的关系 慢性乙肝瘀血证、非瘀血证在病理分级、分期上均有显著差别，其中瘀血证肝组织炎症程度以G3 ~ G4为主，非瘀血证以G1 ~ G2为主（P0.01）；瘀血证肝组织纤维化分期S1 ~ S2少于虚证，而非瘀血证S3 ~ S4少于实证（P0.01），见表3。 3 讨 论 中医传统的四诊主要靠宏观的望、闻、问、切，对于疾病内部细微的变化往往难于觉察，运用现代检测手段观察证在微观上的变化，寻求中西医的交融之处，一直是中医科研的热门课题。本研究旨在探讨慢性乙肝中医证型与肝组织病理的相关性，从而扩展四诊的范围，以利于临床辨证论治，提高疗效。 国内已有不少类似文献，但结果不一。本组资料显示肝郁脾虚型和湿热中阻型的肝组织炎症分布中G2占明显优势，组织纤维化分期主要为S1和S2，与其它三型有显著性差异（P0.01），但两者之间差异不显著（P0.05），提示慢性乙肝早期病机以肝郁脾虚和湿热中阻为特点，此时病情轻微，炎症和纤维化程度均较轻，此与聂广 、梁柱石 等研究一致；肝肾阴虚型和脾肾阳虚型中则主要为G3、S3，与其它证型有显著性差异（P0.05），表明肝肾阴虚和脾肾阳虚处于疾病的中期阶段，此时炎症及纤维化进一步加剧，因湿热之邪为合邪，其中湿为阴邪，易伤阳气，热为阳邪，易耗阴液，故随着病情发展，湿热之邪在不同的素体出现不同的病理转归，这与王宝珍 、于培龙 等报道相符，脾肾阳虚的病理变化与聂广 等研究有一定差异，值得进一步探讨；瘀血阻络型肝组织病理表现以G4、S3、S4居多（P0.05），提示瘀血阻络型处于疾病的晚期，符合久病入络的理论，病因当为阳气亏虚，鼓动无力，或阴津不足，水涸舟停，以至变生瘀血这一病理产物，此时逐渐向肝硬化转变，这与以上文献均相符 。 另外研究表明，慢性乙肝的非瘀血、瘀血证与肝组织病理有明显相关性，瘀血证肝组织病理变化以G3 ~ G4、S3 ~ S4为主，非瘀血证则以G1 ~ G1、S1 ~ S2居多（P0.01），与梁柱石 等报道一致，提示慢性乙肝患者临床中凡出现肝掌、蜘蛛痣、瘀斑等瘀血阻络证象时，其肝组织炎症及纤维化程度均较重，两者有良好的相关性，从而可以把肝组织的病理检查结果做为慢性乙肝瘀血阻络型的辨证依据之一，反之，肝组织病理检查已达到G3S3时，治疗中应适当加味活血通络和脉之品，并且本研究也证实了肝炎肝硬化的中医病理基础是瘀血内阻的观点 。 由上可见，整个慢性乙肝的病变过程体现了正虚邪恋、虚实夹杂的特点，随着肝组织病理损害的加重，中医证型由实至虚，由气及血，瘀血阻络是其最终的病理转归，因此在治疗过程中，扶正不忘驱邪，驱邪不忘扶正，活血化瘀贯穿整个治疗的始终，但不同的时期治疗应有侧重，病变早期注重疏肝健脾、清热化湿，中期注意调补阴阳，鼓舞正气，晚期重在活血通脉、化瘀和络。 参考文献 1 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝脏病分会 病毒性肝炎防治方案 . 中华肝脏病杂志，2000，8，324-329 2 中国中医药学会内科肝病专业委员会 病毒性肝炎中医辨证标准 . 中医杂志，1992，33（5），295 3 聂广，俞伟，盛国光等. 慢性乙型肝炎辨证分型与肝脏病理及其胶原含量的关系 . 中西医结合肝病杂志，2000，增刊：18-19 4 梁柱石，陈祝英，周德玫等. 147例慢性肝炎中医证型病理分级分期 . 实用中医内科杂志，1998，12（3）：25-26 5 王宝珍，刘成，薛惠明. 慢性乙型肝炎肝纤维化中医证型与肝组织病理分级、分期关系的探讨 . 上海中医药杂志，2001，（12）：10-12 6 于培龙. 慢性肝炎各证型与临床病理及其它检测指标之间的关系 . 中医研究，2004，17（1）：30-31 7 刘平. 肝硬化及肝纤维化的中医药治疗 . 肝脏，2002，7增刊：33-3 5
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慢性乙型肝炎辨证分型与肝脏病理及其胶原含量的关系
fqng1008 2010-4-16 08:01
我们在完成六五、七五、人五国家攻关课题时 ， 曾观察了大量肝穿病例 ， 为了研究慢性肝炎辨证分型与肝脏病理及其胶原含量的关系 ， 对既往标本 400 份重新进行了检测和分析 ， 报告如下 。 一、材料与方法 1 ． 病例选择 400 例患者均系湖北中医学院肝病研究所为主的攻关课题组观察的 1985~1993 年住院的病人 ， 其中男性 256 例 ， 女性 144 例 ， 年龄 16~67 岁 ， 全部病例 HBeAg 检测阳性 ， HBsAg 携带史超过半年 ， 人院时有肝炎症状、体征及肝功能异常 ， 符合 1995 年 5 月北京第 5 次全国传染病寄生虫病学术会议制订的慢性乙型 肝 炎诊断标准 和 1992 年 12 月中国中医药学会内科肝病专业委员会天津会议制订的肝炎中医辨证分型标准 。 根据病人所表现的主、次证 ， 将所有病例分为 5 种证型 ， 即湿热中阻型 139 例 ， 肝郁 脾 虚型 117 例 ，脾 肾阳虚型 64 例 ， 肝肾阴虚型 43 型 ，瘀 血阻络型 37 例 。 2 ． 标本来 源 上述病例肝穿组织均由湖北中医学院肝病研究所提供 ， 患者住院时用 Menghini 氏 针负压吸引快速穿刺 ， 吸引肝组织 ， 长度约 10mm ， 用 10% 福尔马林固定 ， 石蜡包埋 。 3 ． 常规 染色及 病理诊断 400 例标本组织切片后 ， 苏木精 - 伊红 染 色 ， 由两位 病理专家 在显微镜下阅片 ， 进行病理诊断 ， 诊断标准依据 1995 年北京第 5 次全国传染病寄生虫病学术会议讨论修订的慢性肝炎病理组织学诊断标准 4 ． 胶原 染色 图象分析依据中医诊断标准 ， 5 种证型中 各取 20 份标本 ， 共 100 例 ， 正常对照组取 14 例（同济医科大学法医系提供标本 ， 均无病毒性肝炎病史及其他肝病 史 ） ， 做 免 疫组织化学染色 。 所周兔抗牛 I 型胶原单克隆抗体 ， 均由上海医科大学病理教研室提供 ， 鼠抗兔和兔抗鼠 LSAB 试剂盒由 DUCK 公司提供 。 具体操作过程参 照试剂 盒说明书进行 ， 染色完毕 ， 用 MPIAS-500 多媒体 彩色 病 理图 文电脑分析系统测定 I 、 Ⅲ 型胶原分布面 积 ， 每张病 理片随机 选取 8 个视野 ， 取均值统计 ， 并计算出 I 、 Ⅲ 型胶原比 值（放 大 200 倍） 。 二、结 果 1 ． 辨证分型与肝脏病理分组、分 期的关系 见表 7.2- 1~2 。 从各 证型炎症活动度（ G ）和肝纤维化程度 （ S ） 构 成比看 ， 其分级和分期情况成正相关 ， 均表现为 脾肾阳虚 肝郁 脾虚组 湿热中阻组 肝肾阴虚组 瘀血阻络组 。 