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[转载]降解Smad3蛋白的PROTAC在肾纤维化药物开发中的应用
caixin5120 2018-5-16 12:06
PROTAC在肾纤维化药物开发中的应用 ——降解Smad3蛋白的PROTAC药物分子设计 【分迪科技提供药物设计服务与平台】 期待与您合作！ 公司网址： http://www.moldesigner.com/ 公司电话： 028-85160035 公司邮箱：sales@moldesinger.com 合作单位 ：中山大学附属第一医院 合作成果 ： 1. New strategy for renal fibrosis: Targeting Smad3 proteins for ubiquitination and degradation. Biochemical Pharmacology , 2016 , 116:200-209. (2016 IF= 4.581 ) 2. 发明专利：一种靶向泛素化降解Smad3的化合物, CN 105085620 A . 2015. 3. 国家自然科学基金：《肾脏纤维化防治新策略：靶向泛素化降解Smad3》（No.81300615） 本文主要讲述了一种“神奇的”小分子——蛋白降解靶向联合体（Proteolysis Targeting Chimera, PROTAC ）的诞生过程，它能够在细胞内特异性识别并降解蛋白Smad3，进而阻断肾纤维化以及相关癌细胞的增殖。我们首先使用蛋白-蛋白对接方法确定了Smad3蛋白的配体结合位点，再采用基于对接的虚拟筛选结合人工目筛得到了对Smad3具有潜在亲和力的化合物，并设计得到PROTAC。合作单位采用表面等离子共振技术（Surface Plasmon Resonance, SPR）对我们提供的13个候选化合物进行亲和力验证，其中11个与Smad3有亲和力。根据亲和力最高的化合物8设计的 PROTAC 分子经细胞实验验证具有降解Smad3的活性。 1 背景知识 众所周知，细胞每时每刻都会生产新的蛋白，那些使用过或表达出错的“垃圾蛋白”会被降解。泛素-蛋白酶体途径（Ubiquitin-proteasome pathway, UPP）是细胞内迅速降解“垃圾蛋白”的主要方式。UPP由泛素分子（Ubiquitin, Ub）、26S蛋白酶体、泛素激活酶E1、泛素转移酶E2和泛素连接酶E3组成 。在真核生物细胞内，有1种E1和约50种E2，却有超过600种结构不同的E3，E3主要参与靶蛋白的识别过程，不同的E3可以识别不同的靶蛋白。UPP过程如图1：首先泛素激活酶E1负责活化泛素分子并将其结合到泛素转移酶E2上；然后泛素连接酶E3与需要被降解的靶蛋白结合；接着，泛素转移酶E2上连接的Ub转移到靶蛋白上，进而使靶蛋白被泛素化标记；最后标记的靶蛋白在细胞内会迅速被蛋白酶体降解成氨基酸片段。 图1 UPP过程。 基于上述泛素化降解靶蛋白机制，能否将其应用到疾病治疗上呢？比如降解疾病相关蛋白，达到治疗目的。想法很美好，但其中最大的困难就是如何让E3特异性识别那些疾病相关蛋白。 为了解决上面的难点，接下来为大家请出本文的“主角”—— PROTAC 。它的分子结构由靶蛋白识别配体、Linker和E3识别配体三部分组成。 PROTAC 的神奇之处在于可以作为媒介连接泛素连接酶E3和靶蛋白，这就让利用UPP机制特异性降解疾病相关蛋白的想法成为可能。 PROTAC 通过UPP降解靶蛋白的过程如图2所示。不同的Protac可以识别不同的靶蛋白，因此 PROTAC 作为一种具有特异性识别并诱导降解靶蛋白的小分子化合物，具有不可估量的临床应用价值。 图2 Protac分子通过UPP降解靶蛋白的过程 了解UPP和 PROTAC 的背景之后，接下来为大家介绍本文的“配角”——Smad3蛋白。该蛋白是细胞内与组织纤维化和癌症密切相关的蛋白，组织纤维化是目前许多疾病致死的主要原因，主要病理表现为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，进而会引起器官损伤和功能减退。研究发现，Smad3缺失小鼠的脾细胞受到特异性刺激后不会出现增殖反应，因此降低Smad3蛋白水平成为治疗组织纤维化以及癌症的方法之一 。 2 方案设计 基于Smad3的潜在应用价值，合作单位拟以该蛋白作为研究对象并期望得到具有特异性降解Smad3蛋白的 PROTAC 。经深入沟通，我们设计了具体的研究方案，如图3。首先调研并采用同源模建和蛋白-蛋白对接方法确定Smad3与 PROTAC 的结合位点；再使用分子对接方法对Enamine化合物库中的130多万分子进行虚拟筛选，得到100个化合物；经人工目筛得到具合成性的13个靶蛋白识别配体；最后设计得到1个 PROTAC 用于生物活性测试。 图3 降解Smad3蛋白的PROTAC药物分子设计 2.1 Smad3 蛋白结合位点的确认 分子对接关键步骤——靶蛋白结合位点的确定。通过调研文献发现，目前已知的小分子结合位点均为Smad3抑制剂结合位点。