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免疫耐受研究的意义（二）：让诱导器官移植耐受的梦想成真: 热度 4 xie44025 2013-6-18 11:58; 让诱导器官移植耐受的梦想成真一个器官如果已不可逆地丧失了功能，器官移植就是最有效的治疗手段。临床器官移植的开展是现代医学最重大的成就之一，但目前接受器官移植的患者术后都必需终身使用免疫抑制药物，才能保持移植器官长期存活，（最近科学网报道：西班牙东部华伦西亚的信义医院6月11日宣布，一名男性患者于2011年7月接受双腿移植，手术很成功并能行走，从而成为全球首例接受双腿移植的患者。但他必须再次截除双腿以保住生命。报道说，手术后，这名患者一直服用抗排斥药物。但近来，这名患者因为罹患别的疾病，不得不停止服用抗排斥药物，于是，移植手术后约一年半后，必须再次截除两条腿以保全生命。）这意味着患者将终身处于免疫功能低下状态，高病原物感染率和肿瘤发生率都使患者生活质量受到影响。你能想象，即使不依靠免疫抑制药物，患者也不会出现移植器官被排斥的情况吗？这正是科学家正在研究的重要课题：移植耐受（ Trasplantation tolerance ）。所谓移植耐受，是指受者的免疫系统与供体的器官在受者体内长期“相安无事，和平共处”的一种状态。在这种状态下，不必使用免疫抑制药物或其它免疫抑制手段，移植的器官也能在受者体内成活并行使正常的生理功能。显然，成功地人工诱导移植耐受将使临床器官移植的面貌发生根本性的变化。因此，诱导移植免疫耐受始终是临床器官移植医生追求的“圣杯”（ Holy grail ）。在国家自然科学基金面上项目和重点项目的持续资助下，我们用多种方法阻止 T 细胞活化，并建立供 - 受者白细胞嵌合体，成功地诱导了实验动物的移植耐受，获得了同种异基因（ Allogeneic ）小鼠皮肤、异基因大鼠肾脏、心脏移植物的长期存活。（见附照片）。目前国际上用各种方法在啮齿类小动物（鼠类）诱导移植耐受都很成功。但由于移植耐受的诱导的难易程度具有明显的种属差异，一些在鼠类动物非常有效的耐受诱导方法，在大动物（狗、非人灵长类动物等）却效果不佳。因此大动物的研究是移植耐受过渡到临床应用必不可少的阶段。国外在大动物的移植耐受的诱导上，已经有不少成功的报道，但总的来讲，效果还不十分理想，因此这方面的临床应用目前还很难开展。由于我国纯种大动物比较缺乏，繁殖、饲养的费用也很昂贵。同时耐受研究必需的一些试剂也很缺乏，我国在大动物器官移植耐受的研究与国外先进国家相比，还有较大差距。美国已于 1999 年启动了一个 14.4 亿美元的“免疫网络计划”（ Immune Tolerance Network Program ），其目标是试图将过去 30 多年来免疫耐受基础（实验动物）研究的成果，应用于临床。主要的目标是要能防止肾移植排斥，胰岛移植排斥，以及防治自身免疫病和 I 型超敏反应等。该计划面向全世界招标课题。这是一项“免疫耐受”研究完全面向临床应用的大型研究项目。 10 多年过去了，目前还沒有十分令人印象深刻的研究进展。那么用诱导免疫耐受的方法防止器官移植排斥的，临床移植医生心中的“圣杯”，最终是否可以达到呢？ 90 年代初，美国科学家 Starzle 分析了一组 44 位分别已存活 11-23 年的肝移植患者，发现其中 6 人分别在术后 5-13 年后，开始自动停用免疫抑制药，但都没有发生移植肝被排斥的现象。另一组 10 位长期存活的肝移植患者中， 5 位已停药长达 3-30 年之久，也均无排斥现象发生。这些临床偶见的病例说明，即使在临床常规的术后处理条件下，有些患者已经对移植的器官产生了耐受。这使移植免疫学家和临床器官移植专家们相信，在术后临床常规处理的亲件下，再施用一些在动物试验中证明有效的耐受诱导新技术，有可能达到移植耐受的目标。目前移植耐受的临床研究中，一个重要的障碍是还没有建立一个能够判定‘移植耐受’已经成立的指标系统。这样，临床医生是不敢冒险停药来观察耐受是否已经达到的。这需要进一步加强移植耐受的基础研究来解决。 1998 年，我国“移植免疫”领域的首个国家自然科学基金重点项目《建立稳定的异基因中枢嵌合体诱导移植耐受的研究》正式启动。新世记以来，我国对移植免疫研究的投入大幅增加，我国移植免疫研究进入了一个新的发展时期。隨着这个领域高层次人才的引进，以及研究相关的支撑条件（如特殊的大、小鼠种系及纯种大动物的供应、一些特殊试剂及转基因动物的方便获得）的改善，我国在移植免疫和免疫耐受这个前沿领域的研究，也一定会进入世界先进行列。; 个人分类: 科普|10235 次阅读|8 个评论

