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合成化学VS合成生物学: 热度 18 zhengqf08 2013-4-2 15:38; 合成化学 VS 合成生物学一、关于合成化学合成化学，这一概念大家绝不陌生。早在 1902 年，第二届诺贝尔化学奖颁发给合成化学大师、生物化学之父—— EmilFischer ； 1905 年诺贝尔化学奖则颁发给 Fischer 的导师，化学染料合成大师—— AdolfVonBaeyer ，这两位合成先驱的高超合成技法至今看来仍然是精彩至极；此后萜类激素合成大师 LeopoldRuzicka 、生物碱合成化学专家 SirRobertRobinson 、有机合成王者 RobertBurnsWoodward 、近代合成化学奠基人 E.J.Corey 等人陆续斩获诺贝尔化学奖。可以说在百年诺奖历史上，合成化学家的名字举不胜举，合成化学在人类发展过程中的重要地位也可见一斑。我国德高望重的物理化学家徐光宪先生曾将现代化学划分为两大类，即合成化学与分析化学。所谓合成化学，就是使用简单、易得、廉价的化学原料通过一系列的化学反应最终得到人们需要的或感兴趣的目标产物。合成化学并不狭义地仅限于有机合成化学，无机合成化学、纳米化学都是典型的合成化学，因成功制备单质 F 2 而获得诺贝尔化学奖的药剂师 Moissan 以及因为发明合成氨方法而获得诺贝尔奖的 FritzHaber 也是著名的合成化学家。我的一位化学启蒙老师曾说过一段话，“如果把海南岛上所有的天然橡胶都收割来用于做鞋，全中国没人一只都不够，没有合成橡胶技术，我们连鞋都穿不上。”人类今天的衣食住行能够得到满足，合成化学功不可没。然而，随着工业化的发展，越来越多的问题也开始浮出水面。上个世纪，《寂静的春天》一书犀利地指出了人类化学工业发展给自然带来的巨大问题，其中充满讽刺意味的是引起严重污染的 DDT 分子，其作用发现者和推广者 PaulHermannMüller 却在 1948 年获得诺贝尔生理学或医学奖。 DDT 此后一度被禁止使用并且引发了科学家们对于合成化学危害性的进一步讨论，但是故事没有到此结束，由于暂时还未能找到一种更经济有效、对环境危害又小且能代替 DDT 的杀虫剂，世界卫生组织于 2002 年宣布，将重新启用 DDT 用于控制蚊子的繁殖以预防疟疾、登革热、黄热病等在世界范围的卷土重来。随着地球上石油储备的日渐减少，合成化学面临着新的挑战，目前以石油工业为基础的化学合成工业在 100 年后将何去何从引人深思。悲观的人士认为，随着石油的耗尽，人类将逐渐倒退回石器时代；乐观的人士认为，聪明的合成化学家一定能开发出新的廉价原料以替代石油化工原料。坦福大学化学系系主任、著名化学家 B.M.Trost 提出了他的解决方法：化学反应的“原子经济性”（ Atomeconomy ），即在化学品合成过程中，合成方法和工艺应被设计成能把反应过程中所用的所有原材料尽可能多地转化到最终产物中。如果原料能 100% 地转化为产物（如加成反应、重拍反应等），那是令人满意的，因为这样可以尽可能少地减少副产物对于环境的污染和对于资源的浪费。但是这仅仅是一个退守的方案，而并不是一个终究的解决办法，现有的常见原料迟早都会耗尽、大量低沸点有机溶剂的使用始终难以避免、重金属催化的反应越来越多 …… 如果没有革命性的新理念，恐怕百年后合成化学将面临更大的危机。二、关于合成生物学近年来，“合成生物学”的概念开始进入我们的视野。 ACS 在 2012 年推出新的杂志 ACSSyntheticBiology ，起始于 MIT 的 iGEM （国际遗传工程的机器设计竞赛， InternationalGeneticallyEngineeredMachineCompetition ）举办规模也越来越大；我国天津大学、中科院植生所、武汉大学药学院、中科院生物物理所纷纷成立合成生物学及相关平台；清华大学生命科学院陈国强教授、戴俊彪教授都无私提供自己的科研实验室支持本科生进行合成生物学研究探索。