按常规讲，将蛋白抑制剂作为 PROTAC 分子的靶蛋白识别配体岂不两全其美 ，一方面可以发挥抑制功能，另一方面还可以促进蛋白的降解。但Smad3很特别，基于以上机制设计 PROTAC 是不科学的。因为Smad3只有被磷酸化之后才能被降解，而抑制剂的结合会阻碍其磷酸化 ，因此抑制剂的结合位点不能作为 PROTAC 与Smad3作用的位点，我们需要在Smad3上寻找一个新的位置来结合 PROTAC 。 我们进一步调研文献，发现共阻遏因子c-Ski也能与Smad3结合，并且c-Ski还能加速Smad3的泛素化进程 ，但Smad3上具体的结合残基尚未报道。因此，我们采用Smad3与c-Ski结合的位置作为设计 PROTAC 的结合位点，确认结合位点的具体步骤如下：1）使用MolDesigner分子模拟平台v1.2的同源模建模块构建c-Ski的三维结构，并评价其结构合理性；2）采用蛋白-蛋白对接模块搜寻二者最理想的结合构象（如图4所示），通过对结合构象的整体结构、静电势以及疏水性质进行分析，并参考Fukuchi的研究 ，最终选定了Smad3的Phe247和His248区域作为后续虚拟筛选的结合位点。 图4 Smad3和c-Ski的结合构象（蓝色表示Smad3，黄色表示c-Ski，Smad3中参与结合的 氨基酸用红色stick表示）。 2.2 虚拟筛选实验 虚拟筛选（Virtual screening）能够大大缩短药物研发的周期，是药物发现的一种常用技术。本课题采用基于分子对接的虚拟筛选技术，其基本思路是通过计算化合物库中小分子与靶蛋白的亲和力强弱，来预测候选化合物的生物活性。 在确定Smad3结合位点之后，我们采用人工目筛和虚拟筛选结合的方法，对Enamine库中超过130万（1368424个）化合物进行筛选，得到与Smad3具有潜在亲和力的13个候选化合物。筛选流程如图5所示，主要包含：1）使用“类药性五规则”进行初步筛选；2）依次采用快速、标准和精细对接模式进行筛选，并分别取打分靠前的10%，共328个分子；3）对筛选得到的328个分子采用MM/GBSA （Molecular mechanics combined with generalized Born and surface-area solvation）方法对上一步得到的化合物计算结合自由能，得到结合能最低的100个化合物；4）采用基于结合模式（主要考虑氢键、疏水作用和静电作用）以及Protac分子可合成性的筛选（主要考虑是否易与Linker发生酰化或酯化反应、分子极性和末端氨基或羟基的柔性等），最终得到13个候选化合物。 图5 基于分子对接的逐级虚拟筛选流程 2.3 生物活性实验验证 得到上述候选化合物之后，合作单位采用SPR技术分别检测了13个化合物与Smad3的亲和力。结果显示11个化合物具有活性，占比85%，其中化合物8与Smad3的亲和力最强。以化合物8为靶蛋白识别配体构建出最终的 PROTAC ，如图6A所示。细胞水平的实验结果表明（图6B），该 PROTAC 可以泛素化降解Smad3蛋白。经过大胆假设，细心求证，精心设计，最终得到的 PROTAC 不负众望。 图6 A：构建得到的PROTAC分子结构；B：786-0（人肾透明细胞腺癌细胞株）和 ACHN（人 肾癌细胞株）细胞中的VHL水平和Smad3蛋白水平（MG132：蛋白酶 体抑制剂；GAPDH： 甘油醛-3-磷酸脱氢酶）。 3 展望 本课题采用虚拟筛选技术从化合物数据库中筛选出与Smad3具有较高亲和力的小分子化合物，再连接Linker和E3识别配体得到完整 PROTAC 分子，经细胞水平测试，具有泛素化降解Smad3的功能。该研究思路可以为其他与疾病发生发展相关蛋白的泛素化降解提供指导，如与抗炎抗肿瘤相关的BET（Bromodomain and extra-terminal）蛋白 ，雌激素受体蛋白 ，抗逆转录病毒相关的APOBEC3酶 等。 更多成功案例欢迎访问： http://www.moldesigner.com/category/company-case 参考文献 Li W.; Ye Y. Polyubiquitin chains: functions, structures, and mechanisms. Cell Mol . Life Sci . 2008 , 65(15): 2397-2406. Yang X.; Letterio J. J.; Lechleider R. J.; et al . Targeted disruption of SMAD3 results in impaired mucosal immunity and diminished T cell responsiveness to TGF-beta. EMBO . J . 