表 7.2-1 各 证型组患者肝组织 炎症 活动 度情况（ n ） n G 0 G 1 G 2 G 3 G 4 G 级（ x ） 湿热中阻 139 2 31 23 66 17 2.47 肝郁 脾虚 117 1 42 31 37 6 2.04 脾肾阳虚 64 1 23 27 9 4 1.88 肝肾阴虚 43 0 2 8 21 10 2.81 瘀血阻络 37 0 2 11 11 13 2.95 表 7.2-2 各证型组患者肝组织肝纤维化程度比较（ n ） n S 0 S 1 S 2 S 3 S 4 S 期（ x ） 湿热中阻 139 14 34 57 23 11 1.88 肝郁 脾虚 117 13 39 48 12 5 3.63 脾肾阳虚 64 15 24 14 6 3 1.28 肝肾阴虚 43 3 11 9 14 6 2.21 瘀血阻络 37 1 5 7 18 6 2.62 2.2 辨证分型与肝组织病变程 度 的关系 见表 7.2-3 。 Х 2 检验表 明 ， 脾 肾 阳虚 组和肝郁脾虚组 ， 瘀血阻络组和肝肾阴虚组慢性肝炎轻、 中 、重程度构成比无显著差异（ P 0.05 ） ， 其余各组 两两 比较 均 有显著性差异 （ P 0.05 ） 。 表 7.2-3 各组患者慢性肝炎轻、中、重程度分布情况 轻 度 中 度 重 度 湿热中阻 139 56 （ 40.2 ） 66 （ 47.6 ） 17 （ 12.2 ） 肝郁 脾虚 117 74 （ 63.2 ） 37 （ 31.6 ） 6 （ 5.1 ） 脾肾阳虚 64 51 （ 79.6 ） 9 （ 14.0 ） 4 （ 6.2 ） 肝肾阴虚 43 13 （ 30.2 ） 21 （ 48.8 ） 10 （ 23.2 ） 瘀血阻络 37 13 （ 35.1 ） 11 （ 29.7 ） 13 （ 35.l ） 3 ． 辨证分型与肝组织中 I 、 Ⅲ 型胶原 含 量 及 I 、 Ⅲ 型胶原比值的关系 见表 7.2- 4 。 除正常组与湿热中阻组 ， 肝郁脾虚组与脾 肾 阳虚组 ，瘀 血阻络组与肝肾阴虚组 I 、 Ⅲ 型胶原比值 无 明显差异（ P 0.05 ） ， 肝郁脾虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、瘀血阻络各组 间 均有明显差异（ P 0.05 或 0.01 ） 。 表 7.2-4 各组人员肝组织 I 、Ⅲ型胶原含量及其比值（ xs ， m 2 ） n I 型 Ⅲ 型 I/ Ⅲ 型 正常对照组 14 6.53 5.53 10.73 8.47 0.71 0.21 湿热中阻 20 9.414.48 14.379.11 0.670.17 肝郁 脾虚 20 18.68 7.21 19.03 6.58 0.99 0.51 脾肾阳虚 20 21.478.21 18.967.93 1.100.34 肝肾阴虚 20 25.14 6.73 17.21 9.04 1.56 0.20 瘀血阻络 20 29.03 5.78 19.33 10.31 1.63 0.32 三、讨 论 为了探讨慢性乙型肝炎同病异证的内在本质 ， 国内已有不 少人研究了中医辨证分型与患者肝组织病理改变的关系 ， 发现了一些规律 。 但是 ， 鉴于临床诊断与病理诊断总有不相符的情况（尤其在慢性肝炎中有相当高的比例） ， 中医辨证分型也不例外 ， 存在着离散 度 大、特异性差的现象 ， 这也是证本质研究尚未取得突破性进展的根本原因 。 我们在以往研究的基础上 ， 通过对 400 例患者肝脏病理以及其中 100 例患者 I 、 Ⅲ 型胶原的检测分析 ， 发现中西医在某些理论上确实有交融之处 ， 值得进一步探讨。 肝脏病理检测结果表明 ， 脾肾阳虚型、肝郁脾虚型和湿热中阻型患者炎症活动度和肝纤维化程度比 较 接近 ， 其病变程度属于轻、中度慢性肝炎 ， 说明其病变处于疾病早、中期 ， 气虚、阳虚可能与乙型肝炎的发病有关 。湿 热中阻则表明邪实而正虚不显 ， 肝肾阴虚型和瘀血阻络型患者炎症活动度和肝纤维化程度较重 ， 其病变多属中、重度慢性肝炎 ， 正邪交争 ， 久病伤阴 ， 久病人络 ， 说明慢性肝炎已发展到中、晚期 ， 正向肝硬变过 渡。 文献表明 ， 正常肝脏 I 、 Ⅲ 型胶原含量 较 低 ， 肝纤维化过程中 ， 早期以 Ⅲ 型胶原增生明显 ， 而 I 型胶原含量在肝内沉 积 增加相对较迟 ； 晚期以 I 型胶原明显 ， 到肝硬变阶段 ， I 型胶原可增加 8~10 倍。另有研究表明 ， 在纤维间隔 ， Ⅲ 型胶原主要分布于纤维间隔外周部以及纤维分支中（新近肝纤维化） ， I 型胶原主要分布于纤维间隔中心 （ 陈旧性肝纤维化 ） 。我们的 观察 结果表明 ， 慢性肝炎阶段 ， 湿热中阻证患者 Ⅲ 型胶原轻度增生 ， 其余各证型则达到增生近 2 倍的平台期 ， I 型胶原含量则随着湿热中阻 肝郁脾虚 脾肾阳虚 肝肾阴虚 瘀 血阻 络而逐渐增高 ， 最后接近正常对照组的 5 倍 ， 似乎预示着慢性肝炎早、中、晚期由实致虚 ， 又由虚而实的发展变化过程 ， 其 I / Ⅲ 比值也从 1 而逐渐达到 1.63 。 由此可以看出 ， 抗肝 纤维化治疗应贯穿于慢性肝炎的整个过程 ， 而阻断肝纤维化发展 重 在早期治疗 ， 如湿热中阻、肝郁脾虚、脾肾阳虚等证型的患者 ， 都应该在辨证论治的同时 ， 辅以活血化 瘀 通络之 品。 参考文献 1 第 5 次全国 传染 病寄生虫病学术会议 . 病毒性肝炎防 治 方案（试行） . 中华内科杂志 ， 1995 ，（ 11 ）： 788 2 中国中医药学会内科肝病专业委员会 . 病毒性肝炎中医辨证标准 . 中医杂志 ， 1992 ， （ 5 ） ： 39
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慢性乙型病毒性肝炎血清学指标与肝组织病理的相关性
fqng1008 2010-3-26 07:31