那么何谓“合成生物学”？ 2000 年 E.Kool 提出将之定义为基于系统生物学的遗传工程，从基因片段、人工碱基 DNA 、基因调控网络与信号传导路径到细胞的人工设计与合成，类似于现代集成型建筑工程，将工程学原理与方法应用于遗传工程与细胞工程的生物技术新领域。很多人狭义地认为合成生物学就是“全合成生命”，即利用化学合成的方法从头合成一个具有生命活力的细胞或病毒。而实际上，合成生物学中更多地是在使用已有的或改造过的基因模块通过工程学手段拼装、搭建一个自然届中本没有的生命体系。合成生物学的研究有望解决那些问题呢？ 1. 能源问题石油、煤、天然气都来自于古代植物对于太阳能的积累，是将太阳能转化为化学能储存的反应过程。严格地说这些都应该是可再生资源，但是亿万年的形成周期实在是让人类无法等待，因此这些针对的资源成为了“非再生资源”，并由此引发了各式各样的争端和局部战争。那么是否能够加速这一过程？是否可以通过合成生物学构建新的生命反应体系快速有效地固定太阳能并转化成更够为人类利用的化学形式。某些经过合成生物学方法改造过的光合藻类富含大量的脂质，被人们称为“生物柴油”，目前已经有一些使用“生物柴油”的热机问世，并据说美国已有“生物柴油”提供动力的飞机试飞。但是此项研究问题良多，远远不足以解决日益严峻的能源危机问题，这需要更多代的科学家不懈努力。 2. 化工原料问题我们的祖先早已开发出了酿酒、酿醋等微生物发酵技术，除了食用，乙醇和乙酸都是重要的工业原料。除此之外，微生物还能通过糖酵解等过程为我们提供丁醇、乳酸、甲烷等工业原料。通过其他方法，还可以从中获取甘油、丙酮酸、氨基酸等具有潜在工业价值的原料。或许很多年后，工业上不再使用乙烯生产量来衡量化工生产能力，而开始利用全新的模块、原料来构建新的工业大厦，这些原料不再来源于石油而是从发酵罐中源源不断取来。 3. 医药健康问题真菌、放线菌、植物能够产生结构新颖、生物活性多样的次级代谢产物，大部分临床抗生素来源于这些次级代谢产物。其中很多药物分子由于天然含量低、提取困难等因素，目前还是通过全合成或半合成为主要方式得到，因此价格昂贵。通过合成生物学手段，将产生这些代谢产物的基因簇进行异缘表达并利用发酵工程进行大规模制备，将可能是一个解决药品供应和价格昂贵问题的方法。但是这一过程并不容易实现，需要涉及到很多代谢途径改造、密码子优化、瓶颈效应避免等问题。绝不是说只要发现的天然产物就可以立刻大规模发酵得到，每一个化合物的工业化生产都是一个巨大的挑战。 4. 环境问题 “白色污染”成为上个世纪人类最为头疼的环境问题之一，可降解塑料的研究也成了科学界的热点问题。“生物塑料”是一个比较新的概念，目前发现 60 个属以上的细菌能够合成并贮藏聚β - 羟基丁酸（ PHB ）的颗粒（如假单胞菌属、根瘤菌属、固氮菌属、芽孢菌属等）。 PHB 无毒、可塑、易降解，可用于制作医用塑料器皿和外科手术线等，通过合成生物学手段有望得到更高产、更多样性的生物塑料生产菌株。取之于自然、用之于自然，人与其他生物和谐相处，这将是解决环境问题的必由之路。三、孰优孰略？ 2012 年世界著名杂志 Nature 上发表了一篇 NEWSVIEWS ，题目为 FORUMSynthesis ： Aconstructivedebate. 美国合成生物学领军人物（也是一个争议人物） JayD.Keasling 与有机合成化学超新星 PhilS.Baran 进行了辩论，双方各抒己见，可谓“王婆卖瓜，自卖自夸”。当前就立刻做出孰优孰略的判断，或许为时过早。化学合成与化工产业为人类带来的巨大进步，我们有目共睹，化学合成工艺绝不可能被任何一种新的工艺完全替代。目前合成生物学逐渐显现出一些优势，但是缺点也比比皆是，甚至屡屡被人怀疑很多相关研究有骗钱的嫌疑（如 Keasling 一人就因青蒿素的生物合成研究获得 4260 万美元的经费支持，引起了很多人的争论）。