1999 , 18(5): 1280-1291. Zhou B.; Hu J.; Xu F.; et al . Discovery of a small-molecule degrader of bromodomain and extra-terminal (BET) proteins with picomolar cellular potencies and capable of achieving tumor regression. Med. Chem. 2017 , 61(2): 462-481. Lo R S.; Massague J. Ubiquitin-dependent degradation of TGF-β-activated SMAD2. Cell Biol. 1999 , 1(8): 472-476. Fukuchi M.; Imamura T.; Chiba T.; et al . Ligand-dependent degradation of smad3 by a ubiquitin ligase complex of ROC1 and associated proteins. Mol . Biol . Cell . 2001 , 12(5): 1431-1443. Cyrus K.; Wehenkel M.; Choi E Y.; et al . Impact of linker length on the activity of PROTACs. Biosyst. 2011 , 7(2):359-364. Kim D Y. The assembly of Vif ubiquitin E3 ligase for APOBEC3 degradation. Pharm. Res. 2015 , 38(4):435-445. 本文版权属于成都分迪科技有限公司，转载请注明出处，商业使用需取得分迪科技书面同意！ 扫描下方二维码关注分迪科技 微信公众号 ，了解更多前沿资讯！ 本文转载自： http://www.moldesigner.com/2865.html
个人分类: 生物医药|1519 次阅读|0 个评论
[转载]食品加工工艺的高密度CO2诱导肌球蛋白自组装机理研究
caixin5120 2018-5-16 11:49
食品加工工艺机制研究 ——高密度CO 2 诱导肌球蛋白自组装的分子动力学研究（上） 【分迪科技提供分子模拟服务与平台】 期待与您合作！ 公司网址： http://www.moldesigner.com/ 公司电话： 028-85160035 公司邮箱：sales@moldesinger.com 合作单位： 广东海洋大学食品科技学院 合作成果 1. Molecular dynamics simulation of the interaction between dense-phase carbon dioxide and the myosin heavy chain. Journal of CO2 Utilization , 2017, 21:270-290 . （ 2016 IF=4.292 ） 2. 国家自然科学基金：高密度CO2诱导凡纳滨对虾肌球蛋白自组装规律和机制（No.31371801） 虾糜是虾肉绞碎、斩拌，加热后形成的凝胶。高密度CO 2 （Dense-phase carbon dioxide，DPCD）对绞碎虾肉的加工处理有利于肌球蛋白凝胶形成。合作单位通过实验观察到，DPCD处理后的肌球蛋白酪氨酸荧光强度增强，推测其结构松散可能与蛋白疏水残基暴露有关。分迪科技结合同源模建和分子动力学方法，在DPCD条件下模拟了肌球蛋白的结构变化，从分子层面阐明了该条件诱导肌球蛋白三维结构改变并自主装的过程和作用机制。这为改善DPCD加工工艺在保持食品口感和色泽上的功能奠定了基础。 1 研究背景 虾肉中富含肌球蛋白，经绞碎、斩拌成黏稠的浆料，待成型后加热，形成具有三维网络弹性的凝体 。DPCD是非热加工技术，在确保食品安全的同时，还能保持虾肉原有的色泽和风味。这是因为，虾肉绞碎后，经DPCD处理，肌球蛋白可以形成致密的凝胶网络，最大程度的保留了虾肉中的水分。合作单位将DPCD处理后的凡纳滨对虾肌球蛋白进行了酪氨酸荧光检测，发现处理后的蛋白荧光增强 。故推测，使用DPCD加工工艺使得蛋白疏水残基暴露，更易形成致密凝胶网络。 但， DPCD 引起肌球蛋白结构改变并自主装的过程和作用机制是什么呢？ 目前实验无法阐明。基于上述问题，我们与合作单位深入沟通，达成一致，拟定以下计算方案。 2 方案设计 我们使用合作单位提供的凡纳滨对虾肌球蛋氨基酸序列，采用 MolDesigner 分子模拟平台 v1.6 ，对该蛋白进行了同源建模。使用YASARA动力学模块构建了DPCD溶液环境，并进行分子动力学研究。最后，分析动力学轨迹，从分子层面阐明肌球蛋白结构改变并自组装的过程和作用机制。 图1 DPCD条件下肌球蛋白模拟方案 3 研究结果 3.1 肌球蛋白结构确定 图2 凡纳滨对虾肌球蛋白Blast结果。 巧妇难为无米之炊，没有蛋白三维结构就无法开展后续研究。蛋白晶体结构数据库（Protein Data Bank，PDB）检索结果显示，无凡纳滨对虾肌球蛋白的三维结构。Blast的结果显示，没有序列一致度高的蛋白三维结构模板（如图2所示），这大大增加了同源建模的难度。