慢性乙型病毒性肝炎是由于感染乙型肝炎病毒后超过半年未愈，病毒持续在体内复制，引起自然杀伤细胞（NK）、细胞毒性T细胞（TC）及抗体依赖淋巴细胞三种淋巴细胞的免疫反应和体液免疫反应，导致肝细胞的变性、坏死。肝组织病理学检查是衡量慢性肝炎炎症活动度和纤维化程度的金标准，由于肝活捡为有创性检查而受到限制，研究血清学指标与肝组织病理变化的规律，有利于提高临床诊断的准确性。 1 资料与方法 1.1 诊断标准 慢性乙型病毒性肝炎的诊断及病理分期、分级标准参照2000年西安全国传染病与寄生虫病会议修订的《病毒性肝炎防治方案》 ，所有病例排除合并有其它病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝损害以及遗传代谢性肝病等。 1.2 临床资料 127例慢乙肝患者均为2006年至2008年在深圳市第三人民医院住院且进行肝穿刺活体组织检查的患者，肝穿刺活体检查前3天给予Vit-K 1 10mg稀释到20ml生理盐水中静推。其中男性105例，女性22例，年龄22～62岁（34.178.45）；HBeAg阳性58例（45.67％），HBeAg阴性69例（54.33％）。 1.3 肝组织病理学检查 所有患者均在B超定位后行1秒钟快速穿刺活检术，组织长度 1.5cm，内部结构至少包含3个完整的汇管区。病理标本用10%福尔马林溶液固定，石蜡包埋，常规制片。肝组织切片进行苏木精-伊红（HE）染色及网状纤维染色，由深圳市第三人民医院病理科两位专家盲法读片。同时将肝组织病理切片做乙型肝炎病毒标记物的免疫组化。 1.4 生化检查 血清ALT测定采用美国BECKMAN COUTLER CX5PRO 全自动生化分析仪测定，ALT40U/L为异常。所有检测均严格按照试剂说明书进行操作。 1.5 病毒载量检查 HBV DNA基因含量检测采用美国Biotronics公司生产的荧光标记（Ampli Sensor）HBV DNA定量试剂盒进行定量聚合酶链反应（PCR）检测，检测仪器采用美国Biotronics公司AG-9600荧光定量PCR分析仪，以510 2 copies/ml为阴性结果。为便于统计，均以检测结果绝对值的对数值进行比较。 1.6 乙肝六项检测 HBV血清标志物（HBV-M）检测采用ELISA法，试剂由上海科华生物工程股份有限公司提供。 1.7 统计学方法 采用SPSS14.0版软件包进行统计，分类变量资料采用 2 检验。 2 结 果 2.1 丙氨酸氨基转移酶水平和肝组织病理的关系 从表1中可看出，127例患者中肝组织有明显炎症或（和）纤维化者即达G2 或（和） S1以上分别为：ALT 40 U/L组占41.07 %，40～80 U/L组占96.77 %，81～400U/L组占96.97 %，400 U/L组占100 %，后3组与ALT 40 U/L组比较有显著性差异（ 2 =10.65 ~ 33.00， P 0.01），提示者ALT升高者大多纤维化或（和）炎症明显。但后三组之间比较差异无显著性（ P 0.05），提示ALT升高水平并不能完全反映肝脏损害的程度和肝纤维化程度。在ALT正常组中达41.07%肝组织有明显炎症或（和）纤维化者，因此慢性乙型病毒性肝炎患者应以肝活检作为判断肝病活动性和是否需要抗病毒治疗的主要依据。 表1 丙氨酸氨基转移酶不同分层和肝组织病理的关系 ALT（U/L）例数 无纤维化或炎症轻微者G0～1，S0 有纤维化或（和）炎症明显者 G0～1，S1 G0～1，S2～4 G2～4，S0 G2～4，S1 G2～4，S2～4 合计 40 56 33（58.93%） 6（10.71%） 2（3.57%） 6（10.71%） 5（8.93%） 4（7.14%） 23(41.07%） 40～80 31 1（3.23%） 2（6.46%） 9（29.23%） 5（16.13%） 7（22.58%） 7（22.58%） 30(96.77%） 81～400 33 1（3.03%） 3（9.09%） 6（18.18%） 8（24.24%） 7（21.21%） 8（24.24%） 32(96.97%） 400 7 0（0.00%） 1（14.29%） 1（14.29%） 5（71.43%） 0（0. 00%） 0（0.00%） 7（100%） 2.2 透明质酸和肝组织病理的关系 透明质酸＞84ng/ml组和透明质酸＜84ng/ml组的患者比较（ 2 =18.91， P 0.01），有统计学明显差异，显示透明质酸升高者其肝组织有明显炎症或（和）纤维化，见表2。 表2 透明质酸和肝组织病理的关系 HA（ng/ml） G0～1，S0 G0～1，S1 G0～1，S2～4 G2～4，S0 G2～4，S1 G2～4，S2～4 ＜84 28 5 5 12 9 6 ＞84 7 7 13 12 10 13 2.3 乙型肝炎病毒载量和肝组织病理的关系 127例患者中，其中30例病毒载量510 2 Copies/ml，55例病毒载量＞510 2 ～10 5 Copies/ml，42例病毒载量＞10 5 Copies/ml。病毒载量在＞510 2 ～10 5 Copies/ml中的患者肝组织有明显炎症或（和）纤维化，提示随病毒载量升高，其肝组织炎症或（和）纤维化明显（ 2 =30.8156， P 0.01）。见表3。 表3 乙型肝炎病毒载量和肝组织病理的关系 HBV-DNA （Copies/ml）例数 无纤维化或炎症轻微者G0～1S0 有纤维化或（和）炎症明显者 G0～1，S1 G0～1，S2～4 G2～4，S0 G2～4，S1 G2～4，S2～4 合计 510 2 30 16 3 3 4 2 2 14 ＞510 2 ~10 5 55 12 5 12 12 11 3 43 ＞10 5 42 7 4 3 8 6 14 35 2.4 乙型肝炎病毒载量和肝组织HBV免疫组化的关系 肝组织HBcAg阳性组HBV DNA均值较HBcAg阴性组明显要高，两组比较差异有统计学意义（ P 0.01）。 表4 肝组织免疫组化结果和血清HBV DNA水平（xs） 组别 例数（n） HBV DNA阳性（例） HBV DNA阴性（例） HBV DNA（log） 肝组织HBcAg阳性 75 68 7 6.252.60* 肝组织HBcAg阴性 42 16 26 5.64 * P ＜0.01 3 讨 论 我国是乙型肝炎的高发区，约有10%～20%的急性乙肝将转成慢性肝炎 ，而肝纤维化是慢性肝病共有的病理改变，若进一步发展引起肝小叶改建、假小叶和结节形成，则进入肝硬化甚至发展成为肝癌，严重地威胁着人们的健康。 慢性乙型肝炎最关键的治疗措施是抗病毒治疗，根据目前专家共识，ALT 81 U/L是抗病毒治疗的必备条件，肝组织活检达G2或伴S1以上者亦应行抗病毒治疗。本资料显示，ALT升高者大部分具备抗病毒治疗指征，在ALT正常组中达41.07%肝组织有明显炎症或（和）纤维化者，亦应抗病毒治疗。因此慢性乙型病毒性肝炎患者应以肝活检作为判断肝病活动性和是否需要抗病毒治疗的主要依据，以便准确了解肝组织病变程度及确定是否行抗病毒治疗。与许德军等 对406例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的观察相近。 透明质酸（HA）是一种由肝星状细胞合成，并由肝血窦细胞降解的的糖胺聚，是细胞外基质的一种成分，慢性肝病尤其是肝硬化时高水平的HA和血窦内皮细胞功能损害相关联，反映了纤维生成增加 。