那么，我们此处暂不评论孰优孰略，仅仅客观列举两者的优势和劣势。中国讲究“盖棺定论”，那么评述工作就留给后人吧。化学合成，可以通过新反应、新试剂、新路线，合成毫克级、克级、千克级、吨级的产品，现有的实验设备、工业设备非常成熟、完善。结构可以是天然存在的也可以是人为设计的，材料、炸药、医药，化学合成可谓无所不能。有人评述说：没有合不成的，只有想不到的。但是，过于复杂的分子，其合成路线可能包含 30 几个反应步骤甚至更多，即使每一步的产率都高达 90% ，最后的总产率也少的可怜，尽管可以使用成吨的原料投入合成，但是期间产生的副产物、无法回收的催化剂、废弃溶剂等都会造成严重的污染问题，合成过程中难免会涉及到的易燃易爆物（如某些叠氮盐、自由基引发剂等）也是很多人一谈到化工厂就色变的原因。也正是因为复杂结构分子合成的困难性，有人戏称：合成分为两类，一种是“这玩意儿也用合成？”，另一种是“这玩意儿也能合成？” 生物合成，可以通过微生物发酵或昆虫细胞表达体系实现，所有过程都在培养基（水相）中实现，在生产产物过程中不涉及有毒性的低沸点有机溶剂。一切起始原料都来自氨基酸、糖类、无机盐等易得原料（很少涉及到石油化工原料），开始发酵过程后也不再需要人工的其他操作，只需等待一定时间后收取产物。微生物、细胞系就如同高超的合成化学技术员一样，精确地完成每一步反应并保持几乎 100% 的立体选择性和区域选择性。对于单克隆抗体等生物蛋白产品，收取相对容易，可以通过亲和柱、凝胶柱、蛋白盐析等方法获得；而一些脂溶性小分子产物则不易收取，仍然需要使用低沸点有机溶剂进行萃取获得，同样造成一定范围内的污染。而生物合成最大的问题就是可控性远差于化学合成。我的一位老师曾说过“生物体系下的反应确实好，但是死的东西终归要比活的东西容易控制。”在合成生物学中我们目前能够做到的仅限于构建好一个新的生命体系，至于此后它如何进行运转、每一步运转得到多少我们期望的产品那都是由它自己决定了，我们能提供的仅仅是过量的培养基和反应原料。或许今后对于“微生物群体合作行为”与“社会微生物学”的深入研究能够控制反应过程，实现像指挥一支训练有素的军队一样指挥微生物大军进行合成工作，但这也是一个任重而道远的过程。四、天使？魔鬼？在 DDT 事件之后，很多科学家重新开始审视非天然化学品的使用问题和化学工业环境友好性的问题。作为一个哈尔滨人，我也很难忘记 2005 年吉林双苯厂爆炸对松花江造成严重污染而停止供应自来水的日子。许多人谈化工厂色变，一想到身穿白大褂、手摇装着鲜艳颜色液体烧瓶的化学工作者就感觉一种寒气袭来，这可能是一些电影、电视和一些环境问题对大众造成的一种印象。化学合成工业、化工厂绝不是大家想象的吃人魔鬼，只有合理利用、注意处理每一个细节，化学合成自然是能够给人类带来巨大进步的天使。到了今天，媒体更多关注的是“转基因问题”和“人造生命问题”，每当有一些研究涉及到这些敏感词的时候，媒体都会炒作一番，有时也会引起一定的社会恐慌。人们很担心如同“生化危机”一样的不可控“生物污染”产生，这确实是值得担心的问题，我们很难确定随着合成生物学的发展，一些极端分子会不会如科幻小说所写的一样制造出一些针对于某些人种的病毒和其他可能毁灭人类的东西。天使和魔鬼仅有一线之隔，如果运用得当，无论是比较成熟的合成化学还是尚不成熟的合成生物学，都会为人类的发展做出贡献；而如果运用不当、利欲熏心，此两者都会带来巨大的环境问题甚至是引起恐怖的后果。如何实现“可持续性发展”，这还需要几代人不懈的努力和探索。; 19772 次阅读|18 个评论