因此，我们使用了 MolDesigner 分子模拟平台 v1.6 的同源建模模块 、SWISS-MODEL和I-TASSER三种建模软件（均采用默认参数）对该蛋白进行同源建模，结果如图3所示。 图3 虾肌球蛋白同源建模模型；（A）MolDesigner分子模拟平台v1.6的同源建模模块；（B）SWISS-MODEL （C）I-TASSER；（D）肌球蛋白的结构示意图。 通过对比三个模型结构，发现 平台 v1.6 的同源建模模块 得到的肌球蛋白模型最为合理。理由如下： ① 该模块构建的肌球蛋白三维结构与实际描述最为相符。经对比图3 A、B、C与D的结构，发现图A的结构与图D最为符合——肌球蛋白头部为球状，尾部呈螺旋状。 ② 该模块构建的模型质量最高。经对比三个模型的拉氏图、Profile 3D以及ERRAT结果，发现YASARA得到的模型打分最高或评价最好。 因此我们选择该模块构建的模型进入后续研究。 3.2 pH 值确定 根据合作单位所提供的pH值（pH = 7.0）进行模拟，我们发现该条件下肌球蛋白结构一直未能松散。此时，我们再次调研文献，发现DPCD条件下溶液环境应呈强酸性。经与合作伙伴沟通，其认可调研结果。根据CO 2 密度，我们设置对应的pH值（pH = 3.0）。 3.3 体系构建 在得到蛋白结构和确定pH值条件后，我们使用YASARA构建了肌球蛋白-纯水和肌球蛋白-DPCD两个体系，各包含396737和405935个原子。我们在 MolDesigner分子模拟平台v1.6 上同时开展了该二体系的分子动力学，20 ns模拟共耗时8天。 3.4 结构变化 我们对两个体系动力学前后的结构进行了分析，发现有两个原因导致结构松散： ① 在DPCD条件下，CO 2 溶解度大大提升， 使溶液环境成强酸性，氨基酸残基质子化，从而破坏稳定蛋白结构的氢键网络 ，致使蛋白结构松散。如图4所示，相对于纯水环境，DPCD条件下的肌球蛋白的三级结构变得相对松散。 图4 肌球蛋白结构三维结构图（A）0 ns；（B）20 ns。蛋白以cartoon模型显示，蓝绿为 肌球蛋白在纯水环境下三级结构，红色为肌球蛋白在DPCD条件下的三级结构。 ② 在DPCD条件下，CO 2 被压入蛋白内部，其与疏水残基相互作用，使得疏水残基暴露。 如图5所示，20 ns时，肌球蛋白的疏水区域明显增多，并且CO 2 富集在橘黄色的疏水区域。 图5 DPCD条件下，CO 2 以及肌球蛋白疏水区域随模拟时间的分布情况，（A）0 ns；（B）20 ns。蛋白以疏水表面 显示，橘黄色为疏水区域，蓝色为亲水区域，白色为中性区域，CO 2 以球型模拟显示。 4 结论 本研究使用同源建模的方法，构建了肌球蛋白的三维结构，在pH=3.0的DPCD条件下，通过分子动力学模拟研究了肌球蛋白结构改变并自组装的过程，阐明了作用机制。发现有两个原因导致结构松散：其一，DPCD条件下，溶液呈强酸性，蛋白残基被质子化，破坏稳定蛋白结构的氢键网络；其二，由于CO 2 被压入蛋白内部，与疏水残基相互作用，使得疏水残基暴露。 5 展望 本文所采用的分子模拟计算方案，不仅适应于凡纳滨对虾肌球蛋白，也适用于DPCD条件下，研究各种肌球蛋白、胶原蛋白、肉类、蛋品以及果蔬等的自主装过程和机制。还可探索和改进DPCD加工工艺的条件（如温度、压强、pH值等）对形成凝胶的影响。 更多成功案例欢迎访问： http://www.moldesigner.com/category/company-case 6 参考文献 1. Samejima K.; Ishioroshi M.; Yasui T. Relative roles of the head and tail Portions of the molecule in heat-induced gelation of myosin. Journal of food science , 1981 , 46(5): 1412-1418. 2. Wang W.; Nema S.; TEAGARDEN D. Protein aggregation-Pathways and influencing factors. International journal of pharmaceutics , 2010 , 390(2): 89-99. 3. 郭明慧, 邓倩琳, 刘书成, 等. 高密度 CO 2 对凡纳滨对虾肌球蛋白疏水性的影响 . 广东海洋大学学报, 2016, 36(1): 73-78. 4. Krieger E.; et al. Making optimal use of empirical energy functions: force-field parameterization in crystal space. Proteins , 2004 . 57(4): p. 678-83. 本文版权属于成都 分迪科技 有限公司，转载请注明出处，商业使用需取得分迪科技书面同意！ 扫描下方二维码关注 分迪科技 微信公众号 ，了解更多前沿资讯！ 本文转载自： http://www.moldesigner.com/3074.html
个人分类: 食品环境|1114 次阅读|0 个评论