血清HA检测与肝组织学检测结果具有良好的相关性，能较好反映肝纤维化的程度及活动度，随着肝纤维化程度加重，上述血清肝纤维化标志物水平增高。笔者认为血清透明质酸（HA）既是反应肝脏纤维化的一个指标也是反应肝脏当前的炎症、坏死的一个指标，大部分急性乙型肝炎中也会出现升高，其肝脏的纤维化程度虽不明显，但其炎症明显，说明透明质酸等常规血清学检测对评估纤维化形成或炎症程度诊断有一定参考价值。 HBcAg存在于Dane颗粒的核心，是HBV的结构蛋白即病毒核壳蛋白，具有重要的生物学特性和临床病理意义。HBcAg由HBV基因组的C开放读码区（ORF）编码，具有高度免疫原性，在T细胞和B细胞水平上，HBcAg的抗原性较HBeAg强100倍 ，对HBcAg的免疫应答在病毒清除中有重要作用。HBcAg感染的肝细胞是细胞免疫效应攻击的靶细胞，肝细胞溶解后HBcAg可直接释放入血，故能直接反映肝细胞损害和病情进展的程度。检测肝组织HBcAg有助于确定乙型肝炎病原学诊断和评估肝细胞坏死炎性活动的程度及病变发展的趋向，推测慢性乙型肝炎的预后 。临床研究表明 ，血清HBeAg和HBV DNA定量与肝组织内HBcAg表达有一致性，本研究肝组织HBcAg阳性组血清HBV DNA定量较阴性组高，两者比较差异有统计学意义，支持以上结论，也说明HBV DNA 含量高者肝组织较易检出HBcAg，低者则不易检出。 乙型肝炎病毒是致肝脏病变的主要病因，理论上抗病毒治疗是治疗乙型肝炎，阻止肝纤维化、肝硬化发生的根本治疗方法。患者血清HBV-DNA的变化可以间接反映HBV的感染、复制及病程的变化状态 ，因而，临床上常以血清HBV DNA水平测定作为检测抗病毒治疗疗效的指标之一。此外，研究中外周血HBV-DNA检测阴性的7例患者肝组织HbcAg阳性，说明低水平的HBV感染的患者更需要肝组织免疫组化的检测，并结合血清学ALT、HA和HBV DNA的检测，以便及早考虑抗病毒治疗，尽快阻止肝细胞持续性坏死以及进展成肝硬化或发生肝细胞癌，以免延误治疗时机。 参考文献 1 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝脏病分会. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324 -329 2 张婷杰. 乙型肝炎患者血清自身抗体检测的临床讨论. 内蒙古医学杂志，2005，37（11）：1020 -1021 3 许德军，王晓伟，徐嘉. 乙型肝炎病毒e抗原阴性慢性乙型肝炎患者的肝组织病理分级分期及其与丙氨酸氨基转移酶的关系. 临床内科杂志，2007，24（2）：94 -95 4 Patel K，Gordon SC，Jacobson I，et al. uation of a panel ofnon2invasive serum markers to ifferentiate mild from moderate2to2ad2vanced liver fibrosis in chronic hepatitis C patients . J Hepatol，2004，41（6）：935-942 5 Bonino F， Brunetto MR. Hepatitis B virus heterogeneity. one of manyfactors influencing the severity of hepatitis B. Hepatol，1993，18：5-8 6 徐志强，成军，张鸿飞. HBcAg生物学特性研究进展. 世界华人消化杂志，2004，12（12）：2833-2836 7 苗霖， 陈岳祥，牛润章. 血清HBV-DNA与肝组织HBsAg和HBcAg免疫组化检测结果对照. 实用医学杂志，2004 ，21（3）：233 8 苏明华，江建宁，刘志红，等. 乙肝患者HBVM、HBV-DNA与肝组织HBsAg、HBcAg 相关性研究. 广西医科大学学报，2003，20（4）：518 -519 9 王平忠，张中伟，周永兴，等. 定量PCR检测慢性乙型肝炎患者HBV-DNA及其意义. 世界华人消化杂志. 2000，8（7）：755-758
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400例慢性乙型肝炎分期论治的辨证模式研究
fqng1008 2010-3-13 09:10
目前，各种传染病的辨证模式基本上采取分型论治，我们根据外感宗六经的传统观念，结合慢性乙型肝炎的临床特点，选择 400 例患者进行证候学调查，并探讨其分期论治模式。 1 资料与方法 1.1 一般资料 对深圳市第三人民医院和西丽医院 2006 年 9 月 ~2009 年 8 月门诊和住院的慢性乙型肝炎患者 400 例进行证候学调查，其中抗病毒治疗前患者 100 例（ A 组），男性 69 例，女性 31 例，平均年龄 31.47.6 ；抗病毒治疗期患者 200 例，包括核苷类似物治疗 100 例（ B 组），干扰素治疗 100 例（ C 组），男性 145 例，女性 55 例，平均年龄 36.77.9 ；抗病毒治疗结束患者 100 例（ D 组），男性 70 例，女性 30 例，平均年龄 33.711.2 。 1.2 诊断标准 慢性乙型肝炎西医诊断标准：参照 2000 年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学会西安会议联合修订的病毒性肝炎防治方案 ；慢性乙型肝炎中医诊断标准：参照 1992 年中华中医药学会内科肝胆病专业委员会制定的病毒性肝炎中医辨证标准（试行） 。 1.3 排除病例标准 （ 1 ）孕妇及哺乳妇女；（ 2 ）自身免疫性肝病患者；（ 3 ）其它肝炎病毒感染；（ 4 ）合并有其他原因引起的严重心、肾功能障碍及其他重要器官衰竭者。 1.4 临床信息的采集和整理 观察指标有神疲乏力、腰膝酸软、口干苦、面晦暗、抑郁、两胁不适、急躁易怒、多梦寐差等 67 个症状体征（见表 1 ）。在设计调查表的时候，我们根据本病的临床表现，按照相同或近似证素的特征（如五心烦热、盗汗、两目干涩，证素属阴虚，肢体困重、头重、便溏等，证素属湿）进行归类，并统计其频数 。 1.5 统计评价方法 采用 SPSS14.0 统计软件，数值变量资料的 实验数据以 s 表示，采用 t 检验；分类变量资料采用 2 检验 。 2 结 果 2.1 症状、体征的表达频数和聚类 见表 1 。