研究免疫耐受的意义（一）: 热度 10 xie44025 2013-6-17 10:41; 研究免疫耐受的意义（一）一般来说，免疫系统的功能就是“识别自已（ Self ）与非已（ non-self ），并对非已成份产生免疫应答，而对自身成份产生免疫耐受。”因此，免疫应答和免疫耐受是免疫功能的二个相互联系的方面（ Two sides of one coin ）。对免疫应答的作用人们知道得比较多，比如，当病原微生物侵入机体时，免疫系统就会启动免疫应答，将其杀灭排除。这就是免疫系统的“免疫防御”功能。当我们身体的组织细胞发生恶性突变，变成癌细胞时，免疫系统也可以将它识别出来，并将其消灭。这就是兔疫系统的“免疫监视”功能。但对免疫耐受的作用通常就知道得比较少了，对免疫耐受研究的重要性也不大清楚。本文简单介绍这一重要研究领域的情祝。正常情况下，兔疫系统不会对自身组织细胞发动攻击，因为能与自身组织细胞起反应的免疫细胞，在其发育成熟的过程中，都被选择性地排除（凋亡）了。这种自身耐受机制很重要。如果由于各种原因，自身耐受被打破，免疫系统攻击自身组织细胞，就会产生很严重的后果，即发生自身免疫病。比如类风湿性关节炎、红斑狼疮，重症肌无力，多发性硬化症，糖尿病，甚至帕金森氏病等都与自身免疫有关。到目前为止，自身免疫病都是不能根治的。免疫系统有时也会时某些物质产生不必要的免疫应答，出现“过敏反应”。比如一般人对花粉和尘螨等是耐受的，不会产生免疫应答。但有些“过敏体质”的人，这种耐受性就消失了，结果就会产生一种特殊的超敏反应，产生过敏性哮喘及其它过敏症状。我们知道，过敏性疾病也是很难治疗的。可以讲，目前凡涉及损害“免疫耐受”的疾病，都是难治性疾病。因此，免疫耐受的研究，在医学上具有重要的意义。以下列举一些与免疫耐受研究可能相关的领域。一，自身免疫病与过敏性疾病的防治目前已知的自身免疾性疾病有几十种，在临床上都属于难治性慢病。通过诱导对自身抗原的免疫耐受，是解决这个问题的根本方法。早期用口服抗原的方法，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（ EAE ），类风湿性关节炎、糖尿病等多种自身免疫病的实验研究中，都取得明显的防治效果。临床诱导耐受治疗糖尿病、防治 I 型超敏反应方面也取得一些初步成果。近年来，调节 T 细胞，尤其是 TH17 ／ IL17 的研究对理解免疫耐受的形成及自身免疫病的治疗，提供了新的方向，其相关研究的临床应用显示了某种乐观的结果，其前景值得关注。二，某些病毒性疾病的治疗机体的“带毒”状态是免疫系统不能有效排除病毒的结果，其主要原因之一是免疫系统对病毒产生了免疫耐受。目前，要彻底清除慢性乙肝患者的乙肝病毒很困难，很重要的一个解释就是免疫系统对该病毒产生了耐受，病毒复制的结果是表面抗原的持续阳性。如果掌握了这种免疫耐受产生的原因和条件（机理），就可以设法打被这种耐受，恢复其正常的免疫应答，从而有效地清除这些病毒，治疗这类疾病。三，操纵生殖过程胎儿对母体来讲是一种特殊的“异体移植物”，但却不会被母体排斥，原因是天然的“母 - 胎耐受”。研究清楚母 - 胎耐受的机理，并能操纵这一过程，就可以防止由于这种耐受破坏而导致的流产（重建母 - 胎耐受），以及用免疫干预的手段让母亲免疫系统“自然”地排除胎儿，进行早期人工流产（打被母 - 胎耐受）。四，通过诱导对移植器官的免疫耐受防止器官移植排斥临床器官移植最大的问题是移植排斥。植入的器官作为“非己”移植物，会被爱者的免疫系统将其当作异物排斥掉。目前临床采取组织配型和使用免疫抑制药来减轻和抑制这种免疫排斥，使器官移植得以开展。但由于接受器官移植的患者必需终身使用免疫抑制药。这明显地影响了患者的生存质量，也给患者和社会带来沉重负担。要最终彻底解决移植排斥这个问题，就是人工诱导受者的免疫系统对供者器官的免疫耐受。这方面的研究情况将另文介绍。免疫耐受是免疫系统对抗原应答的一种方式，在维持机体的自身稳定方面具有重要意义。目前己经明确，无论是对自身抗原的耐受，还是人工诱导的免疫耐受，都有多种免疫调节机制的参与，涉及多钟免疫细胞间的相互作用、免疫细胞的分子识别、信号转导、基因表达等不同层次的生理过程。但总的来讲，与免疫应答的研究相比，免疫耐受的研究相对滞后，使“免疫耐受相关疾病”的防治效果不理想。相信随着对免疫耐受研究的进一步深入，掌握更多的操纵免疫耐受的手段，必将为目前临床多种难治性疾病的治疗，尤其是器官移植领域的发展，产生巨大的推动作用。; 个人分类: 科普|16329 次阅读|24 个评论

