Breathing Nitric Oxide plus Hydrogen Gas Reduces Ischemia-Reperfusion Injury and.pdf 氢气生物学研究论文最近相对减少，原因一方面可能是相对比较容易的研究已经太少，例如简单制备一个氧化、炎症相关疾病模型，使用氢气进行治疗，确定是否有效，从氧化损伤、细胞凋亡和炎症等角度进行观察和分析。另一方面，很重要的是作用分子机制没有找到突破点。虽然许多学者尝试从基因表达组、蛋白组、代谢组等角度希望可以找到氢气作用的重要通路，但是似乎都没有确定性结论。最近来自日本的北里大学医学工程技术系的 小田利広新保（ ToshihiroShinbo ）等采用一种新的研究方式，或许可以给一些学者提供一种新的研究设计。他们采用联合呼吸 氢气和一氧化氮的方法尝试对心肌梗死治疗效果的研究，研究结果发现，联合使用在提高心脏保护效果的基础上，可以减少一氧化氮治疗引起的心脏硝基化损伤。 众所周知，一氧化氮的心脏效应存在双面性，一方面可以对抗炎症损伤，另一方面存在细胞毒性。一氧化氮的抗炎症损伤作用主要是通过鸟苷酸环化酶和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 -1 途径产生，而细胞毒性主要通过活性氮、亚硝酸盐／过氧化氢／血红素过氧化和过渡金属等途径产生。 具体点说，一氧化氮的细胞毒性产生的机制包括，活性氮导致蛋白硝基化、以及其他途径引起的细胞色素 C 释放、蛋白激酶 C ε 和 纤维蛋白原激活，线粒体锰 SOD 、 前列环素合成酶活性下降。如果这种细胞毒性效应过强，可以导致细胞坏死、凋亡，甚至心脏功能紊乱。 一氧化氮呼吸疗法首先在肺疾病中使用，也发现存在肺外效应。例如可以抑制血小板和中性粒细胞活性，扩展缺血组织血管等。 Geury 等发现， 10ppm 一氧化氮 呼吸预适应可以有效保护心肌缺血损伤。 Hataishi 等发现，吸入 一氧化氮可以有效治疗 心肌缺血再灌注损伤。他们提出，吸入 40 或 80 ppm 具有治疗效果，但 20 ppm 就失去治疗效果。也有人发现吸入 80 ppm 可以治疗猪心肌缺血再灌注损伤，减少心脏梗死体积，提高心脏功能。这些研究已经推动一些相关临床研究。例如有人已经将吸入 一氧化氮作为冠状动脉介入治疗引起的心肌损伤的二期临床研究 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01398384 。 2007 年， Ohsawa 等发现呼吸氢气可以产生抗氧化效应。他们发现，氢气可以选择性中和羟基自由基和过氧亚硝酸阴离子，从而具有对抗细胞氧化损伤的作用。此外，他们采用大鼠脑缺血再灌注损伤模型，脑缺血再灌注是典型的组织氧化损伤，呼吸氢气可以有效治疗该类脑损伤。该研究提示，呼吸氢气可以作为组织缺血再灌注损伤引起的组织氧化损伤的治疗手段。随后， Hayashida 探讨了呼吸氢气对心肌缺血再灌注损伤的治疗作用，结果发现呼吸氢气可以引起心脏缺血组织氢气浓度迅速增加，对缺血心脏功能和组织损伤具有显著的保护作用。后来有学者证明，呼吸 1.3% 对狗心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。这些研究提示，呼吸氢气对心脏缺血再灌注损伤具有潜在治疗价值，因此有学者已经开展了呼吸氢气的安全性以及对冠状血管介入治疗相关心肌损伤保护的临床研究 UMIN000006825 on December 4, 2011 。 考虑到一氧化氮治疗存在可能被其细胞毒作用掩盖的可能性，而氢气对一氧化氮引起的过氧亚硝酸阴离子具有中和作用，因此如果联合应用两种气体，将可以获得优势互补或者珠联璧合的意义。 所以他们开展了这一研究，目的就是观察联合两种气体的呼吸是否可以获得更有效的治疗效果，是否可以改善部分不利作用，达到协同治疗的目的。 值得注意的是，研究确实达到这一目的，一是发现联合两种气体确实比单纯一种气体的效果理想（呼吸一种气体的最理想效果不清楚的情况下，这一结论不够严谨），呼吸一氧化氮治疗后，组织硝基酪氨酸含量增加（反映亚硝酸阴离子作用），联合应用可以减少这一不良效果。呼吸一氧化氮具有预适应保护心脏缺血再灌注损伤的作用，而呼吸氢气没有这一效应的结果也很有价值，因为预适应的最重要价值是相反性和间接性，相反性是只这种效应是来自不利效应，间接性是这种效应不是适应因素的直接效应，必须经过机体自身产生。 研究采用呼吸氢气浓度监测技术也值得推广。虽然过去也有学者采用这种方法，但描述的不够清晰。 Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013 Jun 14. Breathing Nitric Oxide plus Hydrogen Gas Reduces Ischemia-Reperfusion Injury and Nitrotyrosine Production in Murine Heart. Shinbo T , Kokubo K , Sato Y , Hagiri S , Hataishi R , Hirose M , Kobayashi H . Source 1Kitasato University School of Allied Health Sciences. Abstract Inhaled nitric oxide (NO) has been reported to decrease the infarct size in cardiac ischemia reperfusion (I-R) injury. However, reactive nitrogen species (RNS) produced by NO causes myocardial dysfunction and injury. Since H 2 is reported to eliminate peroxynitrite, it was expected to reduce the adverse effects of NO. In mice, left anterior descending coronary artery ligation for 60 min followed by reperfusion was performed with inhaled NO (80 ppm), H 2 (2%), or NO + H 2 , starting 5 min before reperfusion for 35 min. After 24 hrs, left ventricular function, the infarct size and area at risk (AAR) were assessed. Oxidative stress associated with reactive oxygen species (ROS) was evaluated by staining for 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and 4-hydroxy-2-nonenal, that associated with RNS by staining for nitrotyrosine, and neutrophil infiltration by staining for granulocyte receptor-1. The infarct size/AAR decreased with breathing NO or H 2 alone. NO inhalation plus H 2 reduced the infarct size/AAR, with significant interaction between the two, reducing ROS and neutrophil infiltration, and improved the cardiac function to normal levels. While nitrotyrosine staining was prominent after NO inhalation alone, it was eliminated after breathing a mixture of H 2 with NO. Preconditioning with NO significantly reduced the infarct size/AAR, but not preconditioning with H 2 . In conclusion, breathing NO + H 2 during I-R reduced the infarct size and maintained cardiac function, and reduced the generation of myocardial nitrotyrosine associated with NO inhalation. Administration of NO + H 2 gases for inhalation may be useful for planned coronary interventions or for the treatment of I-R injury.
标签: 联合