我们将慢性乙型肝炎的临床表现归为四大类：（ 1 ）湿热邪毒（含肝胆湿热、脾胃湿热）及其所导致的气机逆乱、脏腑功能失调，包括 30 个症状、体征；（ 2 ）肝络瘀阻，包括 12 个症状、体征；（ 3 ）阳气亏损，包括 13 个症状、体征；（ 4 ）阴血不足，包括 12 个症状、体征 。 但是值得注意的是：（ 1 ）两胁不适、抑郁、神疲乏力、腰膝酸软、多梦寐差等症状，由于主观性强，往往受到暗示，或患者本身也不易确定（而且并非慢性乙型肝炎所特有，主要与心理因素相关）；（ 2 ）一些体征如蜘蛛痣、肝掌、脉滑等，可能与妇女生理周期有关，并非慢性乙型肝炎所特有；（ 3 ）一些症状如月经不调、耳鸣、盗汗等可能与其他疾病有关，两目干涩、视物不清等可能与用眼过度有关。由于选择病例不同，以上情况可能影响其统计数据。 表1 400例慢性乙型肝炎患者的临床症状、体征表达频数及其聚类 症状和体征 频数 ％ 症状和体征 频数 ％ 症状和体征 频数 ％ （1）肢体困重 122 30.5 头重 26 6.5 发热 102 25.5 胸闷 86 21.5 脘痞 144 36.0 口干苦 142 35.5 皮肤痒 27 6.8 身黄 52 13.0 目黄 55 13.8 尿黄 156 39.0 便秘 86 21.5 便溏 104 26 腹泻 24 6.0 恶心呕吐 78 19.5 泛酸 42 10.5 口臭 102 25.5 嗳气 68 17.0 呃逆 7 1.8 两胁不适 131 33.8 急躁易怒 66 18.5 肋胀痛 56 14.0 抑郁 169 42.3 腹胀 134 33.5 脉弦 128 32.0 脉滑 65 12.3 脉数 65 16.3 苔黄腻 143 35.8 苔黄 149 37.3 苔白腻 57 14.3 舌色红 72 18.0 （2）胁肋刺痛 32 8.0 肝大 86 21.5 面色晦暗 17 4.3 蜘蛛痣 38 9.5 肝掌 49 12.3 齿龈衄 56 14.0 肌衄 9 2.3 鼻衄 6 1.5 月经不调 36 9.0 脉迟涩 8 2.0 舌色紫暗 19 4.8 舌色瘀斑 42 10.5 （3）畏寒肢冷 25 8.3 腰膝酸软 35 8.8 下肢浮肿 1 0.3 夜尿多 14 3.5 神疲乏力 198 49.5 自汗 8 2.0 纳谷不馨 122 30.5 面萎黄 22 5.5 气短 18 4.5 脉沉迟 13 3.3 舌色淡红 292 73.0 舌边有齿痕 102 25.5 舌苔薄白 175 43.8 （4）五心烦热 43 10.8 两目干涩 55 13.8 视物模糊 37 9.3 盗汗 27 6.8 耳鸣 15 3.8 多梦寐差 174 43.5 眩晕 24 6.0 脉细 152 38.0 舌瘦小 14 3.5 舌色绛 18 4.5 苔黄干 56 14.0 花剥苔 10 2.5 2.2 证素的观察结果分析 表2可见，慢性乙型肝炎的主要证素集中在湿热邪毒、气机逆乱、正气亏损三个方面。在证素归属方面，我们采取了以下原则：（1）有些症状、体征如身黄、目黄、尿黄等，则同时划分在湿、热不同的证素内；（2）有些症状、体征如腹胀等，则根据不同情况分别划分在气郁、气滞等不同的证素内；（3）有些症状、体征如口干苦等，部分同时划分在湿、热不同的证素内，部分划分阴虚的证素内。虽然从一定意义上说，临床症状、体征是证素的反应，证素是症状、体征的本质，但是临床上仍然要具体问题具体分析。 表2 400例慢性乙型肝炎患者的临床证素分析 证素 总例数（n=400） A组（n=100） B组（n=100） C组（n=100） D组（n=100） 湿热邪毒 热 155（38.8） 46（46.0） 5（5.0） 88（88.0） 16（16.0） 湿 192（48.0） 68（68.0） 12（12.0） 92（92.0） 20（20.0） 气机逆乱 气郁 222（55.5） 72（72.0） 33（33.0） 76（76.0） 41（41.0） 气滞 128（32.0） 43（43.0） 11（11.0） 48（48.0） 26（26.0） 气逆 109（27.3） 35（48.0） 9（9.0） 47（47.0） 18（18.0） 肝络瘀阻 血瘀 37（9.3） 8（8.0） 6（6.0） 15（15.0） 8（8.0） 正气亏损 气虚 206（51.5） 53（53.0） 24（24.0） 65（65.0） 33（33.0） 阳虚 64（16.0） 12（12.0） 5（5.0） 39（39.0） 8（8.0） 血虚 74（18.5） 15（15.0） 4（4.0） 42（42.0） 13（13.0） 阴虚 120（30.0） 22（22.0） 12（12.0） 65（65.0） 21（21.0） 表2结果表明：抗病毒治疗前（A组）和干扰素治疗（C组）患者的临床表现有一定的相似性，均呈现正邪相争，气机紊乱的病机特点，而且有脏气虚衰的表征；核苷类似物治疗（B组）和抗病毒治疗结束后（D组）患者的临床表现有一定的相似性，均呈现正胜邪退，气机复常的病机特征，表明机体处于恢复期。进一步分析可见，前者相当于疾病活动期，后者相当于病情稳定期；前者可采取清利湿热，疏畅气机的治法，后者则可以根据体质和脏腑功能情况进行适当调整。 鉴于以上，我们可以把慢性乙型肝炎分为二期：活动期的主要证候确定为湿热中阻，兼夹证则可有气虚、血虚、阴虚、阳虚、血瘀等等；稳定期的主要证候确定为余邪未净，兼夹证也可有气虚、血虚、阴虚、阳虚、血瘀等等。 2.3 证型分布情况 见表3。我们根据1992年中华中医药学会内科肝胆病专业委员会制定的病毒性肝炎中医辨证标准（试行），初步发现，所有病例主要集中在肝郁脾虚和湿热中阻两型，细分则疾病活动期（A组、C组）以湿热中阻为主，病情稳定期（B组、D组）以肝郁脾虚为主。目前的证型分布情况，可能与抗病毒治疗有密切关系，病情稳定者增多，疾病活动和危重者减少。 表3 400例慢性乙型肝炎患者的证型分布情况 组别 肝郁脾虚 湿热中阻 肝肾阴虚 脾肾阳虚 瘀血阻络 A组 43（10.75） 47（11.75） 6（1.50） 2（0.50） 2（0.50） B组 78（19.50） 9（2.25） 7（1.75） 2（0.50） 4（1.00） C组 38（9.50） 49（12.25） 8（2.00） 3（0.75） 2（0.50） D组 66（16.50） 15（3.75） 9（2.25） 3（0.75） 7（1.75） 但是在辨证过程中，我们感受到有些慢性乙型肝炎患者证情复杂，难以取舍。对于一个患者，往往可以根据不同的侧重，辨别为不同的几个证型。例如某些慢性乙型肝炎患者被辨证为瘀血阻络，实际上也包含有肝肾阴虚或湿热中阻的表现，某些脾肾阳虚或肝肾阴虚的患者也包含有肝郁脾虚或湿热中阻的表现，并不能截然分开。