KcsA 是由链霉菌中提取出来的，其属于放线菌。链霉菌可以分泌抗生素！ KcsA has provided important insight into the behavior of other important voltage conducting proteins such as the drosophila( 果蝇 )-derived Shaker and the human hERG potassium channel. 重磅，细菌的离子通道的功能也是信号传导！ http://www.guancha.cn/Science/2015_10_24_338746.shtml their work is on YugO, the only experimentally described potassium channel in B. subtilis.
颜宁课题组2017年新解析出结构： http://scitech.people.com.cn/n1/2017/0213/c1007-29075687.html sodium channels are responsible for the rising phase of action potentials 首个 Na 离子通道结构： 2007 年 , 鸡的上皮细胞。 https://www.nature.com/articles/nature06163 acid-sensing=voltage-independent, proton-activated receptors trimer assembly Such narrow pores would strip water molecules from sodium ions before the ions enter the channel. the pores' narrow shape would also account for the relatively low flow of ions through the channels, and for the fact that the channels select small metal ions — so sodium ions are preferred over the larger potassium ions. 也是脱水才能进的。但不全是， 该文章 指出acid-sensing channel同样可以不脱水。 而 Voltage-gated Na+ channels 是 tetrameric 的，不对称。 Prokaryotic Nav 也是对称的，不过和 eukaryotic 一样，是四条链结构。 Nav的selective filter可以允许partially hydrated Na+。 总之， Na+大部分不脱水 的。 bacteria Nav 的selectivity 还好，可以作为研究对象。 详细的包含 K ion channel 的比较，见书： https://link.springer.com/chapter/10.1007%2F978-3-319-21756-7_10 Kv ion channel 跟 KcsA 一样，是相同的四条链结构。 Ca 离子通道： Intracellular signaling messenger ，感受的是细胞内环境的变化。一般认为 Nav 是由 Cav 进化而来。 Cav 是原核生物所都有的，最基本。
锥形蜗牛毒液：开发新药之源（附PNAS原文） 诸平 锥形蜗牛主要是生活在印度洋、太平洋以及大西洋西部。对于锥形蜗牛毒液的研究在 2011 年就有媒体报道， 锥形蜗牛 的毒性是非常显著的，仅是一滴毒液便足以杀死 20 人。 2012 年 10 月中旬，奥地利维也纳医科大学研究人员报道了他们的发现，一种热带蝴蝶翅膀上携带的毒素竟然与海螺的毒素相同。这种热带蝴蝶名为“大橙翅尖蝶 ( Hebomoia glaucippe ) ”，生活在南亚、东南亚至澳大利亚的广阔地区。它的翅展可达９ cm ，全身大部分为白色，只在翅尖部分呈现出橙色。研究人员发现，这种蝴蝶的翅膀上含有一种微型蛋白质毒素“ glacontryphan-M ”，在迄今已知的动物物种中，只有一种生活在印度洋和西太平洋地区的 大理石芋螺体内有这种毒素 （ In the wings of Hebomoia glaucippe is present glacontryphan-M, a peptide toxinbelonging to the family contryphan that are active constituents of thepoisonous venom produced by conesnail (genus conus ). In H. glaucippe this toxin should function as a defense against predators. ）。研究人员还发现，这种蝴蝶的绝大多数天敌如鸟、螳螂等都知道其哪个部位有毒，并在食用时避开翅膀，但有一种绿眼壁虎却能不畏其毒整个吞下。这一研究报告 2012 年 9 月中旬美国《 国家科学院学报 》（ PNAS ）网站发表—— Narkhyun Bae, Lin Li, Martin Lödl, and Gert Lubec. Peptide toxinglacontryphan-M is present in the wings of the butterfly Hebomoia glaucippe (Linnaeus, 1758) (Lepidoptera: Pieridae) . PNAS, 2012, 109(44):17920–17924. 