“风险叵测”的治疗性乙肝疫苗: chengm2002 2009-11-2 11:37; 风险叵测的治疗性乙肝疫苗治疗性乙肝疫苗是上世纪末（1995）由乙肝免疫发病机理的起始人，美国Scripps国的Chisari提出的（therapeutic vaccine）。Chisari是个免疫学家，他的乙肝免疫发病机理和治疗性乙肝疫苗对我国乙肝研究的影响甚大，治疗性疫苗研究原先主要是针对肿瘤的，在病毒性疾病中的应用是Chisari开创的，首先就是治疗性乙肝疫苗，并由动物试验进入临床试验；国内相关研究也很早开始了，上世纪80年代在武汉开会期间获知国内著名微生物学家闻玉梅院士介绍改造抗原分子，打破乙肝患者表面抗原免疫耐受的研究内容，甚感兴趣，本人也积极咨询并参与本单位的相关立题研究，目前国内已有上海、广州、重庆的三家相关机构的研究产品进入了I、II期临床实验，人们寄予了很大的希望。然而随着病毒学和乙型肝炎临床学研究的深入，该研究项目受到了极大的挑战与阻力，20年来始终未能走出研究领域进入临床应用。现在看来该研究的免疫学原理仍然是正确的，但从病毒性疾病的病理学和临床学研究发展分析，实施的对象有问题，应用后可能出现的后果为众多临床学家所置疑，临床应用后可能出现的风险在专家的逻辑推理之中。新型疫苗研究的目的是打破对乙肝病毒表面抗原的耐受，因此新型疫苗都是以表面抗原为基础改造了免疫原的生物大分子；对表面抗原耐受人群可以分成两类，一类是对现有乙肝疫苗无应答者，新型疫苗如能激发这群人的免疫应答，那将可以保护这部分人免受乙肝病毒感染而成为新的病毒携带者。另一类就是已经感染了病毒的病毒携带者，因为表面抗原是乙肝病毒被清除的靶抗原，激发相应免疫应答可以清除病毒。而新型疫苗的初衷是针对后者的，所以命名为治疗性乙肝疫苗。以现在病毒学和免疫学的基础看，这个命题就有问题，因为免疫系统本身在清除病毒上就有局限性，没有进入细胞识别与清除病毒的机制，对于感染病毒而无膜抗原改变的感染细胞无能为力，因此即使有相应抗体的存在体内还可能有病毒的残留。在病毒性疾病领域内，以往疫苗的概念都是预防性的，治疗性疫苗尚处于研究阶段，尚无成功的先例。乙肝病毒是寄生于人类一个很特殊的病毒，无细胞毒性，可以在人体内长期存在，清除病毒与感染细胞的靶抗原是病毒表面抗原，而病毒表面抗原除了在病毒颗粒表面，也分布在感染肝细胞膜表面，病毒携带者因机体对其耐受，所以免疫系统不会借助表面抗原攻击感染肝细胞，导致肝组织损害。另一方面由于在体内没有免疫压力的限制，病毒逐步扩散，肝细胞可广泛受累，细胞膜上均分布有病毒表面抗原，有如插上已被感染的标记；应用治疗性疫苗一旦有效，打破对表面抗原的耐受，产生相应的免疫应答，除了能清除血清中游离的病毒，将直接攻击被感染的肝细胞，诱发的免疫病理损害对肝组织可能是灾难性的，原先没有疾病表现的病毒携带者可立即成为肝炎病人，甚至是重症肝炎，等病毒还没清除之前，肝脏的损害已经十分严重了。由于我们至今无法估计病毒携带者肝脏有多少肝细胞受累，因此也无法推测免疫耐受一旦打破，患者要付出多大的肝组织损害的代价，这样的治疗性乙肝疫苗，如医者与患者清楚机制的话是不敢轻易尝试的。据说治疗性乙肝疫苗可能通过非溶细胞机制清除细胞内病毒，这样的假说尚无实验与临床研究依据和免疫学病毒学基础理论依据。人群中占10-20%的乙肝疫苗无应答者才真正在期待新型疫苗，协助他（她）们的免疫系统打破对HBsAg的耐受，保护他（她）们免受乙肝病毒的感染与损害，是消灭乙肝病毒的根本，治疗性乙肝疫苗的研究应适时调整方向，化鸡肋为神奇，服务于这部分人群，才是真正的目标，也是这部分人的福音。希望领衔此国家级甚至国际级大项目的院士们能互相配合，让我们看的到乙型肝炎被消灭的希望。; 个人分类: 未分类|5609 次阅读|4 个评论

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