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深度: 公益创投如何改变罕见病缺医少药命运？
jinwsapa 2017-12-15 00:18
深度: 公益创投如何改变罕见病缺医少药命运？ 原创 2017-11-15 王进 健点子ihealth 20世纪九十年代，囊性肺纤维化患者饱受疼痛折磨，但没有用于治疗的药物。 囊性肺纤维化，Cystic Fibrosis是一种具有家族性隐性遗传的先天性疾病。常见发病于在白人中，大约每2500人中有1人，25人中有1人为突变基因携带者，其他人种则较为少见。 这是一种侵犯多脏器的遗传性疾病。主要表现为外分泌腺的功能紊乱，粘液腺增生，临床上表现为肺脏、气道等堵塞，以呼吸系统损害最为突出。 CF如果能得到早期诊断和合理的治疗，多数病人可能成活到20-30岁或更长。CF的中位生存年龄预计为32岁。 当时，许多CF患者和家人都急迫希望加速新药研发进展。但整个医药界对此关注不足，投入很少，使得患者及其家属日益不堪等待，就在这时，患者组织，囊性纤维化基金会（Cystic Fibrosis Foundation）总裁兼首席执行官罗伯特·J·贝尔（Robert J. Beall）博士提出了一个大胆的想法。 他提出，采用一种新的投资模式和资助机制，突破制药业不愿涉足象囊性纤维化这样的罕见病药物研究的资金瓶颈。 CF基金会作为公益创投支持医疗慈善事业的先驱， 率先领导了与营利性公司合作开展药物开发的尝试 。 这在当时是一个巨大的转变，传统上大多数疾病相关的非营利组织,只是把筹资的资金集中在资助学术和医学研究上。 当比尔博士开始打电话到处寻找愿意参与的合作伙伴。只有两家药公司回复了他的电话。 一场没有保证的赌博 2000年，该基金会首次投资4000万美元, 与Aurora Biosciences（该公司2001年被顶峰药业 Vertex Pharma以5.92亿美元收购）进行合作，开发可能纠正或治疗CF患者核心遗传缺陷的化合物。当时这种化合物是否存在尚不清楚。这种非常规的投资合作模式和战略也被认为 是 一场没有保证的赌博。 该基金会大胆选择与Aurora合作，是因为该公司专门从事高通量筛选，这是一种独特的药物筛选技术，使用机器人在实验室构建的特定细胞中测试成千上万种化学物质的治疗特性,以便建立CF药物的产品管线。 Aurora是第一家在CF基金会资金支持下进行CF治疗药物研究的公司，对于一家尚未有收入和利润的初创企业,4000万美元是不小的一笔资助. 而且是不占股权的，这让很多生物技术公司都很羡慕,都想效法跟随。 为了监督基金会对这些新研究计划的投资和支持，CF基金会成立了非盈利性药物发现和发展子公司，CF基金会疗法公司（Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics Inc.（CFFT），为开发一个治疗CF新药强大的管线奠定了基础。 Kalydeco项目获得认可并最终获准上市，是一种独特而互利的合作伙伴关系，成为公司和患者团体在药物研发方面合作的成功典范 。 —— 前FDA局长 Margaret Hamburg博士 在Aurora公司后期的研发中,CF基金会继续支持，累计投资了1.5亿美元,资助该药物的开发。这种做法是需要有很大的勇气和长期承诺. 投入：4.25亿美元 今天，CF基金会比以往信心更足，实力更强，经验也更丰富. 它正在资助更多的全球领先的生物制药公司的研究CF相关的项目，包括世界顶级药企辉瑞，健赞Genzyme（现为赛诺菲旗下）），专注基金编辑的Editas公司和Corbus等大小公司。 基金会总共已投入了4.25亿美元，作为其创业公益性投资模式的一部分，旨在加速囊性纤维化的药物开发。 长期的坚持和投入,终于换来了令人欣慰的成果. 2012年1月31日，CF基金会界迎来了历史性的一天。美国食品和药物管理局（FDA）批准了第一个治疗药物,用来解决囊性纤维化的根本原因， 这款药物就是经历十数年开发的VX-770 ， 上市名为Kalydeco，通用名为 ivacaftor。 CF基金会针对Aurora Biosciences的有针对性投资已经为成千上万的CF患者带来了福音和临床受益。许多服用这种药物的人在日常生活中已经历了深刻的变化。患者Lindsay Shipp开始接受ivacaftor作为临床试验的一部分后，她定期接受检查，结果发现她的肺功能恢复到正常值的96％，几乎与没有发病的人相同。她对“洛杉矶时报”说：“我意识到自己会在这个时候过上充实的生活。” Ivacaftor刚上市时,只能用于治疗少数CF患者.但是当FDA在2015年7月批准了第一种联合治疗时，更广泛的患者群获得了治疗选择。这个组合疗法， ivacaftor加Lumacaftor 的新药叫做Orkambi，在CF患者的一半群体中,被称为解决CF根本性治疗的人口。 更多的临床试验正在测试可帮助几乎所有CF患者的潜在的标准疗法。 “Kalydeco项目获得认可并最终获准上市，是一种独特而互利的合作伙伴关系，成为公司和患者团体在药物研发方面合作的成功典范。”前美国食品及药物管理局局长Margaret A. Hamburg医学博士对此项目的成功高度评价. 改变CF治疗史的投资策略 1989年，CF基金会支持的一个科学家小组发现了囊性纤维化基因，这为理解这种疾病的关键诊疗打开了大门。患有CF的病人和他们的朋友和家人都希望这个发现很快就会导致新的药物对抗这种罕见的致命疾病。 但这方面的进展一直缓慢,甚至一度陷入僵局。 从实验室获取科学知识并将其转化为有效的CF治疗所遇到的难度，比人们想象的要大好多。 20世纪90年代后期，也是在CF基金会的支持下，科学家们成功地开发了并得到FDA批准了两种重要的CF药物，这些药物帮助解缓了CF患者的一些症状,损伤和痛苦，但并没有突破性根治CF，解决疾病的内在的原因。所以这二种药物销售和临床应用也不是太理想. 发现和开发更有效的CF新药成了基金会的一大重点。这才有促使基金会把资助扩大到盈利性机构和公司的大胆尝试。最终获得了成功。 该基金会的投资和资助模式得到了全国医药界，商业界,卫生保健和媒体的意见领袖的认可和赞扬。其中，最高荣誉来自美国时任总统奥巴马。在他的2015年在国会发布并向全国实况转播的国情咨文中，奥巴马总统引用了囊性纤维化基金会的故事。 非营利组织，制药业，研究人员，病人及其家属如何共同合作，为疾病提供更有针对性和有效的治疗，这堪称一个成功案例。 这种方法也被许多其他罕见疾病非营利组织所广泛仿效，国立卫生研究院的一项倡议也采用了CF基金会的战略来推动更多的罕见病和被忽视疾病的药物开发。 CF基金会 创办于1955年，CF基金会是由一群患者群家属自发创办的非营利性组织。其宗旨是帮助患者，慈善捐助，提高公众关注度，并促进这方面的诊疗和科技发展。 该组织从1982年到1999年，一直由知名记者Frank Deford担任基金会董事长。 在2000年以前，一直采用资助学术机构科研为其主要资助模式。1999年，比尔盖茨夫妇的基金会，捐赠2000万美元，用于资助CF药物研发。 于是从2000年起，基金会开始尝试资助盈利性生物技术公司，并实施公益创投模式，才走出了一条快速发展的道路。 CF基金会不仅从它资助的项目中获得33亿美元的巨额回报。同时还从另外公司其他产品开发中，获得4亿美元的投资收益。在所有公益性疾病相关的基金会，这是算最成功和最有钱的机构。 我们来看看CF基金会对该疾病治疗和延长患者寿命，改善其生活质量做了哪些贡献。 1989年，由基金会资助的科学家们首先发现了CF基因和相关蛋白CFTR，（美国NIH现任院长 Francis Collins博士是该项目的领军者）。从而为理解该疾病的机理和治病药物开发奠定基础。当年的患者生存寿命中位数只有29岁，到2000年，中位生存岁数是32岁。 2006年，口服药Kalydeco第一次开始在CF患者身上试验，首次在细胞水平干预和从根本上治疗CF疾病，给患者带来希望。 2008年，二期临床试验表明，VX-770药物，增加受试患者的肺功能，改善其健康状况和生活质量。 2010年， Kalydeco在三期临床中表现出色，受试患着明显增加肺功能，新药申请递交。 2012年， Kalydeco获批上市。 2013年新的大规模三期临床，试验Kalydeco与lumacaftor 联合使用于二个最常见的CF突变基因的患者。 2015年，FDA批准复方药Orkambi。2015年统计数据表明，CF患者的中位生存年龄已经达到30-40岁，甚至更长。所有这些进展，与CF基金会和其独特的公益创投模式是分不开的。 该基金会的做法，得到了业界普遍好评，也被多家媒体报道和赞赏，它们包括哈佛商业评论，福布斯和华尔街日报。 争议不少 但这种模式也不是没有争议。最大的争议点是在于，公益平台资助药厂开发新药， 新药开发出来后，其中的公益性如何体现 。 药厂毕竟不是公益机构，因此，药厂必须通过药物销售才能获取合理的投资回报，才能支付高额的技术转让金，覆盖其开发费用和销售提成。 新药的定价一般不菲，有的甚至达到每人平均25-30万美元，这样昂贵的药，许多患者负担不起。Vertex 公司坚持自己的药价政策，理由是开发该药花费了十几亿美元，还需要花更多资金用于后续研发和临床。 有人对药企的做法不满，他们希望基金会能做更多事，让药价降低，让病人真正受惠。 但基金会的解释是，药价的定价权在药厂手里，基金会当然希望药厂能降价卖药。但任何创新研法都需要经济利益驱动， 药厂必须有利可图，才会大量投入研发 。基金会希望有更多资金用于研发，基金会的任何收益都会用于推动和促进成果转化和药物临床研发进程。 当然，成功的药物开发和销售也让CF基金会能长期稳健运作，对未来的CF研究开发的资助也会加大力度。 其他基金会的高管对此做法点赞。 美国白血病和淋巴瘤协会首席执行官Louis J. DeGennaro认为，要想加快药物走向病床让患者受惠的时间，我们需要与工业界和企业进行合作。因为仅仅是资助学术界研究，往往难以实现成果转化。 学术研究成果再好再先进，也需要企业去做药物研发，而且需要有专业投资人的参与。 对于原先缺乏投资兴趣的罕见病和孤儿药开发，公益创投是非常好的补充。这种模式和成功经验，值得中国的公益组织学习和借鉴。 你对这种公益基金资助新药开发怎么看？请留言分享看法 ！ 并请花 不超过3分钟回答今天推送的DMD杜氏肌营养不良患者问卷 ，谢谢！ 如果对这种公益基金的做法有兴趣，请在文章后留言或联系我们。