采用Modeller进行同源建模_单模板建模
duwenyi 2017-12-14 21:00
以下所有内容均属于个人学习过程中的总结，如有错误，欢迎批评指正！ First release：2017-12-14 Last update: 2018-01-11 Modeller是一款比较优秀的同源建模软件，包括单模板和多模板建模，Discovery Studio软件中就是采用的Modeller建模模块。Modeller目前最新的版本是9.19，下载网址为 https://salilab.org/modeller/download_installation.html ，网站中也有教程文件，比较简单。下面是我自己总结的笔记，供大家参考学习。（本教程用的是Modeller9.18版本，windows7系统） 1、下载安装Modeller，本例采用Modeller9.18版本，注意要用管理员身份运行Modeller，执行python脚本时输入mod9.18 template.py即可； 2、在NCBI或者 Uniprot网站 上查找需要构建的目标蛋白的序列信息，也可以从 protein data bank 中查找已有晶体结构的蛋白质的序列，包括来源、种属、家族等信息，复制蛋白质序列信息，构建Sequence.ali文件，注意文件的格式如下：注意序列的最后的星号“*”不能少，最好将模板的抬头两行保持不变，TvLDH可以修改 3、采用NCBI中的 protein BLAST 工具对目标序列进行比对，搜索同源性和得分较好的蛋白质晶体结构作为建模的模板，并从protein data bank中下载对应的晶体结构，保存到F：\\work\\目录下，同时在blast比对结果中确认是晶体结构中的哪条链与目标序列的相似性高； 4、修改脚本文件align2d.py中的内容（脚本文件可以从官网下载， https://salilab.org/modeller/tutorial/ ），主要是序列文件的名称。windows下右键，以管理员身份运行Modeller，采用cd等命令进入到工作目录下（cd f: 进入F盘，cd work 进入work目录，dir 可以查看当前目录的文件和文件夹），执行mod9.18 align2d.py，即可得到二者序列比对的文件.pap和.ali； 5、修改model-single.py脚本中对应的文件名称以及需要得到的模型的数目（默认为5个），再执行该文件（mol9.18 model-single.py）即可得到模建的结构，模型的整体评分在model-single.log文件的末尾，molpdf、DOPE score打分的数值越低，表示模型越好； 6、常用的同源建模的模型评价网站， http://services.mbi.ucla.edu/SAVES/ ，SAVES是一个多功能的蛋白质模型评价网站，包括profile-3D，ERRAT，拉氏图等 。 http://molprobity.biochem.duke.edu/index.php ，是Molprobity网站，几乎所有晶体结构在发布前都会经过该网站的评价，该网站对模型的要求比较严格，很难完全通过检测，但会给出每个氨基酸残基的评分情况，可以很直接的看到哪些氨基酸在结构上可能有问题。 总结： 1、选择模板蛋白这一步非常重要，一定要多对比蛋白质的来源，结构特点等，有些蛋白有氧化态和还原态区分时更要严谨； 2、在评价蛋白质模型的时候，网站给出的数据，包括profile-3D和拉氏图都只能作为参考，最重要的还是对比蛋白质结构与模板结构或者同源蛋白保守区域的结构相似程度，关键氨基酸是否合理等； 3、同源模建后的蛋白质模型是没有氢原子的，加氢可以选择 PDB2PQR网站 。 最后，如果你对分子模拟、量子化学感兴趣，或者对文章有什么问题，欢迎加入我们的交流群： qq群 580744615
个人分类: 软件学习|9491 次阅读|0 个评论
同源建模的可靠性
热度 1 albumns 2009-12-4 03:40
最近一直在做同源建模，基本上都是在modeller中完成。但我发现不论怎么建模，或者采用何种工具或者方法，都会有很多的和合理性。比如：键长不合理，残基过近接触，氢键的长度不合理，二面角不合理...... 一方面在modeller自己产生模型的时候，可以让它自己作一些MD（自己实践证明，并非MD做得越多越好，采用slow_large作MD，模型反而更差）；另一方面，可以在MOE中固定不合理残基的主链，然后在minimization.虽然MOE中的GizMOE也有能量最小化的模块而且是针对同源建模的，但貌似结果并没有单独固定backbone作优化得好。 拿我自己作建模的结果来说：identiy=54%, similiarity=81%。但统计下来还是有不合性，具体结果见下面。 一般的同源建模的同源性很少能有这么高的，而且我的双模板建模，两个模板的同源性和相似度都这么高，modeller的优化基本上是全优化步骤，算了30个结构，花费了整整3天的时间（我的电脑是4核2.83G的CPU）。 理论上说模型应当是很不错的才对，但并没有完全好。