2014 年 12 月下旬，澳洲科学家报道过，对在印度洋、太平洋一带出没的一种锥形的蜗牛，它在捕捉猎物的时候，会向猎物注入毒液，导致猎物瘫痪，然后慢慢的享受。 澳洲科学家 从这种蜗牛的毒液里提炼出止痛药，效果比吗啡强五倍。 科学 家希望研发成口服药物，治疗严重的慢性神经痛。这种蜗牛的毒液含有几百种“芋螺毒素”小蛋白质。科学家用这种蛋白质制作出了 5 种止痛药，药效相当好。 锥形 蜗牛 是世界上 500 种最毒的物种之一，外表看上去是一种无伤害性的动物，但是，当它捕食猎物时，会运用其 鱼叉 一样的牙齿将 毒液 插入猎物的体内 ，对于这种毒素，目前还尚无有效的解药。其实除了锥形蜗牛，含有蜘蛛、蛇、河豚、蜜蜂以及蝴蝶等许多物种都含有神经毒素（ Neurotoxins ）。神经毒素对神经系统的影响，通常是通过阻断或激活离子通道 , 干扰神经和肌肉之间的信息传输。锥形蜗牛产生的神经毒素被称之为 conotoxins ，从构词学角度来分析其字面意思， cono- （来自于希腊语 konos, 锥 , 圆锥，或者来自于 Conus ，芋螺属） +toxin （毒素），故称其为锥形毒素，复数则加“类” , 但是也有以来源来命名的，将其称之为“芋螺毒素类”或者“蜗牛毒素”，无论叫什么，而该毒素会影响许多离子通道。蜗牛毒液中含有数百种不同的芋螺毒素 , 以确保猎物中毒瘫痪。中毒有 2 种类型，一种是“闪电式（ lightning strike”. ）”中毒，就像触电一样，一击即倒，不能再动，立即剧烈抽搐，发生迟缓性瘫痪（ flaccid paralysis ）；另一种是“发动机式（ motor cabal ）” 中毒，毒素成分干扰神经肌肉传导，会出现兴奋毒性颤抖（ excitotoxicshock ）。 2004 年美国犹他大学（ University of Utah ）生物系和德国哥廷根马普实验医学研究院（ Max-Planck-Institut fur Experimentelle Medizin, Gottingen ）的研究人员合作，在《生理学评论》（ Physiol Rev ）杂志上，发表了一篇关于芋螺毒素：新离子通道目标多肽丰富资源的综述——（ Heinrich Terlau, Baldomero M. Olivera. Conus Venoms: A Rich Source of Novel Ion Channel-Targeted Peptides . Physiol Rev ， 2004, 84:41–68; doi: 10.1152/physrev.00020.2003 . 全文分 4 部分即 I. Overview of Cone Snails and Conotoxins （锥形蜗牛与蜗牛毒素概述） II. Conopeptides Targeted to Voltage-Gated Ion Channels （蜗牛多肽靶向电压门控离子通道） III. Conus Peptides Targeted to Ligand-Gated IonChannels （芋螺多肽靶向配体门控离子通道） IV. Overview of Conus Venom Components:Perspectives （芋螺毒素成分概述及展望） 全文共计 28 页，参考文献 196 条。 Anderson P D, Bokor G. Conotoxins:Potential Weapons from the Sea . JBioterr Biodef , 2012, 3: 120. doi: 10.4172/2157-2526.1000120 Bruce G. Livett, Ken R. Gayler, Zeinab Khalil. Drugsfrom the Sea: Conopeptides as Potential Therapeutics . CurrentMedicinal Chemistry , 2004, 11: 1715-1723. David J. Adams, Paul F. Alewood, David J.Craik, Roger D. Drinkwater, and Richard J. Lewis. Conotoxins and Their Potential Pharmaceutical Applications . Drug Development Research , 1999, 46 (3-4): 219-234. 据澳大利亚昆士兰大学分子生物科学研究所（ Institute forMolecular Bioscience, The University of Queensland ）的 Paul Alewood 教授介绍，他们研究小组使用生物化学和生物信息学工具，开发出一种分析毒液毒素结构的新方法 , 使得他们的研究比以往任何时候都更加深入。他说锥形蜗牛的毒液含有的毒素，已经被证明是 具有药物先导价值 , 而他们研究小组 2015 年 5 月下旬在 PNAS 杂志网站发表的研究论文，是对锥形蜗牛毒液中存在毒素，提供了一个前所未有的介绍。 “ 锥形蜗牛毒液是一种许多化学物质的复杂混合物 , 而这些毒素中的绝大多数在过去一直被人们忽视。 ” 所谓先导化合物是指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。 