个人分类: 创新创业|6080 次阅读|0 个评论
单枪匹马的“皮包“虚拟研发公司也能做成5.8亿美元的大生意
热度 2 jinwsapa 2017-6-10 22:03
此文发表于健点子，案子发生在2016年4月。 库马尔一人公司,多人顾问,风投追逐,罗氏买大单 5.8亿美元成交! 九十年代后期,在派拉蒙资本工作期间,曾经领略和实践过三人虚拟公司,如何做抗癌注射液(三氧化二砷)如何快速完成在美国的原料,制剂开发,再进入临床,在短短三年左右的时间,完成主要的临床试验.最终获得FDA的批准,并在获得孤儿药资格及关键临床数据的时候,果断卖给美国上市公司,从而为虚拟公司的成功退出,画上漂亮的终止符. 在当时看来,这样的公司运作和投资模式,简直是太让人惊讶而感到兴奋,尤其是公司卖掉,产品上市,实现资本化巨额收益时,这种成就感,真的是好,给垂危病人送上救命药,让中国的传统中药,焕然一新地走出国门,被西方主流医学界所接受,还赚了一大票.这不是二级市场的买进卖出,或许投资者没出多少力,我们是付出巨大努力,冒了很大风险的.结果很圆满.不过15年后,有人做的更绝妙.一个人创办,一个雇员,好多个合作合同外包,居然实现了价值5亿美元与罗氏成交,首付1.05亿美元,后续里程碑支付,高达4.75亿美元. 这就是Hari Kumar,奇迹的创造者,他所创办的公司,Adheron Therapeutics Inc. 他在伯克利的家中办公,几乎没有硬件投入,只是依赖于家附近或其他地方的外包合作机构,一人单干,就取得了很了不起的研究进展,有望开发出一系列治疗风湿性关节炎,纤维化疾病,以及治疗克罗恩病和囊性纤维化的潜在新药. 这一系列成果被罗氏新设立的炎症及免疫治疗药物开发部门所看中.这一决定主要由罗氏药物研究与早期开发部门负责,该部门设立在瑞士总部把塞尔,是由John Reed,博士直接领导,罗氏美国,原基因泰克也有类似的部门gRED. 这一交易显示罗氏并不只与有规模的企业打交道,也愿意与有创新实力的小企业,甚至个人进行合作.任何有创新实力和前景看好的项目和企业,都有可能被罗氏或其他大药厂收购,或独家合作.无奈使用虚拟模式 因此插上翅膀 库马尔,是美籍印度人,他创办自己的个体户药物开发公司签,曾在罗氏工作过15年. 他是很有创意的科学家和创业者,他创办的公司就在家中运行 单枪匹马,就完成了人源化单克隆抗体的第一阶段的安全性和耐受性的研究. 库马尔当然不是完全一人苦干蛮干才成就这一大单的,而是苦干加巧干,依赖了九个顾问合作团队或个人,以虚拟公司形式完成的.这些经验丰富的顾问,有好几位就在湾区. 库马尔,内心很强大,既不孤独,也不缺钱,在他身后,有五家非常专业的投资者为他提供资金,他们中不乏美国顶级生物科技的风险投资机构和大佬. 其中四家都是跨国药厂旗下的企业创投. 葛兰素,安进,医学免疫-阿斯利康,和博士顿的布里格姆与妇女医院,还有一家波士顿的HealthCare Ventures LLC 是惟一家传统意义上的独立VC机构. Brenner 和 David Lee 博士,他们曾经是布里格姆与妇女医院的资深研究员 ,现在的身份是罗氏炎症和免疫研发部门的负责人.专业的共同兴趣和沟通交流,对后来的交易,也许有很大促进和帮助.正是他们二位发现了库马尔和Adheron公司. 他们每周都有电话会议,库马尔自己都感到难以置信,这个虚拟公司,这个顾问团队,工作热情和效率会这么高。 随着公司获得一笔大单子,高达5亿多美元的合同金额和过亿的首付金.他确信无疑,虚拟公司的确可可以成就伟大的公司,做一番伟大的事业. 办公室的大小,员工的多少,并不重要,专业化的分工,开放式创新,社会化资源的整合,才是关键所在, 库马尔正是巧妙地抓住这一重点,巧妙地让耗资耗时巨大的新药研发项目和公司,能非常有效快速地成长. 这家生物技术公司的主要成果,是来自布莱根妇女医院和哈佛医学院，该研究机构的研究人员一直聚集在研究钙粘素-11在免疫过程中的作用。公司创始人Kumar和董事长Bob Baltera以前都是阿米拉制药的大佬及骨干，2011年施贵宝花了$4.75亿美元收购了阿米拉制药。随后, 库马尔单飞创办了Adheron公司,并得到投资者的追捧 库马尔最初也不怎么看好虚拟公司模式,但由于经济不清气和金融海啸等因素,让传统意义的租用办公实验室和招募全职人员的做法越来越行不通,资金也实在花不起.于是虚拟运行模式开发新药再度得以盛行. 库马尔,在运行管理他的虚拟公司时,所有外包合同顾问,并非只为他工作,他们几周,甚至几个月才面对面碰头一次.有一位顾问住在北卡.彼此之见讨论和协调,主要靠电话和邮件.大牛顾问引路 湾区人脉丰富顾问们有着各自背景，来自葛兰素,安进,阿斯利康,和波士顿的布里格姆与妇女医院,还有一家波士顿的HealthCare Ventures LLC。这 是唯一一家传统意义上的独立VC机构.其中，Brenner 和 David Lee 博士,他们曾经是布里格姆与妇女医院的资深研究员 ,现在的身份是罗氏炎症和免疫研发部门的负责人. 专业的共同兴趣和沟通交流,对后来的交易也许有很大促进和帮助.正是他们二位发现了库马尔和Adheron公司.库马尔曾在罗氏工作过15年,而后又在Amira Pharmaceuticals担任过首席商务官.他擅长做有挑战和创新的项目,他的人脉关系和运气,也帮助他走到今天这一步.罗氏所指派负责炎症和免疫治疗领域的对外合作伙伴负责人, 正好也是在湾区, 与罗氏对接的主要部门,主要是John Reed的团队,这位曾是Sanford-Burnham医学研究所的负责人,加入罗氏后负责领导公司早期药物研究, 他手下的200多人原先在曼哈顿.后来经过重组,东迁至博士顿.早期研发的一个重要领域,是在开发炎症和免疫方面的新药和治疗方法,.他十分看好库马尔的公司,于是就有了这么大的合作协议. 当然签约对库马尔而言是很大的机会,也是成功的标志.尽管后续的开发路还得往下走,也有很多不确定性.但至少库马尔成为医药圈内的神奇人物,如果未来运气仍然不错,库马尔,也许能为他的投资者和他本人,获得巨大的投资回报. 在这个开发方式常新的时代,只要你有创新的发明,有坚持不懈的努力,巧妙地整合资源,开发新药的成本和风险会明显降低.库马尔的成功,再度为我们显示,虚拟公司,有优企业家,+ IP + VC+ CRO,会有很好的发展前景,虽说不能保证人人成功,但即使失败,也会减少损失, 趁早收兵, 继续Move On, 尝试新的创意和作实践摸索,对于库马尔及其单人公司与罗氏合作的其他细节和未来发展,我们将在后续报道中,加以跟踪.希望双方的合作,能走得更远,创新的药物能早日走通上市注册之路,直接造福人类社会. 投资人点评：库马尔,作为印度裔美国人,能有今天这样的成就,有其偶然性,也有其必然性.从他的工作背景和职业发展上可以看出一些轨迹 他是科学家出身,有免疫学博士,受过良好的博士后训练,.他在罗氏工作17年,做过研究,销售,最后做了商务开拓BD的主管.然后去了日本药厂Eisai Ltd做欧洲市场的销售,1999年他回到罗氏,他参与过若干项目的跨部门协调和管理.他在BD这一重要岗位,有非常丰富的经 验,无论是作为大公司身份做,买家,还是以生物技术公司做过卖家 他都深知其奥秘和游戏规则.而且做得相当成功. 2011年他担任BD负责人的公司,以5.8亿美元的高价,卖给施贵宝,他也立下汗马功劳.其实在Amira卖给施贵宝之后,买家并没有拿走所有的在研项目.Amira的创始团队和研发骨干,分别把这部分资产剥离后,又发起成立了若干家Startup新公司,库马尔也在其中担任董事或顾问. 当然雄心勃勃的库马尔,并没有满足于做配角,赚些小钱,小富即安,他和他的前老板,在VC的召唤下,接近60岁的他,再次创业,加入到由哈佛医学院教授Brenner 和 Lee 博士创办的 Adheron Therapeutics. 这回他的身份是CEO, 独自一人作为雇员和老板CEO的他,这回就想玩大的. 功夫不负有心人,只有二年左右的运作,公司就被眼光毒辣而挑剔的罗氏, 出高价收购.这真的让人佩服,这需要做出足够强的数据和拥有很深的底气.库马尔在其投资人和董事会的帮助下,做成了交易. 这里我们可以比较肯定地说,库马尔是被VC所相中的,他更像是投资机构的Venture Parnter,在关键时候,召之即来,来之能战.他的虚拟公司运作,几乎没有浪费时间和资金,效率如此高,这与他的自信,他的能力,他的人脉圈,以及正好碰上大药厂都开始关注免疫治疗和纤维化之类的肺部疾病,如果这一领域不够热,或者此前还没有太多的成功案例,罗氏也未必出大价钱,买下Adheron Therapeutics. 他与他前任老板的精诚合作,他做执行,他老板继续做董事长,这样的企业家合作与分工,是极其高效率的,值得我们学习借鉴. 当然,美国生物科技创业的生态圈,确实很完善而友好.成果转化非常讲究效率和接龙,最原初的创新成果主要来自学术界,教授作为科技创始人,无需负责运行管理,VC投资者帮助设立好公司,处理好IP, 找到好的管理者出任CEO和董事长,基本把公司未来的发展方向定了可行的计划. 最近生物科技股市有明显下滑,但这并不影响创新创业人才的施展和风险投资的投资节奏与热情.现在库马尔再度将公司卖掉,或许又会有新的公司再度涌现或创办,这样的创新生态圈,才是健康而稳健,库马尔这样的人物约有发挥空间.