对于即此即彼的情形，我们只作唯一选择是不公正的，原因就在于分型论治模式自身的矛盾性。事实上，绝对单一的证型在临床上是不存在的，我们即此即彼的情形下所做的选择必然减少了研究结果的可靠性和说服力。而且，对于一位轻度慢性乙型肝炎患者，多表现为肝郁脾虚证，一旦病情活动就演变为湿热中阻证，经过治疗后肝功能复常，则又体现为肝郁脾虚证。临床上如此变来变去，遵循的什么规律？中医理论怎么解释？ 3 讨 论 关于慢性乙型肝炎，鉴于目前的分型论治模式具有一定的局限性，我们根据临床症候学调查，提出了正邪相争，气机紊乱的活动期与正胜邪退，气机复常的稳定期划分（分期论治模式），可能有以下优势：（1）符合外感宗六经的传统思路，重视了外感疾病发生发展的阶段性特征；（2）符合与时俱进精神，因为在慢性乙型肝炎的诊疗过程中，我们不可能不面对西医抗病毒治疗的干预，不可能遇到未经干预的自然病程的患者，只有根据实际情况制定的诊疗方案才可能更具有应用价值；（3）符合操作技术的简洁性原则，虽然按照两期论治，但体现了主要病机与次要病机、基本证候与兼夹证候的逻辑一致性，以及主方加减的治疗思路。 近几年，证素的研究已成为新的热点，多数学者归纳出的证素达30余种 。慢性乙型肝炎的证素相对单纯一些 ，我们将其归纳为湿热邪毒、气机逆乱、肝络瘀阻、正气亏损四个方面，以便执简驭繁。研究发现，尽管增加了治疗干预，慢性乙型肝炎的临床分期只有活动期与稳定期的区分。 尽管如此，我们仍然根据分型论治的标准，统计了400例慢性乙型肝炎患者的证型分布情况，结果表明，所有病例主要集中在肝郁脾虚和湿热中阻两型，疾病活动期（A组、C组）以湿热中阻为主，病情稳定期（B组、D组）以肝郁脾虚为主，这进一步说明了分期论治的合理性。很显然，在分型论治的模式里，瘀血阻络、脾肾阳虚和肝肾阴虚均分布较少，只能按兼夹证处理比较合适。我们希望，通过本研究逐渐形成一个慢性乙型肝炎的辨证新模式，以取代目前通行的辨证分型方案。 参考文献 中华医学会传染病与寄生虫病学分会肝脏病分会. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志，2000；8（6）：324-329 中国中医药学会肝病专业委员会. 病毒性肝炎中医辨证标准（试行） . 中医杂志，1992，33（5）：397-398 朱文锋，甘慧娟. 证素内容的辨析 . 湖南中医药导报，2005，11（1）：11 刘绍能，陶夏平，王融冰等. 慢性乙型肝炎中医病因病机演变规律研究. 中国中医药信息杂志，2007，14（12）：14-16 刘绍能. 慢性乙型肝炎肝纤维化证治规律探讨 . 中国中医药信息杂志，2001，8（8）：10 刘绍能，陶夏平，王融冰等. 慢性乙型肝炎中医证素研究. 中西医结合肝病杂志，2008，18（6）：324-326
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400例慢性乙型肝炎分期论治的辨证模式研究
fqng1008 2010-1-23 16:14
目前，各种传染病的辨证模式基本上采取分型论治，我们根据外感宗六经的传统观念，结合慢性乙型肝炎的临床特点，选择 400 例患者进行证候学调查，并探讨其分期论治模式。 1 资料与方法 1.1 一般资料 对深圳市第三人民医院和西丽医院 2006 年 9 月 ~2009 年 8 月门诊和住院的慢性乙型肝炎患者 400 例进行证候学调查，其中抗病毒治疗前患者 100 例（ A 组），男性 69 例，女性 31 例，平均年龄 31.47.6 ；抗病毒治疗期患者 200 例，包括核苷类似物治疗 100 例（ B 组），干扰素治疗 100 例（ C 组），男性 145 例，女性 55 例，平均年龄 36.77.9 ；抗病毒治疗结束患者 100 例（ D 组），男性 70 例，女性 30 例，平均年龄 33.711.2 。 1.2 诊断标准 慢性乙型肝炎西医诊断标准：参照 2000 年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学会西安会议联合修订的病毒性肝炎防治方案 ；慢性乙型肝炎中医诊断标准：参照 1992 年中华中医药学会内科肝胆病专业委员会制定的病毒性肝炎中医辨证标准（试行） 。 1.3 排除病例标准 （ 1 ）孕妇及哺乳妇女；（ 2 ）自身免疫性肝病患者；（ 3 ）其它肝炎病毒感染；（ 4 ）合并有其他原因引起的严重心、肾功能障碍及其他重要器官衰竭者。 1.4 临床信息的采集和整理 观察指标有神疲乏力、腰膝酸软、口干苦、面晦暗、抑郁、两胁不适、急躁易怒、多梦寐差等 67 个症状体征（见表 1 ）。在设计调查表的时候，我们根据本病的临床表现，按照相同或近似证素的特征（如五心烦热、盗汗、两目干涩，证素属阴虚，肢体困重、头重、便溏等，证素属湿）进行归类，并统计其频数 。 1.5 统计评价方法 采用 SPSS14.0 统计软件，数值变量资料的 实验数据以 s 表示，采用 t 检验；分类变量资料采用 2 检验 。 2 结 果 2.1 症状、体征的表达频数和聚类 见表 1 。我们将慢性乙型肝炎的临床表现归为四大类：（ 1 ）湿热邪毒（含肝胆湿热、脾胃湿热）及其所导致的气机逆乱、脏腑功能失调，包括 30 个症状、体征；（ 2 ）肝络瘀阻，包括 12 个症状、体征；（ 3 ）阳气亏损，包括 13 个症状、体征；（ 4 ）阴血不足，包括 12 个症状、体征 。 但是值得注意的是：（ 1 ）两胁不适、抑郁、神疲乏力、腰膝酸软、多梦寐差等症状，由于主观性强，往往受到暗示，或患者本身也不易确定（而且并非慢性乙型肝炎所特有，主要与心理因素相关）；（ 2 ）一些体征如蜘蛛痣、肝掌、脉滑等，可能与妇女生理周期有关，并非慢性乙型肝炎所特有；（ 3 ）一些症状如月经不调、耳鸣、盗汗等可能与其他疾病有关，两目干涩、视物不清等可能与用眼过度有关。由于选择病例不同，以上情况可能影响其统计数据。 