使用 Paul Alewood 等人的新方法 , 准确地测量和分析锥形蜗牛毒液中各种各样蛋白质的结构、活性和组成 , 研究人员在一种锥形蜗牛的毒液中发现了产生的最多数量的多肽类物质，其实也就是最小蛋白质 (mini-proteins) 。 Paul Alewood 教授说： “ 我们还发现了 6 个原始 “ 构架 ”——3 D 型的分子合适作为药物先导物 —— 我们预计将在不久的将来，这些构架会支持药物开发。”有 25 个已知构架是在过去的 25 年里就已经发现的 , 其中许多已经用于多种疾病的治疗药物开发或药物先导化合物。研究者希望这些新发现的构架也会导致新的药物产生 , 可用于治疗疼痛、癌症以及其他疾病。研究人员研究的锥形蜗牛是属于 Conus episcopatus ，是在澳大利亚东海岸发现的 , 它是 700 种不同种类锥形蜗牛之中的一种。研究者还希望在其它种类的锥形蜗牛毒液中，发现很多更有趣的分子 , 而且研究者也使用他们的新方法，在不断进行深入研究。这种新的分析方法也可以用于研究其他动物毒液 , 或应用于相关领域 , 如研究细胞的蛋白质表达。这将帮助我们更好地了解生物学 , 寻找疾病模式或发现潜在新药。更多信息请浏览原文—— Vincent Lavergne, Ivon Harliwong, Alun Jones, David Miller, Ryan J. Taft, and Paul F. Alewood. Optimized deep-targeted proteotranscriptomic profiling reveals unexplored Conus toxin diversity and novel cysteine frameworks . PNAS ， PubDate May 27, 2015; http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1501334112
钙信号通过钙调素作用于靶蛋白作为重要的生理调控机制,在很多生理过程中得到体现。钙离子通道作为膜蛋白是调节跨膜钙信号的最主要的通路之一。通道蛋白受控于刺激（比如跨膜电压）进入开放状态并将较高浓度的胞外钙导入，这一过程受到一系列的反馈调节以赋予钙信号丰富的时空信息。主要的反馈来自通道自身以及与通道密切相关的信号通路，对于压控钙通道而言是钙及钙调素。钙的浓度（近域和远域）是决定钙通道负反馈（CDI）强弱的重要因素，钙化钙调素与通道重要位点结合进而导致相应通道蛋白结构的变化，功能上反映为进入非导通状态（失活）。 通常认为对于CDI，钙调素与钙通道以1:1紧密作用，因此胞内普遍表达的内源钙调素足以确保每个通道都有钙调素与之相连。 这一研究发现了钙、钙调素及钙通道之间新的相互关联，并据此表明钙调素的浓度也是重要的信号。在机制方面，通道利用C-端与钙调素竞争成为无钙调素连接的通道，因此不能进入CDI状态，进而对钙信号施加重要影响。不同的C-端具有不同的与钙调素竞争的能力;对于特定的C-端,是否能通过竞争而结合通道取决于钙调素的浓度。生理和病理条件下，有证据表明钙调素的失衡同钙失调有密切相关性。可以预见，在分子、细胞乃至活体水平上刻画钙调素的动力学将成为新兴的基础和应用研究方向。 Liu et al Nature 463 , 968-972 (18 February 2010) Science Signaling: Editor's Choice Faculty of 1000 Biology : Gerald Zamponi and John Jeremy Rice Hopkins Press Media Coverage
剑道 空手 道 离子道 通道所对应的英文词汇是 Channel 。刚拿到 Bert Sakmann Erwin Neher 合著的 Single-Channel Recording 时，我误以为是记录单个离子通道的教材。看了前言才知道，这里的单通道（ Single-Channel ）的意思是记录电极是单个的。将一个记录电极插入细胞，来记录活细胞的电生理活动，是为单通道记录。 在前言中，作者谈到了 Channel （英文）， canal （法文）， Kanal （德文）都来源于拉丁文 canalis 。 Canalis 在拉丁文中的意思是一根充满水的管子【 a small water-filled tube or pipe 】。 Channel 这个词在埃及人语言中，与特指用于制造书写纸张的芦苇 reed 相近。而更加有趣的是， canon 【 a set of rules that have reached the status of official truth 】用以接近真理的一系列原则准则，在词汇起源上是多么的相近。 回到中文的道。道理朝闻道夕死可矣道高一尺魔高一丈这些道，和其他文化起源的 channel 是那么的相像。都是在前人，或是同时代的他人工作的基础上，使每个普通人有了一条途径去了解世界、自然、历史、其他人以及自己。人生道路也有许多种，比较主流的有：红道黄道和黑道。红道就是政治（五星红旗，党旗的红色），黄道就是经济（黄金就是黄澄澄的），黑道么，嘿嘿嘿，就是学术啦（博士帽博士服不都是庄重的黑色么？明辨是非的白纸黑字。水墨诗画的墨水色也即是黑色。）小水獭么，目前就是黑道中一只傻乎乎滴小白（小白=小白痴=菜鸟）啦。 再回到 single-channel recording 。我觉得这个技术简直太棒太神奇了。它直接记录活色生香的鲜活细胞，通过获得活细胞的电生理数据这一条途径来获知活细胞在各种条件（ conditions ）下面的反应以及变化。
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