个人分类: 创新创业|8369 次阅读|3 个评论
公益创投开发稀罕病孤儿药的成功之道
热度 2 jinwsapa 2017-4-21 08:54
通过公益创投方式,募集基金资助稀有疾病的药物创新研发,在国外是比较流行的. 美国有好多支疾病相关的公益基金. 最大的基金当然是比尔盖茨基金会.世界上最富有的二位大佬，比尔盖茨夫妇和巴菲特分别出资几百亿美元。大部分疾病相关的基金会是民间非盈利性机构。管理得好的基金会财务相当稳健。理财投资和民间捐赠确保基金会可以长期维持，并每年给与足够的捐赠和投资。并形成良性循环。 健点子前一期曾经报道了采访CureDuchenne公益创投基金及管理人支持DMD药物开发的案例和实践。这是非常值得赞赏和推崇的做法。 该机构自成立之日起，就以支持开发复制DMD疾病相关的药物和治疗为己任。获得了民间和患者家属的大力支持。 早在2004年,CureDuchenne就投资了130万美元,支持Prosensa Holdings母公司的发起成立.2014年8月11日, CureDuchenne再度追加700万美元.增持了Prosensa的股份,幸运的是,3个月后, BioMarin出资6.8亿美元现金,一次性支付,收购了Prosensa. 作为该公司的最早投资者和长期支持者, CureDuchenne得以高价退出.获利巨大. 用这笔获利的现金回报,发起成立了旗下第一公益创投基金.并请专业投资人打理该基金的投资和管理. 注： 2014年11月, BioMarin药业出资6.8亿美元,按每股17.75美元现金收购了Prosensa公司,另外还有二笔分别与美国何欧盟药物批准为条的二个8000万美元的里程碑支付. 但这些里程碑支付,并没有兑现.因为FDA最终没有批准这家公司所开发的DMD药品, 有了这笔资金,CureDuchenne发起成立了CureDuchenne Venture.风险基金,这是该非盈利组织旗下的公益创投基金. 投资管理有方.该基金截至至2017年4月,已先后投资参股和支持了12家公司和项目.有三个已成功退出. 并且已撬动了13亿美元的风险投资机构,生物技术公司和大药厂的资金.用于支持DMD疾病相关的创新研发. CureDuchenne设立于2003年,其创始人兼CEO是Debra Miller, 这是全球最大的DMD患者群公益服务机构.专注于投资和扶植,DMD药物开发企业以及科研机构创新研发.该机构的资金来源主要来源于爱心人士和机构的慈善捐赠,后期逐渐演变成,有自己的公益创投,通过早期支持和投资生物科技公司,获得股权投资收益,再进一步反哺DMD研发公司和项目.形成良性循环和可持续发展. 当然CureDuchenne不是最早和唯一的疾病相关的健康公益慈善加公益创投机构, CF是美国著名的疾病相关的非营利性机构,囊肿性纤维化基金会. 它在2015年签约完成了一件重大事件.于其资助合作伙伴,Vertex药业签署33亿美元的销售提成权的转让.也就是说Vertex药业一次性买断了Kalydeco的销售提成权.,一举成为全球基金相关慈善基金中,净资产最高和最有钱的慈善医疗基金会. Prosensa:是基于挪威 Leiden 大学创新发明的知识产权,通过授权所剥离出来的资产创办的生物技术公司, 美国CF基金会,创办于1955年,多年来一直是资助学术界研究,寻求治疗CF方面的药物和发明.不求经济回报.直到1994年,当 Beall成为CF基金会的CEO之后,资助模式才发生重大改变. CF基金会开始尝试直接资助生物科技公司,寻找和开发治疗CF相关疾病的药物.作为交换条件,基金会获得所资助公司的股权,或产品销售的提成.在得到董事会认可批准后, Beall在1998年开始进行电话营销,随机打电话给潜在合作方.最后只有一家公司回电,它是位于圣地亚哥的Aurora Biosciences,后来成为Vertex的一部分.经过协商,CF基金会同意出钱资助Aurora Biosciences公司的新药合成和筛选项目.公司同意支付相关产品产业化之后的销售提成. CF基金会随后与Aurora(后来的Vertex公司) 签约合作,开始资助该公司的CF新药研发,其中一项最终成为FDA批准的新药 Kalydeco, CF因为早期投资介入,获得巨大的投资收益和回报. 据报道,该新药的开发.CF基金会一共提供了1.5亿美元的持续支持. 当Vertex药业通过技术转让获得该药独家经销权后, 销售稳步上升并开始逐渐扭亏为盈时,该公司下狠心,付高价,以33亿美元的价格,从CF基金会手中买断了Kalydeco 药的销售提成权。 盖茨基金会也是有与疾病相关的公益创投扶植项目。而且是全球最大的公益慈善基金。它先后投资了许多生物技术公司。也在某些生物科技公司的投资的早期投资中赚取丰厚的投资收益。比如该基金会投资500万美元，参股Anacor公司，三年后辉瑞以52亿美元收购该公司，盖茨基金会获得8670万美元的投资回报。眼光和运气都不错， 无论是以上几个案例，还是其他非营利组织在健康产业中的公益创投，失败的就作为慈善捐赠，成功地就拿一大笔回报。这还是合情合理的。因为毕竟这是冒了风险，付出代价的。但也不乏批评者，认为这样的非营利性组织通过股权投资获益，其实也增加了患者的治疗负担。这不是真正的公益。而公益性组织如果没有必要的赚钱手段和理财模式，其财务状况会变得极为糟糕。长此以往，任何一个公益基金都会遇到资金不足，难以维系的问题。当年诺贝尔基金不做及时调整，允许专业化市场化的投资理财，恐怕诺贝尔奖基金会将山穷水尽，无法支持每年渐升的各类奖金。 既然国外非营利性基金可以这么灵活而专业地投资理财，并用市场化的手段获得公益慈善的收益，反过来持续支持健康产业研究与开发。并撬动更多资金，这样美好的事，为什么不能发生在中国。 笔者认为，这也许与现今中国的工商，税务和立法有关。中国不乏有爱心的公益捐赠和赞助。但中国公益创投还只是在初始阶段。许多相应的优惠政策和立法并没到位。设立民间非营利性机构十分困难。稍微一不小心，就有可能有非法集资，触及违法违纪的雷区 那么怎么才能促进中国的公益创投，鼓励更多的富人能人投身于公益慈善事业？ 最重要的是立法，保证这样的公益事业及机构的合法性，给与必要的税务减免和抵扣。同时要鼓励和支持商业上成功人士，不仅出钱，而且出力从事公益慈善和公益创投。现在中国已有公益创投机构和公益创投人士，但规模很小，落户困难。加上红十字基金的管理不善，慈善基金的不合理使用和低效配置，使得民间捐赠的积极性受挫。中国还没有相应的遗产税实施，没有很好的捐赠文化和理念，使得国内的慈善捐赠和公益创投发展缓慢。举步艰难。 笔者希望，这方面的立法要尽快启动和试验性实施，尤其是对生物科技和健康产业的高风险投资要网开一面。给与必要的放行和鼓励政策。借鉴国外的经验，结合国内实际情况，有步骤地开放和试行公益慈善和公益创投事业，不要养样事都要政府包办。相信民间的力量和百姓的智慧。能办好更多更好的公益性事业和项目。，
个人分类: 风险投资|6614 次阅读|2 个评论
罕见病与孤儿药
wangfeid88 2017-3-4 20:00
一、什么是罕见病 罕见病是发病率低，但病种繁多、症状严重的一类疾病。根据中华医学会医学遗传学分会提出的中国罕见病定义，罕见病即患病率低于1/500000或新生儿发病率低于1/10000的疾病。目前国际较为公认的罕见病已近7000种，我国尚无罕见病种类的统计数据和病种目录。由于各地区医疗水平的差异，罕见病的诊断和防治也存在较大差异。目前罕见病主要涉及儿科、医学遗传科、儿童内分泌科、神经内科、骨科等专业。约有80%的罕见病由基因缺陷导致，仅有不到5%的罕见病能有效干预或治疗。 2016年2月5日 上海市卫计委出台了《上海市主要罕见病名录(2016年版)》共纳入56种罕见病 （ 表 1 ） ，这是我国第一部由地方出台的罕见病名录。这一首创举动将会为这些入选的罕见病的患者提供更多可借鉴的专业诊断和治疗方法。 2016年9月23日中国罕见病发展中心（CORD）特别发布了《中国罕见病参考名录》共有147种疾病被列入这一名录（ 表2 ）。 二、 孤儿药 孤儿药即 治疗罕见病的药物。目前，全球已有近400种孤儿药上市，另有450种药物在研发中。我国上市的孤儿药仅有约130个，远远不能满足治疗需求。由于国内对孤儿药缺少优先审批、简化流程等法案和措施，因而发达国家的孤儿药进入中国市场程序复杂、遥遥无期。 近年来，随着公众社会认知度提高、国家支持政策出台、诊断及治疗手段增多，罕见病领域风向正在转暖。路透社有关数据显示，过去10年间孤儿药销售额年均增长率优于非孤儿药。据Igeahub预测，2018年全球最畅销10大孤儿药中，利妥昔单抗、来那度胺、依库珠单抗将位列前三（ 表3 ）。届时，孤儿药领域市场规模将 达到1270亿美元，约占处方药总销售规模的16%。而EvaluatePharma也预测，到2020年孤儿药全球年销售额将高达1760亿美元，在世界处方药市场中的份额(不计仿制药)将达到19.1%。 表 1 中国罕见病参考名录列表 序号 中文名称 英文名称 1 苯丙酮尿症 Phenylketonuria (PKU) 2 肝豆状核变性 Wilson disease (WD) 3 杜氏肌营养不良症 Duchenne muscular dystrophy (DMD) 4 糖原累积病 Glycogen storage disease (GSD) 5 粘多糖贮积症 Mucopolysaccharidosis (MPS) 6 范可尼贫血 Fanconi anemia (FA) 7 血友病 Hemophilia 8 戈谢病 Gaucher disease (GD) 9 先天性肾上腺皮质增生症 Congenital adrenal hyperplasia (CAH) 10 原发性肉碱缺乏症 Primary carnitine deficiency (PCD) 11 甲基丙二酸血症 Methylmalonic academia (MA) 12 大疱性表皮松解症 Epidermolysisbullosa (EB) 13 遗传性进行性肾炎（Alport综合征） Alport syndrome 14 马凡综合征 Marfan syndrome 15 亨廷顿舞蹈症 Huntington disease (HD) 16 脊髓性肌萎缩症 Spinal muscular atrophy (SMA) 17 半乳糖血症 Galactosemia 18 脊髓小脑性共济失调 Spinocerebellar ataxia (SCA) 19 先天性高胰岛素性低血糖血症 Familial hyperinsulinemic hypoglycemia (HHF) 20 成骨不全症（脆骨病） Osteogenesisimperfecta (OI) 21 常染色体隐性多囊肾病 Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) 22 软骨发育不全 Achondroplasia 23 脊髓延髓肌肉萎缩症（肯尼迪氏症） Spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy disease) 24 枫糖尿症 Maple syrup urine disease (MSUD) 25 尿素循环障碍 Urea cycle disorder 26 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征 Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) 27 白化病 Albinism 28 结节性硬化症 Tuberous sclerosis complex (TSC) 29 法布雷病 Fabry disease 30 雷特综合征 Rett syndrome 31 普拉德—威利综合征 Prader-Willi syndrome (PWS) 32 威廉姆斯综合征 Williams syndrome (WS) 33 小儿X连锁无丙种球蛋白血症 X-linked agammaglobulinemia (XLA) 34 神经纤维瘤 Neurofibromatosis (NF) 35 异戊酸血症 Isovalericacidemia (IVA) 36 β-酮硫解酶缺乏症 Beta-ketothiolase deficiency 37 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH） 38 肢带型肌营养不良 Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) 39 尼曼—匹克氏病 Niemann-Pick disease (NPD) 40 戊二酸血症 Glutaric academia (GA) 41 重症联合免疫缺陷 Severe combined immunodeficiency (SCID) 42 酪氨酸血症 Tyrosinemia 43 多发性硬化 Multiple Sclerosis (MS) 44 脂肪酸氧化作用缺陷 Fatty acid oxidation defect 45 家族性痉挛性截瘫 Hereditary spastic paraplegia (HSP) 46 X连锁肾上腺脑白质营养不良 X-linked adrenoleukodystrophy (XLD) 47 努南综合征 Noonan syndrome (NS) 48 瓜氨酸血症 Citrullinemia 49 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD) 50 特发性肺动脉高压 Primary Pulmonary Hypertension (PPH) 51 肌萎缩侧索硬化症 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) 52 视网膜色素变性症 Retinitis pigmentosa (RP) 53 佩梅病 Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD) 54 腓骨肌萎缩症 Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) 55 白塞病 Behçet disease 56 克罗恩病 Crohn''s disease 57 热纳综合征 Asphyxiating Thoracic Dystrophy (Jeune syndrome) 58 淋巴管肌瘤病 Lymphangioleiomyomatosis (LAM) 59 肢端肥大症 Acromegaly 60 早发性帕金森病 Early-onset Parkinson disease 61 多发性骨髓瘤 Multiple myeloma 62 掌跖角化症 Palmoplantarkeratoderma 63 生物素酶缺乏症 Biotinidase deficiency 64 原发性慢性肉芽肿病 Chronic primary granulomatous disease 65 先天性角化不良 Dyskeratosiscongenita 66 丙酸血症 Propionic academia 67 四氢生物蝶呤缺乏症 Tetrahydrobiopterin deficiency 68 X-连锁高IgM综合征 X-linked hyper IgM syndrome 69 低碱性磷酸酯酶血症 Hypophosphatasia 70 脆性X染色体综合征 Fragile X syndrome (FX) 71 Leber遗传性视神经病变 Leber hereditary optic neuropathy (LHON) 72 地中海贫血 Thalassemia 73 卡尔曼综合征 Kallmann syndrome 74 天使综合征 Angelman syndrome (AS) 75 视网膜母细胞瘤 Retinoblastoma 76 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作（MELAS综合征） Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS) 77 先天性红细胞生成障碍性贫血 Congenital dyserythropoietic anemia (CDA) 78 生长激素缺乏症 Growth hormone deficiency 79 婴儿严重肌阵挛性癫痫（Dravet综合征） Dravet syndrome 80 永久性新生儿糖尿病 Permanent Neonatal Diabetes Mellitus 81 体制性肝功能不良性黄疸（Gilbert综合征） Gilbert''s syndrome (GS) 82 季肋发育不全 Hypochondroplasia 83 非典型溶血性尿毒症综合征 Atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS) 84 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 Pulmonary Langerhans cell histiocytosis (PLCH) 85 烟雾病 Moyamoya disease 86 家族性低血钾症 Familial Hypokalemia 87 林岛综合征（VHL综合征） Von Hippel–Lindau disease (VHL syndrome) 88 硬皮病 Scleroderma 89 红细胞增多症 Erythocytosis 90 先天性肌无力综合征 Congenital Myasthenic Syndromes (CMS) 91 视神经脊髓炎 Neuromyelitisoptica (NMO) 92 遗传性血管性水肿 Hereditary angioedema (HAE) 93 全羧化酶合成酶缺乏症 Holocarboxylasesynthetase deficiency 94 低磷性佝偻病 Hypophosphatemic rickets 95 侏儒综合征 Laron syndrome 96 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症 Lysosomal acid lipase deficiency 97 重症先天性粒细胞缺乏症 Severe congenital neutropenia 98 卟啉病 Porphyria 99 Aicardi-Goutières综合征 Aicardi-Goutières syndrome （AGS） 100 动脉肝脏发育不良综合征 Alagille syndrome 101 轴前肢端骨发育不全 Nageracrofacialdysostosis (Preaxialacrodysostosis) 102 多发性骨骺发育不良 Multiple epiphyseal dysplasia 103 进行性骨化性肌炎 Myositis ossificansprogressiva (MOP) 104 色素失禁症 Incontinentiapigmenti 105 遗传性果糖不耐受症 Hereditary fructose intolerance 106 无脑回畸形 Lissencephaly 107 竹节状毛发综合征（Netherton综合征） Netherton syndrome 108 遗传性出血性毛细血管扩张症 Heriditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) 109 Rubinstein-Taybi综合征 Rubinstein-Taybi syndrome 110 隐眼—并指（趾）综合征 Cryptophthalmos-syndactylysyndrom 111 指甲髌骨综合征（Turner-Kieser综合征） Nail-patella syndrome (Turner-Kieser syndrome) 112 谷固醇血症 Sitosterolemia 113 自身免疫性肠病第Ⅰ型 Immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-X-linked syndrome （IPEX） 114 高前列腺素E综合征（巴特综合征） Hyperprostaglandin E syndrome (Bartter syndrome) 115 先天性Cajal氏间质细胞增生合并肠道神经元发育异常 Congenital Interstitial Cell of Cajal Hyperplasia with Neuronal 116 先天性胆酸合成障碍 Inborn errors of bile acid synthesis 117 弗里曼—谢尔登氏综合征 Freeman-Sheldon syndrome (FSS) 118 躯干发育异常 Campomelic dysplasia（CD） 119 Lennox-Gastaut综合征 Lennox-Gastaut syndrome (LGS) 120 神经病—共济失调—色素性视网膜炎综合征 Neuropathy - ataxia, and retinitis pigmentosa (NARP syndrome) 121 肌强制性营养不良 Myotonic dystrophy (MD) 122 面肩胛肱型肌营养不良症 Facioscapulohumeral muscular dystrophy 123 共济失调—毛细血管扩张症 Ataxia-telangiectasia (AT) 124 低血钾型周期性麻痹 Hypokalemic periodic paralysis 125 线粒体肌病 Nemaline myopathy 126 再生障碍性贫血 Aregenerative anemia 127 高苯丙氨酸血症 Hyperphenylalaninemia 128 特纳综合征 Turner syndrome 129 X联锁鱼鳞病 Recessive X-linked ichthyosis 130 镰刀型细胞贫血症 Sickle cell disease 131 骨髓增生异常综合征 Myelodysplastic syndromes (MDS) 132 歌舞伎面谱综合征 Kabuki syndrome 133 假性软骨发育不全 Pseudoachondroplasia 134 进行性家族性肝内胆汁淤积症 Progressive familial intrahepatic cholestasis 135 新生儿呼吸窘迫综合征 Neonatal respiratory distress syndrome 136 囊性纤维化 Cystic fibrosis (CF) 137 遗传性多发脑梗死性痴呆 Hereditary multi-infarct dementia (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL) 138 Gitelman综合征 Gitelman syndrome 139 Joubert综合征 Joubert syndrome 140 McCune-Albright综合征 McCune-Albright syndrome (MAS) 141 家族性高胆固醇血症 Familial hyperchylomicronemia （FH） 142 黑斑息肉综合征 Peutz-Jeghers syndrome (PJS) 143 