表1 400例慢性乙型肝炎患者的临床症状、体征表达频数及其聚类 症状和体征 频数 ％ 症状和体征 频数 ％ 症状和体征 频数 ％ （1）肢体困重 122 30.5 头重 26 6.5 发热 102 25.5 胸闷 86 21.5 脘痞 144 36.0 口干苦 142 35.5 皮肤痒 27 6.8 身黄 52 13.0 目黄 55 13.8 尿黄 156 39.0 便秘 86 21.5 便溏 104 26 腹泻 24 6.0 恶心呕吐 78 19.5 泛酸 42 10.5 口臭 102 25.5 嗳气 68 17.0 呃逆 7 1.8 两胁不适 131 33.8 急躁易怒 66 18.5 肋胀痛 56 14.0 抑郁 169 42.3 腹胀 134 33.5 脉弦 128 32.0 脉滑 65 12.3 脉数 65 16.3 苔黄腻 143 35.8 苔黄 149 37.3 苔白腻 57 14.3 舌色红 72 18.0 （2）胁肋刺痛 32 8.0 肝大 86 21.5 面色晦暗 17 4.3 蜘蛛痣 38 9.5 肝掌 49 12.3 齿龈衄 56 14.0 肌衄 9 2.3 鼻衄 6 1.5 月经不调 36 9.0 脉迟涩 8 2.0 舌色紫暗 19 4.8 舌色瘀斑 42 10.5 （3）畏寒肢冷 25 8.3 腰膝酸软 35 8.8 下肢浮肿 1 0.3 夜尿多 14 3.5 神疲乏力 198 49.5 自汗 8 2.0 纳谷不馨 122 30.5 面萎黄 22 5.5 气短 18 4.5 脉沉迟 13 3.3 舌色淡红 292 73.0 舌边有齿痕 102 25.5 舌苔薄白 175 43.8 （4）五心烦热 43 10.8 两目干涩 55 13.8 视物模糊 37 9.3 盗汗 27 6.8 耳鸣 15 3.8 多梦寐差 174 43.5 眩晕 24 6.0 脉细 152 38.0 舌瘦小 14 3.5 舌色绛 18 4.5 苔黄干 56 14.0 花剥苔 10 2.5 2.2 证素的观察结果分析 表2可见，慢性乙型肝炎的主要证素集中在湿热邪毒、气机逆乱、正气亏损三个方面。在证素归属方面，我们采取了以下原则：（1）有些症状、体征如身黄、目黄、尿黄等，则同时划分在湿、热不同的证素内；（2）有些症状、体征如腹胀等，则根据不同情况分别划分在气郁、气滞等不同的证素内；（3）有些症状、体征如口干苦等，部分同时划分在湿、热不同的证素内，部分划分阴虚的证素内。虽然从一定意义上说，临床症状、体征是证素的反应，证素是症状、体征的本质，但是临床上仍然要具体问题具体分析。 表2 400例慢性乙型肝炎患者的临床证素分析 证素 总例数（n=400） A组（n=100） B组（n=100） C组（n=100） D组（n=100） 湿热邪毒 热 155（38.8） 46（46.0） 5（5.0） 88（88.0） 16（16.0） 湿 192（48.0） 68（68.0） 12（12.0） 92（92.0） 20（20.0） 气机逆乱 气郁 222（55.5） 72（72.0） 33（33.0） 76（76.0） 41（41.0） 气滞 128（32.0） 43（43.0） 11（11.0） 48（48.0） 26（26.0） 气逆 109（27.3） 35（48.0） 9（9.0） 47（47.0） 18（18.0） 肝络瘀阻 血瘀 37（9.3） 8（8.0） 6（6.0） 15（15.0） 8（8.0） 正气亏损 气虚 206（51.5） 53（53.0） 24（24.0） 65（65.0） 33（33.0） 阳虚 64（16.0） 12（12.0） 5（5.0） 39（39.0） 8（8.0） 血虚 74（18.5） 15（15.0） 4（4.0） 42（42.0） 13（13.0） 阴虚 120（30.0） 22（22.0） 12（12.0） 65（65.0） 21（21.0） 表2结果表明：抗病毒治疗前（A组）和干扰素治疗（C组）患者的临床表现有一定的相似性，均呈现正邪相争，气机紊乱的病机特点，而且有脏气虚衰的表征；核苷类似物治疗（B组）和抗病毒治疗结束后（D组）患者的临床表现有一定的相似性，均呈现正胜邪退，气机复常的病机特征，表明机体处于恢复期。进一步分析可见，前者相当于疾病活动期，后者相当于病情稳定期；前者可采取清利湿热，疏畅气机的治法，后者则可以根据体质和脏腑功能情况进行适当调整。 鉴于以上，我们可以把慢性乙型肝炎分为二期：活动期的主要证候确定为湿热中阻，兼夹证则可有气虚、血虚、阴虚、阳虚、血瘀等等；稳定期的主要证候确定为余邪未净，兼夹证也可有气虚、血虚、阴虚、阳虚、血瘀等等。 2.3 证型分布情况 见表3。我们根据1992年中华中医药学会内科肝胆病专业委员会制定的病毒性肝炎中医辨证标准（试行），初步发现，所有病例主要集中在肝郁脾虚和湿热中阻两型，细分则疾病活动期（A组、C组）以湿热中阻为主，病情稳定期（B组、D组）以肝郁脾虚为主。目前的证型分布情况，可能与抗病毒治疗有密切关系，病情稳定者增多，疾病活动和危重者减少。 表3 400例慢性乙型肝炎患者的证型分布情况 组别 肝郁脾虚 湿热中阻 肝肾阴虚 脾肾阳虚 瘀血阻络 A组 43（10.75） 47（11.75） 6（1.50） 2（0.50） 2（0.50） B组 78（19.50） 9（2.25） 7（1.75） 2（0.50） 4（1.00） C组 38（9.50） 49（12.25） 8（2.00） 3（0.75） 2（0.50） D组 66（16.50） 15（3.75） 9（2.25） 3（0.75） 7（1.75） 但是在辨证过程中，我们感受到有些慢性乙型肝炎患者证情复杂，难以取舍。对于一个患者，往往可以根据不同的侧重，辨别为不同的几个证型。例如某些慢性乙型肝炎患者被辨证为瘀血阻络，实际上也包含有肝肾阴虚或湿热中阻的表现，某些脾肾阳虚或肝肾阴虚的患者也包含有肝郁脾虚或湿热中阻的表现，并不能截然分开。对于即此即彼的情形，我们只作唯一选择是不公正的，原因就在于分型论治模式自身的矛盾性。事实上，绝对单一的证型在临床上是不存在的，我们即此即彼的情形下所做的选择必然减少了研究结果的可靠性和说服力。而且，对于一位轻度慢性乙型肝炎患者，多表现为肝郁脾虚证，一旦病情活动就演变为湿热中阻证，经过治疗后肝功能复常，则又体现为肝郁脾虚证。临床上如此变来变去，遵循的什么规律？中医理论怎么解释？ 3 讨 论 关于慢性乙型肝炎，鉴于目前的分型论治模式具有一定的局限性，我们根据临床症候学调查，提出了正邪相争，气机紊乱的活动期与正胜邪退，气机复常的稳定期划分（分期论治模式），可能有以下优势：（1）符合外感宗六经的传统思路，重视了外感疾病发生发展的阶段性特征；（2）符合与时俱进精神，因为在慢性乙型肝炎的诊疗过程中，我们不可能不面对西医抗病毒治疗的干预，不可能遇到未经干预的自然病程的患者，只有根据实际情况制定的诊疗方案才可能更具有应用价值；（3）符合操作技术的简洁性原则，虽然按照两期论治，但体现了主要病机与次要病机、基本证候与兼夹证候的逻辑一致性，以及主方加减的治疗思路。 近几年，证素的研究已成为新的热点，多数学者归纳出的证素达30余种 。慢性乙型肝炎的证素相对单纯一些 ，我们将其归纳为湿热邪毒、气机逆乱、肝络瘀阻、正气亏损四个方面，以便执简驭繁。研究发现，尽管增加了治疗干预，慢性乙型肝炎的临床分期只有活动期与稳定期的区分。 