感觉很奇怪，今天花费了一天的时间用scifinder查找同源建模的文章，发现很多已经发表的文章都没怎么做优化就发表了；有些自称是自己highly optimization了，我下载了他的pdb文件检测发现，atom clash非常多，键参数也有很多的问题。 这么看来，我们是否可以得到一个结论：同源建模的结果的不合理性是完全可以接受的呢？ 最近看到的有一篇专门针对modeller的结构评估： protein science 2008(17)1881-1893 另外专门发帖到modeller论坛，有个在斯坦福的家伙（ http://stanford.edu/~joaor/ ），他看了我的结果后给我回复如下： If you look at your structure and it seems plausible enough, I'd say it's ok to ignore those errors. Besides, if you're doing docking and the interacting region seems to be ok, that's more than enough. Unless you expect some large conformational changes upon binding. 另外请教一个曾经发表在JMC建模的作者Marta Filizola 讨论他的工作，并引出本贴问题，他的回复是： You are correct that models may have a small percentage of atomsbonds/dihedral/angles etc that deviate far from ideal values. However,the more models you build, the better chance you have (depending onwhich scoring function you are using) to select a best score model withminimal errors. Whether or not improper bonds or angles, far away from theactive-site, would impact the active site conformation is possible,though unlikely. In any case, it may be irrelevant if you are usingyour model for rigid protein - flexible ligand docking, which is whatwe used the models for in our paper. 此外专门请教了CAS某计算课题组的L博士，他的回答是：这些不合理性是可以接受的。 另外下载了很多建模相关的文献和对对应pdb文件，分析发现这些结构中都存在一些不合理的参数。 看来答案是可以肯定的：这些不合理的区域完全可以接受（只要不影响分析的对象）。 Planarity 37 .ASN.C 38 .PRO.N 38 .PRO.CA 38 .PRO.CD code = N -CH2 ,angle = 25.814 Planarity 70 .LYS.C 71 .PRO.N 71 .PRO.CA 71 .PRO.CD code = N -CH2 ,angle = 25.745 Planarity 110 .VAL.C 111 .PRO.N 111 .PRO.CA 111 .PRO.CD code = N -CH2 ,angle = 26.279 Planarity 124 .LYS.C 125 .PRO.N 125 .PRO.CA 125 .PRO.CD code = N -CH2 ,angle = 34.951 Planarity 186 .HIS.C 187 .PRO.N 187 .PRO.CA 187 .PRO.CD code = N -CH2 ,angle = 29.622 Planarity 203 .PHE.C 204 .PRO.N 204 .PRO.CA 204 .PRO.CD code = N -CH2 ,angle = 27.584 Planarity 230 .LEU.C 231 .PRO.N 231 .PRO.CA 231 .PRO.CD code = N -CH2 ,angle = 32.365 Planarity 251 .ILE.C 252 .PRO.N 252 .PRO.CA 252 .PRO.CD code = N -CH2 ,angle = 30.416 Planarity 378 .GLU.C 379 .PRO.N 379 .PRO.CA 379 .PRO.CD code = N -CH2 ,angle = 28.846 Planarity 381 .ASP.C 382 .PRO.N 382 .PRO.CA 382 .PRO.CD code = N -CH2 ,angle = 25.169 Planarity 405 .GLY.C 406 .PRO.N 406 .PRO.CA 406 .PRO.CD code = N -CH2 ,angle = 27.089 Planarity 421 .THR.C 422 .PRO.N 422 .PRO.CA 422 .PRO.CD code = N -CH2 ,angle = 39.361 Planarity 498 .TYR.C 499 .PRO.N 499 .PRO.CA 499 .PRO.CD code = N -CH2 ,angle = 29.264 Planarity 531 .THR.C 532 .PRO.N 532 .PRO.CA 532 .PRO.CD code = N -CH2 ,angle = 35.266 ---------- Set number 1 _____________________________________________________________________________ Strongest energies for the vdWaals interactions ____________________________________________ 1 420 .TYR.HD1 - 422 .PRO.HD1 1.024 1368.3740 2 75 .TYR.HE1 - 99 .ASP.HA 1.206 192.4885 3 446 .THR.HG22- 448 .GLN.H 1.030 141.9660 4 367 .VAL.HG12- 524 .LEU.HD13 1.295 81.4790 5 531 .THR.C - 532 .PRO.HD1 1.693 70.7275 _____________________________________________________________________________ Strongest energies for the H-bonds interactions ____________________________________________ 1 392 .VAL.O - 396 .LYS.H 1.598 4.5827 2 134 .ASP.OD2 - 164 .ARG.HH12 1.600 4.3958 3 21 .ASN.H - 33 .PHE.O 1.617 3.1636 4 58 .ASN.OD1 - 533 .LYS.H 1.623 2.7584 5 353 .ILE.O - 511 .ALA.H 1.626 2.5749 _____________________________________________________________________________ Strongest energies for the Elect. interactions ____________________________________________ 1 339 .ASN.OD1 - 526 .ALA.O 2.543 6.8403 2 298 .ASN.OD1 - 298 .ASN.O 2.566 6.5724 3 9 .HIS.HE2 - 483 .GLU.OE2 1.747 -6.5305 4 454 .CYS.O - 456 .PRO.O 2.594 6.4314 5 37 .ASN.HD21- 42 .THR.O 1.657 -6.1484 _____________________________________________________________________________ Non-bonded contributions _________________________ Normal pairs H-bonds : N.pairs= 14009 energy= -480. Elect. : N.pairs= 660798 energy= -0.417E+04 vdWaals : N.pairs= 671296 energy= 264. 1-4 pairs H-bonds : N.pairs= 9 energy= -0.251 Elect. : N.pairs= 21298 energy= 0.460E+04 vdWaals : N.pairs= 21289 energy= 0.156E+04 Total H-bonds : N.pairs= 14018 energy= -480. Elect. : N.pairs= 682096 energy= 425. vdWaals : N.pairs= 692585 energy= 0.183E+04 Total non-bonded energy : 0.177E+04 Bru_cmd
个人分类: 科研笔记|8655 次阅读|2 个评论
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