庞贝氏症 Pompe disease 144 腹膜假黏液瘤 Pseudomyxoma peritone (PMP) 145 克氏综合征 Klinefelter syndrome 146 重症肌无力 Myasthenia gravis (MG) 147 猫叫综合征（5P-综合征） cri-du-chat syndrome (5p-syndrome) 表 2 上海市主要罕见病名录（ 2016年版） 序号 系统 中文疾病名称 英文疾病名称 诊断方法 主要治疗原则 1 内分泌与代谢疾病 精氨酸酶缺乏症 Arginase deficiency 生化 / 基因等 药物 / 饮食干预 / 移植等 2 肾脏疾病 非典型溶血性尿毒症 Atypical hemolytic uremic syndrome 生化 / 基因等 药物等 3 内分泌与代谢疾病 β - 酮硫解酶缺乏症 Beta-ketothiolase deficiency 生化 / 基因等 饮食干预等 4 内分泌与代谢疾病 生物素酶缺乏症 Biotinidase deficiency 生化 / 基因等 药物等 5 免疫疾病 Chediak-Higashi 综合征 Chediak-Higashi syndrome 基因等 移植等 6 免疫疾病 原发性慢性肉芽肿病 Chronic primary granulomatous disease 免疫 / 基因等 药物 / 移植等 7 内分泌与代谢疾病 瓜氨酸血症 Citrullinemia 生化 / 基因等 药物 / 饮食干预 / 移植等 8 内分泌与代谢疾病 先天性肾上腺皮质增生症 Congenital adrenal hyperplasia 生化 / 基因等 药物等 9 内分泌与代谢疾病 先天性肾上腺发育不良 Congenital adrenal hypoplasia 生化 / 基因等 药物等 10 内分泌与代谢疾病 先天性高胰岛素性低血糖血症 Congenital hperinsulinemic hypoglycemia 生化 / 基因等 药物 / 手术等 11 血液疾病 先天性纯红细胞再生障碍性贫血 Diamond-Blackfan anemia 骨髓 / 基因等 药物 / 移植等 12 血液疾病 先天性角化不良 Dyskeratosis congenita 基因等 移植等 13 内分泌与代谢疾病 法布雷病 Fabry disease 生化 / 基因等 药物等 14 血液疾病 家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis 血液 / 基因等 移植等 15 血液疾病 范可尼贫血 Fanconi anemia 血液 / 基因等 移植等 16 内分泌与代谢疾病 半乳糖血症 Galactosemia 生化 / 基因等 饮食干预等 17 内分泌与代谢疾病 戈谢病 Gaucher's disease 生化 / 基因等 药物 / 移植等 18 内分泌与代谢疾病 戊二酸血症 I 型 Glutaric acidemia I 生化 / 基因等 饮食干预等 19 内分泌与代谢疾病 糖原累积病 Glycogen storage diseases 生化 / 基因等 药物等 20 血液疾病 血友病 Hemophilia 凝血 / 基因等 输血 / 药物等 21 消化疾病 肝豆状核变性 Hepatolenticular degeneration 生化 / 基因等 药物 / 饮食干预等 22 皮肤疾病 遗传性大疱性表皮松解症 Hereditary epidermolysis bullosa 病理等 药物等 23 内分泌与代谢疾病 全羧化酶合成酶缺乏症 Holocarboxylase synthetase deficiency 生化 / 基因等 药物等 24 骨骼疾病 低碱性磷酸脂酶血症 Hypophosphatasia 生化 / 基因等 药物等 25 骨骼疾病 低磷性佝偻病 Hypophosphatemic rickets 生化 / 基因等 药物等 26 心血管疾病 特发性肺动脉高压症 Idiopathic pulmonary arterial hypertension 影像等 药物等 27 内分泌与代谢疾病 异戊酸血症 Isovaleric acidemia 生化 / 基因等 饮食干预等 28 内分泌与代谢疾病 莱伦氏综合征 Laron syndrome 生化 / 基因等 药物等 29 内分泌与代谢疾病 长链 3- 羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency 生化 / 基因等 饮食干预等 30 内分泌与代谢疾病 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症 Lysosomal acid lipase deficiency 生化 / 基因等 药物 / 饮食干预等 31 内分泌与代谢疾病 枫糖尿症 Maple syrup urine disease 生化 / 基因等 饮食干预等 32 内分泌与代谢疾病 中链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency 生化 / 基因等 饮食干预 / 药物等 33 内分泌与代谢疾病 甲基丙二酸血症 Methylmalonic acidemia 生化 / 基因等 饮食干预 / 药物等 34 内分泌与代谢疾病 黏多糖贮积症 Mucopolysaccharidoses 生化 / 基因等 移植 / 药物等 35 内分泌与代谢疾病 多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency 生化 / 基因等 药物 / 饮食干预等 36 内分泌与代谢疾病 尼曼匹克病 Niemann-Pick disease 生化 / 基因等 药物 / 移植等 37 五官疾病 非综合征性耳聋 Non-syndromic deafness 基因等 手术等 38 内分泌与代谢疾病 Noonan 综合征 Noonan syndrome 生化 / 基因等 药物等 39 内分泌与代谢疾病 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症 Ornithine transcarbamylase deficiency 生化 / 基因等 饮食干预 / 药物等 40 骨骼疾病 成骨不全症 Osteogenesis imperfecta 基因等 药物等 41 血液疾病 阵发性睡眠性血红蛋白尿 Paroxysmal nocturnal hemoglobinuia 血液免疫等 药物等 42 内分泌与代谢疾病 苯丙酮尿症 Phenylketouria 生化 / 基因等 饮食干预等 43 内分泌与代谢疾病 Prader-Willi 综合征 Prader-Willi syndrome 基因等 药物等 44 内分泌与代谢疾病 原发性肉碱缺乏症 Primary carnitine deficiency 生化 / 基因等 药物 / 饮食干预等 45 内分泌与代谢疾病 丙酸血症 Propionic acidemia 生化 / 基因等 饮食干预 / 药物等 46 免疫疾病 重症联合免疫缺陷 Severe combined immunodeficiency 血液免疫 / 基因等 移植等 47 血液疾病 重症先天性粒细胞缺乏症 Severe congenital neutropenia 血液 / 基因等 移植等 48 血液疾病 先天性中性粒细胞减少伴胰腺机能不全综合征 Shwachman-Diamond syndrome 血液 / 基因等 移植等 49 内分泌与代谢疾病 Silver-Russell 综合征 Silver-Russell syndrome 基因等 药物 / 手术等 50 内分泌与代谢疾病 四氢生物蝶呤缺乏症 Tetrahydrobiopterin deficiency 生化 / 基因等 药物等 51 内分泌与代谢疾病 酪氨酸血症 Tyrosinemia 生化 / 基因等 饮食干预 / 移植等 52 内分泌与代谢疾病 极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 Very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency 生化 / 基因等 饮食干预 / 药物等 53 免疫疾病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征 Wiskott-Aldrich syndrome 基因等 移植等 54 免疫疾病 X- 连锁无丙种球蛋白血症 X-linked agammaglobulinemia 血液免疫 / 基因等 药物等 55 免疫疾病 X- 连锁高 IgM 血症 X-linked hyper IgM syndrome 基因等 移植等 56 免疫疾病 X- 连锁淋巴增生症 X-linked lymphoproliferative disease 基因等 移植等 （注 :名录按英文疾病名称首字母排序。） 来源：上海市卫生和计划生育委员会 ，沪卫计妇幼〔 2016〕005号 表3 2018年最畅销孤儿药TOP10 （ 数据来源：Igeahub ： Top 10 Orphan Drugs and Their Economic Power ）
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2015年ISPOR欧洲年会观感
newlight 2016-1-4 23:34
我参加了ISPOR第18届欧洲年会（2015年11月7 – 11日在米兰举行）。ISPOR每年在欧洲和北美各举办一次年会，每两年分别在亚太和拉美举行一次地区年会。其中欧洲年会的规模最大，今年共有超过5000名代表参加，共展示了超过2450幅学术海报，举办了近100个大会演讲、专题研讨、研究报告，以及超过30个会前培训课程等。 欧洲年会的参加者众多，覆盖的议题非常广，因此很难归纳出一个明确的会议主题来，但是，根据对会议的主题报告会、专题研讨以及学术海报的观察，我注意到几个趋势： 监管政策鼓励RWE 这几年来“实效证据”（Real-World Evidence，我看到RWE通常被译成“真实世界的证据”，觉得不是很好的翻译，建议采用“实效证据”，与此相关的Real-World Data可翻译成“实效数据”）发展很快，药品监管部门和卫生技术评估部门的政策将对“实效证据”起推动作用。近年来欧洲药监局（EMA）采用推广“自适性路径”（Adaptive Pathway，这是另一个可供讨论的翻译）的概念，即在药品审批时，采取多个步骤分布进行，先根据随机临床试验（RCT）结果进行初评，如初评结果较好，则允许药品先在较小规模的患者群中使用，可以采用限定患者群，或是限定有开药权的医生或医疗机构等办法。与此同时开始搜集实效证据，其结果可用来对初评结论进行修改，也可以用在卫生技术评估上。 东欧国家HTA系统 在卫生技术评估上，东欧国家正在逐步建立自己的系统。近年来的ISPOR欧洲年会上，东欧国家HTA的讲座和海报越来越多。今年在米兰海报规模最大的似乎是匈牙利。这些地区的HTA基础薄弱，市场准入缺乏规范，支付系统不健全，1990年代社会转型后政府在医疗上投入较少。建立一个有效的HTA制度，对这些地区来说，是一个漫长而充满挑战的过程，例如罗马尼亚为建立一个初步的HTA规范就用了约20年时间。罗马尼亚HTA采用的是一个综合评分的体系，参考周围国家的HTA结果，比如药品如果已被法国和德国定为疗效有提高，各给15分，英国NICE推荐，给15份；厂商提供本地数据，给45分，等等。对HTA评估能力薄弱的地区，是一个简单粗暴但是比较实际的办法。关注东欧的发展，既可以学习借鉴，也可以为进入这个市场做好准备。 关注罕见病 近年来ISPOR年会对罕见病和孤儿药的关注，反映在有关罕见病的专题研讨和学术海报数量的增加。对罕见病的研究，目前大部分集中在如何制定特殊的市场准入政策和HTA过程、如何进行成本效益和生活质量研究上，对特定罕见病的卫生经济学研究还比较少。到底该如何对待孤儿药的高成本，目前并不共识。在我去听的一场研讨上，NICE卫生技术评介中心技术评估部主任Meindert Boysen表示，真正的罕见病，以欧洲国家的平均人口数量，大概每个国家都没有多少个患者，用他的话说，“所有人”，包括医生、患者代表、支付方、厂商“一个屋子就都坐下了，完全可以坐在一起，直到商讨出一个方案来”。 仿制药 近年来，对仿制药的卫生经济学研究逐渐增多，但在总体上依然占研讨内容和海报的很低比率。本次年会有近20幅有关仿制药的学术海报，与去年相似。相关研究基本上有两大类型：第一是在特定疾病上，比较原研药与仿制药的成本效益比；第二是对使用仿制药政策的研究，包括仿制药的参考定价机制、医师对仿制药使用的态度等。 原文发表在 循证医疗传播笔记