尽管如此，我们仍然根据分型论治的标准，统计了400例慢性乙型肝炎患者的证型分布情况，结果表明，所有病例主要集中在肝郁脾虚和湿热中阻两型，疾病活动期（A组、C组）以湿热中阻为主，病情稳定期（B组、D组）以肝郁脾虚为主，这进一步说明了分期论治的合理性。很显然，在分型论治的模式里，瘀血阻络、脾肾阳虚和肝肾阴虚均分布较少，只能按兼夹证处理比较合适。我们希望，通过本研究逐渐形成一个慢性乙型肝炎的辨证新模式，以取代目前通行的辨证分型方案。 参考文献 中华医学会传染病与寄生虫病学分会肝脏病分会. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志，2000；8（6）：324-329 中国中医药学会肝病专业委员会. 病毒性肝炎中医辨证标准（试行） . 中医杂志，1992，33（5）：397-398 朱文锋，甘慧娟. 证素内容的辨析 . 湖南中医药导报，2005，11（1）：11 刘绍能，陶夏平，王融冰等. 慢性乙型肝炎中医病因病机演变规律研究. 中国中医药信息杂志，2007，14（12）：14-16 刘绍能. 慢性乙型肝炎肝纤维化证治规律探讨 . 中国中医药信息杂志，2001，8（8）：10 刘绍能，陶夏平，王融冰等. 慢性乙型肝炎中医证素研究. 中西医结合肝病杂志，2008，18（6）：324-326
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为什么慢性乙型肝炎不会流行
热度 1 chengm2002 2009-10-29 10:15
为什么慢性乙型肝炎不会流行 虽然乙肝病毒在我国的感染率高达60-80%，但慢性乙型肝炎却并不会在普通人中间发生，而仅仅在病毒携带者（血清病毒表面抗原阳性）中流行；而病毒携带者又只能在对病毒表面抗原（HBsAg）耐受、也就是对乙肝疫苗无应答的人群中形成；因此慢性乙型肝炎只发生在这部分特定的人群中，其他人是不需要预防慢性乙型肝炎的，那么这部分对HBsAg耐受的人群又是何而来的呢？ 从乙肝病毒感染人群的总体分析，我们可以清晰而明确地发现病毒携带者的血清免疫学表现是非常独特，即只对病毒的HBsAg耐受而对病毒的核心抗原（HBcAg）却不耐受，这种对同一病毒的抗原在免疫学上的分离现象是人类仅仅对乙肝病毒所特有的，再结合乙肝病毒的流行学研究和20年乙肝疫苗应用结果，已经清晰地提示了这种耐受的形成机制。 病毒携带者的关键特征是机体对HBsAg耐受，疫苗的应用结果明确地显示我国约有10-20%的乙肝疫苗无应答者（包括新生儿）、既对HBsAg耐受，因为乙肝疫苗的实质就是HBsAg，这表明对HBsAg这种耐受是先天，是在病毒感染前机体已经具有的特征，没有一例病毒携带者的耐受是在自然感染过程中由不耐受转换而来的、是后天形成的。先天带有这种免疫特征的人群才能成为潜在的乙肝病毒携带者。 我们没有证据表明这种先天性特异耐受是由基因控制的，对某种外来抗原特异耐受的主要原因就是妊娠中胚胎过早地接触这种外来抗原，使这一特异克隆的免疫细胞被封闭，造成日后免疫系统对该抗原的耐受。在乙肝病毒母婴传播的研究中，已经证明乙肝病毒可能透过胎盘感染发育中的胎儿，造成胎儿免疫系统对整个病毒的耐受，但这种宫内感染概率很低，约2.5%。而除了病毒颗粒，病毒携带者血清还存在游离的比病毒小的HBsAg颗粒，这种颗粒透过胎盘概率比病毒要高些，因此对HBsAg产生特异免疫耐受的因素是胚胎在发育中感染了HBsAg，导致出生后对HBsAg乙肝疫苗无应答（Lazizi Y,et al.Vaccine, 1997; 15:1095.）。尽管如此，这种抗原感染造成特异耐受也是概率性的，不是每次妊娠都发生的，因为有部分病毒携带母亲的新生儿对乙肝疫苗应答良好，并不个个都是HBsAg耐受者。 为什么说胚胎发育早期感染的是HBsAg颗粒而不是病毒颗粒呢？第一，HBsAg颗粒和病毒颗粒的表面组成与性质是一样的，但要小的多，穿透胎盘屏障的概率要高。第二，如果感染的是完整病毒颗粒，病毒另一个结构蛋白HBcAg会同时造成胎儿对HBcAg的耐受，而实际上几乎所有的病毒携带者对HBcAg不耐受，证明胎儿早期意外感染的是HBsAg而非完整病毒，同时也提示含有HBcAg的病毒颗粒入侵发生在免疫系统成熟后，因此对HBsAg耐受的个体可以对HBcAg产生良好的免疫应答。这种对同一病毒不同抗原免疫应答的分离现象暗示了病毒携带者感染发生的两步机制；这两步感染分别发生在免疫系统成熟的前后。虽然后一步感染也可以因水平传播发生，但这两步感染很容易在一对母婴个体上先后完成，因此垂直传播是发生显性慢性乙肝病毒感染的主要途径。 临床上有个别乙肝疫苗无应答者的母亲并不是病毒携带者，这可能是母亲恰好妊娠期感染乙肝病毒，在病毒血症期HBsAg影响了胎儿，事后母亲发生了正常的免疫应答，而新生儿却已形对HBsAg的耐受、对乙肝疫苗无应答了。 由于母婴传播是乙肝病毒扩散的的主要方式，因此流行病学研究显示血清病毒检出率的高峰期在婴幼儿阶段，一周岁内3.8%，二周岁内8.7%，三周岁达到12.5%，反映这个年龄阶段母婴接触与感染发生的密切关系，随后年龄段的HBsAg检出率仅小有波动不再继续上升（8.1~12.8%），反映了对 HBsAg耐受的人群被感染的比例接近饱和，因此HBsAg检出率不再明显增加。在世界卫生组织公布的乙肝免疫指导大纲中，认为在乙肝高流行率的国家中（超过8%），没有必要在普通成年人群中接种乙肝疫苗，因为这些人极可能已经在成长过程中接触过乙肝病毒而获得免疫力或已经成为病毒携带者了。 由于病毒携带只能上述特定的人群中发生，因此慢性乙型肝炎从来没有流行过，病毒携带率在各人群中是相对稳定的，在不同的人种与地域间有较大的差异，表明传播与生活习惯和状况以及地域经济的发达程度有密切的关系。乙肝病毒主要通过血清传播，实际上是一种比较容易预防的病毒，随人们生活条件与卫生的改善、防范意识的增强以及医源性传播机会的减少，有意识地使乙肝疫苗无应答者出生后尽量避免感染，病毒携带者在我国一些经济发展快、文明程度高的地区呈现下降趋势。虽然病毒携带者可能发生慢性乙型肝炎，但占人口10%的病毒携带者并不都是乙型肝炎，其中有相当部分人可以终生不发病，或发病若干次后得到持续缓解，而母亲不是病毒携带者的家庭成员是不会得慢性乙型肝炎的，也不需要作什么特殊预防的，乙肝歧视确确实实是不必要的。至于病毒携带者为什么会发生乙型肝炎我下篇博文介绍， 复杂的现象不一定需要高深的理论才能解释，对本质的未知才感觉复杂。乙肝病毒并不复杂，在了解病毒的整体规律后，再结合个案，我们就能从容对待病毒现象，做出合理的解释，采取合理的措施。科学是有普遍性的，是应该人人都能理解的。
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