人类如何才能彻底解决能源问题: 热度 2 yindazhong 2009-12-14 23:49; 在前不久的博客里我曾经提到爱因斯坦脑子里缺根弦，指出：自始至终，爱因斯坦也没能给出质量和能量转换的具体方式！并提出：正负电子对撞后放出的那道光，不就是封闭在电子里的能量之波一根弯弯绕绕的弦吗？！质量和能量的转换难道不就这么个弦那么简单？圈起来时是粒子，展开来时变为波 ...... 但杨先生（ Yangzl ）发表了如下评论，介绍说 Becquerel 在 1900 年以前就提出质量 - 能量关系。 NATURE|VOL 404 | 6 APRIL 2000 | 553 The question as to the origin of the energy possessed by the Becquerel rays is one of considerable interest. The existence of substances capable of emitting radiations possessing energy, without any appreciable loss of weight or introduction of work from external sources, would appear to be impossible from the view of conservation of energy. The measurements of M. Henri Becquerel upon the deviation of the radium rays in an electric field, taken in conjunction with those of M. and Mme. Curie of the charges carried by these rays, lead to results which show a way out of the difficulty, on account of the extreme minuteness of the quantities of energy in question. The calculations of M. Becquerel show that this energy is of the order of one ten-millionth of a watt per second. Hence a loss of weight of about a milligram in a thousand million years would suffice to account for the observed effects, assuming the energy of the radium to be derived from an actual loss of material. From Nature 5 April 1900. 从摘录的这段文字看来，杨先生似乎没有看明白我要说的意思及该意思所隐含的潜在科学价值。现略作补充说明。我那一段博文其实是在说：爱因斯坦虽然给出了质 - 能转换的公式但没有提出质 - 能转换的方式，即没有说能量和物质是如何相互转变的。时至今日的原子能利用，无论是核裂变还是核聚变其实仅仅利用了核能量的边角料，而不用算我们也想象得出粒子本身的能量才是物质能量的大头。例如正负电子湮灭产生的强大能量已在医学上被用来刺杀癌细胞。因此，一旦我们解读了质能转换的方式，我们将面对着把所有的物质中的能量开发出来的美好前景（而且这个过程甚至是可控的！）可以大胆地说，这个问题是能源革命的最伟大的问题！弄清了这个问题，进而解决了这个问题，例如利用正负质子碰撞获取能量，并以此类推，人类的能源问题将会被彻底解决！我前一次那一段博文其实最关键的只在最后一句话（也是我就此献给各位知音朋友的诸多灵感中的一个）：质量和能量的转换难道不就这么个弦那么简单？圈起来时是粒子，展开来时变为波 ...... 什么波？光波？就是能量啊！全是白花花的银子！咱中国人的人民币啊！; 个人分类: 科学之道|6537 次阅读|8 个评论

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