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并不孤独的孤儿药(下篇): 孤独在中国
热度 6 wsyokemos 2015-9-7 10:56
和欧美孤儿药研发火爆现状截然不同，目前我国的孤儿药研发和欧美相比实在是冰火两重天，中国本土自主研发成功的孤儿药微乎其微，深圳微芯的西达苯胺算是一个罕见的亮点，今年年初获批上市的首个适应症是复发及难治性外周 T 细胞淋巴瘤，是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。由于像西达苯胺这样用于治疗罕见病的中国本土孤儿药比罕见病本身要罕见的多，所以中国患者和家属只能期待国外药品公司在中国尽快获得罕见病药物的注册。因此孤儿药在中国是真正意义上的孤儿，中国的罕见病患者大都有一把心酸泪。笔者个人认为，我国在孤儿药政策制定、研发水平和欧美比，大概要落后几十年，要追赶上去，还有很长的路要走。 首先从孤儿药政策法规上看，早在 32 年前（即 1983 年）美国就专门制定了孤儿药法案，这大大促进了孤儿药的研发（详见： 并不孤独的孤儿药 ( 上篇 ): 孤儿药概述 ）， 此后不久，欧盟也通过了类似法案，另外就全球看，澳大利亚和亚洲的日本、韩国、新加坡和我国台湾都有相关的孤儿药法案，全球至少有 40 多个国家和地区通过了孤儿药相关法案。 2009 年初，我国《新药注册特殊审批管理规定》颁布实施，将罕见病用药审批列入特殊审批范围。今年 8 月份，国务院发布了《 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，该文件明确指出“ 加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药”， 尽管这些都是我国孤儿药研发的政策利好，然而迄今中国尚没有一部专门的孤儿药法律出台，这自然从法律政策层面严重阻碍了我国孤儿药的研发。孤儿药的认定是基于罕见病的认定的，然而中国罕见病流行病学数据严重缺乏，而这方面的基础数据显然不是短时间内可以完成的，所以这也就意味着，短期内（至少 5 年内）中国的孤儿药法律无望出台。 但是在专门的孤儿药法律出台以及中国罕见病流行病学数据完善之前，中国在国家层面在罕见病的认定上也可以有所作为，笔者建议： CFDA 也许可以先认定一批欧、美、日药品监管监管机构都认定的罕见病，也就是先找到三方都认定的罕见病病种的交集。 另外，值得一提的是，山东医学科学院的几位学者今年发表学术论文，专门详细讨论了中国罕见病的认定问题，他们建议将中国病人数在 30-50 万人（美国是 20 万人）的病种认定为罕见病，相信这一数据会成为我国以后制定罕见病认定法规的重要参考。 另外，我国虽然也将一些比较常见的罕见病，如血友病等纳入大病医保范畴。但是，绝大多数已在我国上市的孤儿药都没有被纳入医保范围，这也导致我国大多数罕见病患者即使有药可治也治不起。而我国据估计至少有上千万的罕见病患者，所以这也导致相当大的社会问题。 对于我国孤儿药的尴尬现状，财新网曾在 2013 年 ３月份刊登了财新《新世纪》记者蓝方的报道，标题就是 尴尬 “ 孤儿药 ” ，虽然两年过去，孤儿药在我国尴尬现状并无多大的改变，所以该报道仍然有必要特别提及。该报道也是笔者所看到的有关我国孤儿药现状最有深度的报道。为了这篇报道，该记者背后一定做了许多工作，采访了许多人，也查阅了许多资料，写的很有专业水准。除了本文上面提到的问题和尴尬现状外，该报道提到的问题还主要有： 1 ）救命的孤儿药不可及，文中提到 “ 从 2000 年到 2010 年，美国上市了 64 种 “ 孤儿药 ” ，中国仅有 16 种；其中，中国市面上的 “ 孤儿药 ” 有 10 种完全依赖进口，一种以进口为主。具体以白血病为例，美国在 1983 年到 2009 年上市的 20 种白血病用药中，只有 11 种在中国上市，平均上市时间比美国晚了 6.6 年。 ” 我国做为人口第一大国，拥有世界最大的罕见病药物市场（当然是指人口而非销售额），大多数 “ 孤儿药 ” 制药企业都想进入中国。但他们的产品要被引入，却困难重重。该报道也深度分析了困难的原因，在此不再赘述。 2 ）我国孤儿药现状的另一问题是：研发缺乏动力，而对于欧美的 “ 孤儿药 ” 制药企业而言，他们有足够的动力来投巨资研发，这在美中药源的另一篇文章 — 并不孤独的孤儿药（中篇）：群雄逐鹿 ， 有过较详细的论述。据上述报道， “ 中国的投入非常有限。丁锦希等学者研究统计，从 1999 年到 2007 年，中国国家自然科学基金共资助 32 种罕见病 366 个科研项目 , 计 8935.8 万元，资助力度仅为美国十分之一 ” 。我觉得这低估了美国的在孤儿药的研发经费，由于美国的药物研发经费大头是私营企业（也没有听说有什么公营的制药企业）投资的，所以如此算，中美在孤儿药的投资差距就更大。 3 ）还有一个因素，就是上面也提到的孤儿药谁来埋单的问题，在欧美，虽然大头是由保险公司买单，不是由纳税人埋单，但是由于 “ 美国从立法上做出规定，任何商业保险公司不能拒绝罕见病患者的投保，罕见病患者只需每年比一般人多支付 1000 美元的保费，就可以使用任何药物，所有费用由保险公司承担。 ” 所以，保险公司成本增加，必然增加普通人的保费，所以最终还是 “ 多数人的钱少数人花 ” 。另外， “ 中国台湾地区则对罕见病人使用的药物及维持生命所需的特殊营养品费用，施行全额报销。在日本，罕见病人会得到直接的政府补助，收入越低，得到的补助越多，没有经济收入的患者由政府全包。 ” （上述引号内内容皆直接引自上述财经网报道）。如上所述，我国绝大多数市场上的孤儿药都没有纳入基本药物目录 / 医保范围，这个问题也引起我国不少有识之士和人大代表们的关注和呼吁，其中最为著名的要算是全国人大代表、安徽大学物理与材料科学学院院长孙兆奇了，他已经连续 10 年在人代会上呼吁完善罕见病医疗保障制度。他介绍说，罕见病药物几乎全部依赖进口，药价很高，不是普通家庭能承受的，必须探索建立罕见病的救助体制，将罕见病的治疗纳入医保体系。每年高昂的医疗费别说我国的普通老百姓付不起（许多罕见病患者家庭因病致贫），即使是在美国，相信 99% 的罕见病患者家庭也无财力自掏腰包， 孤儿药在美国平均每个病人每年的花费是 13.8 万美元。全国人大常委会委员、全国人大财经委委员乌日图也曾建议在国家药品储备中增加治疗特殊疾病、罕见疾病的 “ 孤儿药 ” 品种，并通过储备库及时调剂此类药品，保证医院此类药品的供给，但是这个建议的一个可能问题是：由于孤儿药相当多是生物药，和化学药相比，除了本身价格更高外，保质期更短，储存条件也更苛刻，所以即使是储备的话，成本也会很高。 尽管我国孤儿药早晚会纳入医保体系，但是我个人认为，在可以预见的将来，恐怕都很难，尽管我国已是世界第二大经济体，但是人均以后，家底还是相当薄。另外，目前我国销售的孤儿药基本都是进口的，价格不是一般的贵，且患者一般需要终身用药，在此情况下，将孤儿药都纳入医保体系，我国现在显然难有此财力。 另外，对于我国目前生物医药研发现状来看，未来我国的孤儿药研发在以后至少 10-20 年内，笔者个人认为还是会以仿制欧美已经过了专利保护期的孤儿药为主，从我国的 “ 十二五 ” 生物制药领域的规划来看， “ 十二五 ” 期间药物研发还是以我国重大疾病为主。这个从国家层面也可以理解，我国连重大疾病都是以仿制药为主（或者说基本都是），就更没有财力和精力来研发孤儿药了。但是即使是仿制，由于孤儿药以生物药为主，仿制难度和成本都远非化学仿制药可比。所以，孤儿药的仿制也需要我国政策上的扶植，不然我国以后连仿制的孤儿药恐怕都不会有。当然另外一个方式就是和国外大公司合作研发创新孤儿药，这对于想进入中国市场的孤儿药企业而言是一个双赢的合作。这样的试水已经开始，如 2012 年 10 月，跨国制药企业赛诺菲与中国医药工业研究总院签署合作备忘录，共同进行我国首个罕见病领域疾病诊断及治疗的联合研究。赛诺菲就是全球最大的专门生产、研发孤儿药的健赞（ Genzyme) 的东家。正如有的中文报道所呼吁的 , 我国 “ 政府应支持类似的国际合作创新，借助政产学研联合支持一批 “ 孤儿药 ” 研发项目，同时鼓励制药企业大力研发 “ 孤儿药 ” 。尽管我国的孤儿药、罕见病患者目前在我国很孤独，我国的孤儿药领域任重而道远，但随着我国在生物制药领域每年超过 20% 的快速增长，我国的孤儿药未来是光明的（但道路是曲折的）。 笔者最后还要特别介绍中国罕见病和孤儿药领域有重要影响的一个中心和一个联盟。一个中心就是中国罕见病发展中心，主办中国罕见病网 (hanjianbing.org), 该网站的内容、使命等多方面，非常类似于美国的 National Organization for Rare Disorders (NORD ，罕见病国家组织， http://www.rarediseases.org ) ，两者的英文名称也类似：中国罕见病发展中心的英文名称为 ： Chinese Organization for RareDisorders(CORD) 。 中国罕见病网 “ 是 中国第一家罕见病综合信息交流平台 ，由瓷娃娃罕见病关爱中心和中国社会福利基金会瓷娃娃罕见病关爱基金共同创办。 ” 该网有关罕见病的信息内容非常全面，有许多志愿者、爱心人士参与运作，笔者觉得这个网站对于罕见病患者及其家属会非常有帮助。而对于瓷娃娃罕见病，又称为成骨不全症（又叫脆骨病），也是一种基因缺乏症，从名字就可想象得此病的儿童的悲惨生活。而瓷娃娃罕见病关爱基金，据中国罕见病网介绍， “ 是 2009 年 8 月由瓷娃娃罕见病关爱中心发起，在中国社会福利基金会正式成立的，为开展救助成骨不全症等罕见病患者及家庭等相关医疗生活救助、社会服务工作而设立的专项基金。 是中国第一个专门服务于罕见病群体的专项基金 ” 。 中国罕见病发展中心为推动中国的罕见病各项事业的发展做了大量卓有成效的工作，笔者借此机会对于以中心主任 黄如方先生为代表的全体中心员工和志愿者表示深深的敬意。 该中心已经连续成功主办了三届中国罕见病高峰论坛，这个月的 18 日将举办第四届中国罕见病高峰论坛。 一个联盟就是中国孤儿药创新联盟，这个联盟是由南京应诺医药的创始人和董事长郑维义博士发起成立的，该联盟有一微信群，该群几乎每天都有活跃的专业学术讨论，笔者作为该微信群的一员，也见证了这个联盟众多专业人士的对于中国罕见病和孤儿药那份激情、爱心和执着，最近，该联盟利用微信平台成功举行了一个网络会议，会议达成多项倡议和共识，主要有： 1 ）呼吁卫计委或 CFDA 牵头建立国家级罕见病数据库和诊断中心； 2 ）在中国孤儿药研发方面： “ 在国家政策暂未明确落地之前，有两条路可以先走起来：一是对于创新药：可考虑立足本土进行药学研发，放眼全球进行临床试验以及上市申请。这样可以利用本国的研发优势，和欧美国家对于罕见病药物的支持政策，让研发药企最大程度获益；二是对于仿制药，可以仿制国外专利到期孤儿药或者获得国家强制许可仿制临床急需孤儿药。 ” 详情可参见美中药源的报道： 44 号发文苦未迟，罕见病药正当时 。尽管 目前中国真正做孤儿药的企业和机构几乎没有，但也有几家在做（或者至少是声称在做），如天力士和北京五加和分子医学研究所（专注基因治疗药物）、侧重基因检测公司如药明康德和华大基因，也有些公司有孤儿药药物研发的如华领医药和德益阳光等，还有一些做仿制药的公司。但中国出现像健赞这样的孤儿药巨头显然还有很长的路要走 。 美中药源原创文章，转载注明出处并添加超链接，商业用途需经 书面授权 。 ★更多深度解析访问 《美中药源》 ~
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并不孤独的孤儿药(中篇): 群雄逐鹿
热度 3 wsyokemos 2015-8-20 07:22
对于孤儿药的概述，可参看本系列的首篇文章： 并不孤独的孤儿药 ( 上篇 ): 孤儿药概述 ， 目前，尽管我国药企对孤儿药的研发几乎是空白，然而欧美国家已经有越来越多的生物制药（生物药 + 化学药）企业进入孤儿药市场，竞争也越来越大，可以用群雄逐鹿来形容。这些公司当然不是为了慈善，可怜无药可治的罕见病患者才这样做的，而是有许多原因的，笔者在上述的文章中已有简单介绍。关于这些原因，近几年有不少媒体做过相关报道，比较知名的有汤森路透公司在2012 年的一篇报道，标题为 “The economic power of orphan drugs” （孤儿药的巨大商业价值），该报道的主要内容经与辉瑞制药的专家合作， 2012 年 7 月份发表在 Drug Discovery Today 期刊上，文章标题为： “ Orphan Drug Development: An Economically Viable Strategy for Biopharma RD ” 。三年后的今天，这些有关孤儿药在欧美火爆的原因分析依然没有过时。下面表格就是来自上述汤森路透的报告的中文版（感谢汤森路透 宁笔 先生友情提供该报告，并蒙允使用该表格）。 这个表格从研发动力和商业动力两个方面总结了欧美尤其是美国的生物制药公司进军孤儿药的驱动因素。 当然该报告和表格并没有穷尽所有因素，比如有的报道就提及有关医疗事故诉讼的因素，在美国，医疗事故发生后，基本没有我国普遍存在的医闹问题，都是通过法律手段，由病人或家属聘期专业律师解决，如果是医院的责任会有医院赔偿，如果是药品本身的问题，则会由制药公司赔偿，如果是医疗事故死人了，其赔偿额会非常高，动辄就是几百万美元，甚至更高，这也是美国医疗成本高昂的原因之一。但是对罕见病而言， 7000 种罕见病绝大多数都是无药可治，或者只是用不对症的药来缓解症状，在此情况下，一旦有对症的孤儿药上市，病人及其家属就别无选择，只能用这个药，并且由于有病乱投医的心态以及上述原因，对药的副作用，也有心理预期，所以即使有严重的副作用或者医疗事故发生，病人及其家属状告医院或者药厂的概率也会大为降低。 　　　截至目前（2015 年8 月17 日），美国 FDA 已经批准了近 400 种孤儿药，生产厂家也有许多，本文自然无法一一列举，但是有一家专门从事孤儿药研发生产的公司不能不提，它就是位于美国波士顿地区的健赞（ Genzyme ）， 2010 年该公司为世界第三大生物公司，有 上万名 雇员， 2011 年初，欧洲制药巨头 — 法国的赛诺菲公司以 200 亿美元兼并健赞，这也使赛诺菲迅速而一步到位的进入孤儿药市场。健赞目前有多种治疗罕见病的孤儿药，其中最为著名的就是治疗I 型戈谢病的的孤儿药 —Cerezyme （ 注射用伊米苷酶） , 该药是健赞公司最赚钱的药，占其年销售额的三分之一，健赞公司曾于 1999 年开始与中国政府合作向患者赠送该药。最终该药物在 2008 年底通过审批正式在中国上市。戈谢病 (Guacher Disease) 是因溶酶体内的酸性 β- 葡萄糖苷酶 (acidβ-glucosidase) ，又称葡萄糖脑苷脂酶 (glucocerebrosidase ， GC) 缺陷致病，使葡萄糖脑苷脂贮积在各器官的单核巨噬细胞系统中，形成 GaucherCell （戈谢细胞）。常表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统。据估计，戈谢病在中国的发病率在 1/200,000 ～ 1/500,000 。 Cerezyme 这个药早在 1994 年就获美国 FDA 批准， 20 余年来，一直是健赞的摇钱树（每个病人每年需花费２０万美元）。这就引出孤儿药的另一特点，也是孤儿药在欧美火爆的重要因素： 相对于传统药品，孤儿药的商业生命周期更长，简单的说，有些孤儿药由于缺乏竞争或者竞争较小，几乎可以一直卖个高价。上述的 Genzyme ）就是一个典型的例子。 其实不仅仅是健赞 / 赛诺菲 , 　其它一些国际制药巨头也纷纷抢滩孤儿药市场，如瑞士的诺华（已上市的孤儿药： Gleevac,Tasigna,Illaris ） , 丹麦的诺和诺德（已上市的孤儿药： Nordotropin 和 Nonoseven ）和美国的礼来（已上市的孤儿药： Humatrope ）等公司。世界制药界老大辉瑞在 2010 年 7 月就宣布成立专门研究罕见病并研发孤儿药的新部门。欧洲的另一制药巨头 — 葛兰素史克也在 2010 年 2 月宣布成立专门孤儿药的部门。上述的诺华和礼来公司也都对孤儿药的研发积极投资。 美国波士顿地区现在已经成为了孤儿药研发重镇，上述的健赞公司的总部就位于和波士顿是隔河相望的剑桥市(Cambridge, 又音译为坎布里奇) ，在波士顿地区其它５个城市也有该公司的分公司。另外波士顿地区还有不少主要从事孤儿药研发的公司，其中有两家特别值得一提：一个是Shire （夏尔）制药公司，该公司虽然总部位于爱尔兰，但其主要研发力量位于波士顿不远的Lexington （这也是在波士顿地区备受华人青睐的一个高大上小城）。Shire 去年宣布，今明两年将位于宾州的大约600 名雇员转移到上述的Lexington 的研发中心。另外，Shire 自从2013 年起，明显加速了并购速度，在不到两年的时间里已经并购了9 家公司，大多是中小型孤儿药公司，最大一桩并购案是今年初以52 亿美元并购的NPS 制药公司。Shire 的英文发音虽然很像shy （害羞）, 但是该公司的并购势头一点都不害羞，最近盯上了刚从百特(Baxter) 拆分出不久的Baxalta( 总部也位于波士顿地区的剑桥市) ，欲出价300 亿美元通过公开市场收购之，目前这笔大买卖还在商谈中。“螳螂捕蝉、黄雀在后”：迅速扩张的Shire 在去年险被艾伯维(Abbvie) 以548 亿美元的价格收购，现在看上Baxalta 这样的大公司，也许不仅仅是看上了人家的血液类的孤儿药，更有迅速壮大自己反并购的企图。 值得一提的是：孤儿药市场的火爆也直接使中小型孤儿药企业行情看涨，被并购的价格不断上涨（这一点和和现在的免疫肿瘤领域有点相似），4 年前，赛诺菲仅仅以 200 亿美元就拿下健赞这样的孤儿药巨头，如果拖到今天才谈判，可能会高达上千亿美元，至少也应在800 亿美元以上。所以当年赛诺菲占了大便宜，也说明该公司高层的战略眼光独到。孤儿药领域最近几年并购不断，最近的最大的并购案当属今年5 月份Alexion （亚力兄）以84 亿美元收购了Synageva 。Alexion 是另外一家著名的孤儿药公司，下文还会提到该公司。而Synageva 和上文提到的Shire 都位于同一个城市， 即：波士顿近郊的Lexington 。 另外一家位于波士顿的孤儿药公司也值得一提：即Vertex, 和 Shire 相比，Vertex 的上市产品要少的多，总共只有三个药，其中治疗丙肝的Incivek2011 年才在欧美上市，2014 年由于吉利德 (Gilead) 的Sovaldi 的横空出世，使该药的销量一落千丈，被迫在2014 年撤市， 这个教训估计也会使 Vertex 以后更加专注于孤儿药研发。 Vertex 的另外两个药均用于治疗 罕见囊性纤维化（ CF ）。其中 Orkambi 在今年 7 月份才刚获美国 FDA 批准 。 Shire 和 Vertex 和许多其它孤儿药公司类似，在过去 5 年中，发展迅速，股价增长惊人，都达到了 4-5 倍，目前两公司的股价都超过了 300 亿美元，这也侧面反映了在过去 5 年中孤儿药市场的快速发展。另外值得一提的是，上述的波士顿地区的三家公司的三位高管均 应邀出席了 今年 6 月份在MIT 召开的 美中医药开发协会纽英伦分会 (SAPA-NE) 的年会并发表演讲。 华尔街和制药公司投资研发孤儿药当然是看到有钱可赚，事实上，孤儿药价格之昂贵，相信超过了一般人的想象，比如世界上最贵的药是 Alexion 制药公司生产的 Soliris, 价格高达 50 多万美元每年，由于是治疗一种特别的罕见病，患者需要终生用药 。根据 EvaluatePharma 在 2014 年 10 月份公布的一份长达21 页的孤儿药报告，孤儿药平均每个病人每年的花费是13.8 万美元。所以孤儿药尽管目标病人并不多，由于售价超高，总销售额也是惊人的。根据上述的 EvaluatePharma 的报告，在 在全球 2014 年最畅销（销售额最高）的 10 大孤儿药中，排名第一的的就是罗氏（旗下的基因泰克）的 Tituxan/MabTera （ 一种治疗罕见肿瘤的孤儿药），该药在2014 年的销售额是37 亿美元，该年度的病人总数只有7 万人。当然这些昂贵的药在欧美市场上，主要由保险公司买单，大多数孤儿药生产厂对没有保险的病人（一般应该仅限于本国病人）会免费提供药品。 除了上述以盈利为目的的企业，欧美也有一些非营利的组织或科研机构帮助罕见病患者或者专门从事罕见病研究，比较著名的有美国的 National Organization for Rare Disorders (NORD ，罕见病国家组织 ) ，近日，美国FDA 宣布将和NORD 合作，资助罕见病自然发展数据库的开发。另外还有欧洲的 European Organization for Rare Diseases (EURORDIS, 欧洲罕见病组织 ) ，美国明尼苏达大学药学院的孤儿药研究中心，加州的 Keck Graduate Institute Center for Rare Disease Therapies （ CRDT, Keck 研究所罕见病治疗研究中心）。值得一提的是， EURORDIS 于 2008 年发起国际罕见病日（ Rare Disease Day ），确定 2 月 29 日为国际罕见病日，以这个四年一次的日子意寓罕见病之 “ 罕见 ” 。国际罕见病日旨在促进社会公众和政府对罕见病及罕见病群体面临问题的关注。 2009 年 2 月 28 日，欧洲、北美、拉丁美洲、中国等 30 多个国家和地区的罕见病组织参加了第二届国际罕见病日的活动，其后在各国的一致拥护下，将每年二月的最后一天定为国际罕见病日。 2012 年度国际罕见病日中国区推广中心宣传推广中心形象大使是 CCTV 焦点访谈节目著名主持人张泉灵。（以上有关国际罕见病日内容引自 中国罕见病网站 ,特别致谢） 另外，值得一提的是，由于罕见病大多是由于单一某种基因缺失造成的，所以非常适合生物治疗 ( 在这方面，我国的中药就几乎没有用武之地了），主要采用两种方式（简单得说就是补蛋白、补基因）： 1) 向病人体内 定期 注射缺失的基因体外表达（一般是哺乳动物细胞系）的活性蛋白，由于蛋白成本高且在人体内半衰期一般较短，所以治疗成本高就可以理解了； 2 ）采用基因治疗，即向病人体内 一次性 注射含有缺失基因的病毒载体（不用担心，这个病毒载体对人是无害的），使缺失的基因在体内不断地表达相应的蛋白质。这样的例子在我国早在 10 年前，即 2003 年就有。在该年度，我国药监局批准了世界上第一个用于临床的基因治疗药物，是基于 p53 基因的用于治疗头颈癌的（当然这个病不算罕见病），当年这个药批准后，国际上争议不小，现在看来，这个药是我国在基因治疗领域对世界的一大贡献，不但引领了世界基因治疗，该药也救治了至少 400 个国外患者。在与欧美差距巨大的生物制药领域，该药可谓是我国的一大亮点（这个纯属笔者个人看法）。在 2012 年，欧盟 EMA 批准了由荷兰一家生物技术公司 UniQure 研发的孤儿药 Glybera ，这种基因疗法药物主要适用于那些患有脂蛋白脂酶缺乏 (lipoproteinlipase deficiency ) 的患者，脂蛋白酯酶缺乏是一种极为罕见的遗传缺陷病（即罕见病）。这个药也是在中国之外，第一个获批的基因治疗药物，所以具有里程碑意义。相信以后还会有更多的基因治疗药物被批准应用于临床。报道说，每名患者的对 Glybera 的花费将高达 120 万欧元（约合 160 万美元），被称为是史上最贵的药，但是由于该药是一次性使用，和上述的每年几十万美元，又要终身服药的例子相比，总花费并不算最高。 UniQure 在今年初和百事美施贵宝 (BMS) 达成总额可达 10 亿美元的投资协议，主要是针对其心衰基因疗法药物 S100A1 。对于该合作协议，可参见美中药源另一篇文章： 基因疗法再遇滑铁卢，Celladon 心衰药物二期临床失败 。最近，BMS 已将首笔资金5300 万美元已经打到 UniQure 帐上。有意思的是：BMS 被 EvaluatePharma 预测为 2020 年的全球第一大孤儿药公司，也就是说５年后， BMS 的孤儿药销量将占世界孤儿药市场的 11% ，这主要得益于 BMS 的明星药物 Opdivo （ 靶向 PD-1 的免疫肿瘤药） , 该药预计在 2020 年的销售额将超过 60 亿美元。 2020 年度的 Top5 公司 ( 根据所占孤儿药市场份额 ) 的另外 4 家依次为诺华 (Novartis) 、新基 (Celgene) 、罗氏 (Roche) 和辉瑞 (Pfizer) 。 当然上述的 Opdivo 单靠罕见病适应症在 2020 年肯定无法达到 60 亿美元的年销售额。这涉及孤儿药领域的两个问题： 1 ）孤儿药的研发策略：被制药领域常用的策略就是先充分利用孤儿药的政策优势首先以孤儿药的身份获批，用以治疗一种罕见病，然后再扩展到其他市场更大的非罕见病或更多种类的罕见病；２）这就引出另外一个问题：同一个药品，既治疗罕见病又治疗非罕见病，那该如何定义孤儿药？孤儿药市值是否由此被高估？根据上述的 EvaluatePharma 的孤儿药报告对孤儿药的定义，孤儿药至少要满足两个条件：１）首次获批的适应症必须是罕见病；２）该药在罕见病适应症的销售额至少应占总销售额的２５％以上。根据这个定义，孤儿药的市值显然被高估了，但是无论如何，一个不争的事实是：孤儿药市场在过去 5 年得到了快速发展，而且可以预见：在未来的５年里，还会继续保持这个势头。 后记：本文已在美中药源网站发表。 美中药源原创文章，转载注明出处并添加超链接，商业用途需经 书面授权 。 ★更多深度解析访问 《美中药源》 ~
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并不孤独的孤儿药(上篇): 孤儿药概述
热度 4 wsyokemos 2015-8-13 07:52
(图片来源：GEN) 首先要说明的是，孤儿药并非是针对孤儿的药，孤儿最需要的不是 “ 药 ” ，而是 “ 爱 ” 。笔者不清楚中文 “ 孤儿药 ” 最初的来源，但估计很可能不是中文首创，而是英文 Orphan Drug 的直译，取自孤儿孤苦无依且乏人重视的概念。孤儿药在中国也被称为罕见病用药等名称。由于多种原因，中国大陆目前尚没有一种自主研发成功的孤儿药，本文的主要内容不得不主要谈美国和欧盟对孤儿药的研发情况。本文力图就孤儿药这个话题，做一个相对全面的综述介绍（监管政策除外），本文为第一部分，希望能够抛砖引玉，引起制药领域乃至领域外人士对孤儿药以及罕见病的重视。 说孤儿药，首先还要先谈孤儿病或者说罕见病，目前，我国并并没有一个官方的明确的罕见病定义，这主要原因恐怕是我国罕见病患者流行病学数据的严重缺失。罕见病在世界范围内，并没有一个明确的数字（发病率）来划分罕见病和普通病，因为在世界上某个地方或者某个特定群体被视为罕见病的疾病，在别的地方却可能很常见。 常见的罕见病有白血病、地中海贫血、血友病、苯丙酮尿症、白化病、法布瑞病、成骨不全症、戈谢病等，绝大多数（有报道说是 80% ）罕见病是遗传病，因此，即使病人在出生后不出现症状，也会伴随病人一生。很多罕见病在病人婴幼儿时期就出现症状，大约 30% 罕见病儿童在 5 岁前病逝。在美国，罕见病是指受影响病人在 20 万人（限于美国）之下的疾病，在日本，则是限定在 5 万人以下（日本人口只有美国的 40% ），而欧盟的定义则是发病率在万分之五的病，据估计，美国 47% 的罕见病的病人人数少于 2 万 5 千人 , 最罕见的罕见病到底有多罕见呢？！有一种基因缺乏症 , 目前确诊病人，全球只有一个病人，这个病（即 ribose-5-phosphate isomerased eficiency ）被视为最罕见的罕见病（不能更罕见了！）。研究表明，大约十分之一的美国人患有罕见病 。据估计，在美国和欧洲，共有超过 5500 万人患用罕见病，而我国总人口远超过美国和欧洲的人口总和，据估计，我国至少有超过 1 千万罕见病患者。美国 FDA 认可 6000 种罕见病，欧盟版 FDA ，即 EMA(European Medicines Agency) 认可 8000 种罕见病。自从 1983 年美国国会通过孤儿药法案以来，美国 FDA 已经批准超过 350 种孤儿药（其中包括生物药）用于治疗大约 200 种罕见病。所以即使是在美国，绝大多数罕见病迄今仍然是无药可治，但这也显示孤儿药还有很大的市场空间。 孤儿药原本是指药企对这类药缺乏兴趣（主要是由于单一病种病人数量少，市场小），然而，最近几年，越来越多的欧美大中小药企开始进入孤儿药，从这个意义上，孤儿药确实是不算孤独。上述趋势从近几年美国 FDA 批准上市的孤儿药情况也可以看出。比如去年 (2014 年 ) ， FDA 批准的 35 种新药中，有 15 种是孤儿药，这个数目是自 1983 年美国的《孤儿药法案》实施以来最高的。事实上，在过去几年中， FDA 批准的孤儿药所占比例至少占三分之一 (3) 。 FDA 新药办公室主任 John Jenkins 预测以后 FDA 批准的新药中孤儿药所占比例还会进一步增长。 孤儿药的研发在欧美，尤其是美国近年来的快速发展是有多种原因的，其中很重要的一点是相关法规的制定、实施，在政策上对孤儿药的研发进行鼓励和引导 , 在经济上也有补偿机制。如上所述，美国在 30 年前，即 1983 年通过了孤儿药法案（即 ODA, Orphan Drug Act ）， 2002 年通过了罕见病法案，欧盟也类似的法案，只是欧盟对罕见病的定义更宽泛一些，将主要在发展中国家才有的热带病也列入其中。 ODA 对美国的孤儿药的研发促进作用是巨大而明显的，在 ODA 实施前，即 1983 年前， FDA 批准的所有新药中，总共只有 38 种是用来治疗罕见病的，从 1983 年 1 月至 2004 年，共有 1129 种不同的化合物或生物制品以孤儿药审批途径进入临床实验，最终有 249 种孤儿药被批准上市，截至目前（ 2015 年 8 月 11 日），这一数字已经非常接近 400 大关（用于近 500 种罕见病）。 ODA 的主要内容和对孤儿药的研发的促进主要表现在： 1) 联邦政府对药企在孤儿药的研发经费退税（最高可达 50% ），以及相关竞争性联邦经费支持； 2) 增强专利和孤儿药市场化保护 （批准后有 7 年的市场独占期）； 3 ）快速审批程序； 4 ）规模更小的临床实验。最后这一点恐怕是最重要的，在新药研发中，最大的开销是在临床实验上，尤其是在最后一步多达上千（甚至上万）病人（对一般药而言）的 3 期临床实验上，许多研发过程中的药就是死在最后这个关口上，也意味着此前数以亿计（美元）的前期投资都打了水漂，所以，新药研发不但周期长（至少 8-10 年），风险也很高，而孤儿药研发风险则大大降低，不但研发过程中可以得到联邦经费支持，临床实验阶段的开销也大大降低，有的孤儿药，即使是在 3 期临床阶段只有几十个病人也最终批准上市了 ( 就是想多找病人也不是那么容易的 ) 。并且，孤儿药一般定价都很高，一般每个病人每年需要花费 20 万到 50 万美元 （当然基本都是保险公司买单），且大多要终生服药。所以，孤儿药对药企而言可谓是投资少、收益大，尽管孤儿药不大可能成为销售额高达上百亿美元的超级重磅药，但是在这个重磅药时代即将结束的时候（阿斯利康老总云），孤儿药显然即使对国际制药巨头们而言，也是挡不住的诱惑。 就全球而言，据汤姆逊路透的报告显示， 2000 年到 2010 年 10 年间，孤儿药的复合年增长率为 26% ，高于普通药的 20% 。 2014 年，全球孤儿药年销售额已超过 700 亿美元 , 占全部处方药市场的 14% 。据 EvaluatePharma 预测，到 2020 年（即 5 年后），孤儿药全球年销售额将达到 1760 亿美元，其增长率将是所有处方药市场增长率的两倍，到 2020 年，孤儿药在世界处方药市场的份额（不计仿制药）将达到 19.1% ，因此，孤儿药在未来将继续是一个快速增长的大市场，值得投资者关注。值 得一提的是，孤儿药也并非都是治疗一些我们闻所未闻的罕见病。更常见的孤儿药只是一些常见病（如肿瘤和血液病） 中的一些亚型。目前全球最畅销的 10 种孤儿药主要都是治疗如肿瘤和血液病等看起来似乎常见的疾病的。 后记：两年前，我写了三篇有关孤儿药的博文，这两年 间，世界孤儿药领域发生了许多变化，孤儿药已经成为国际上更加火爆的研发领域。因此，笔者对两年前的旧作做了全面修改和补充，现在正式推出第一篇, 本文已在美中药源网站发表。 美中药源原创文章，转载注明出处并添加超链接，商业用途需经 书面授权 。 ★更多深度解析访问 《美中药源》 ~
个人分类: 生物制药|8071 次阅读|12 个评论
孤儿药开发火爆分食1120亿美元全球市场
热度 4 jinwsapa 2013-8-18 13:10
孤儿药解决稀罕病临床刚性需求,这几年一直很火爆. 主要原因是重磅药开发策略已经不再流行，解决真正的临床需求，成为许多大药厂的新的研发思路．加上孤儿药审批相对宽松，定价比较自由，年销售达到几亿美元甚至十几亿美元还是比较靠谱．在这样的大背景下，开发和申报孤儿药的项目愈来愈多，这对患稀有疾病尤其是遗传疾病的患者是一大福音． ２０１１年2月16日，经过长达９个月的艰苦谈判，全球最大的孤儿药生物技术公司健赞被赛诺菲200亿美元收购.过去只看到有孤儿药的市场营销权被大药厂收购，孤儿药企业被整体高价收购还不多见．并购之后，健赞在研的治疗多发性硬化症的Lemtrada孤儿药或许会给赛诺菲带来每年几十亿美元的销售，所以孤儿药领域的市场开拓和研发大有希望．好几千种稀罕病目前还没有合适的诊疗方法和治疗药物． 因此财大气粗的大公司也纷纷涉足孤儿药开发领域. 进一步推动孤儿药的研发投入和市场规模．据统计，2011年孤儿药全球市场已经达到826亿美元, 2012年达到860亿美元　未来增长速度不会减缓, 预计2017年全球孤儿药市场将达到1120亿美元. 这很大很快速成长的市场. BCC市场调研咨询公司，通过研究分析得出市场规模的数字还是相当乐观的，其中生物孤儿药部分在2012年的市值大约为577亿美元，预计到２０１７年将增加到714亿美元年销售，年均复合增长率为为4.3％。报告认为非生物孤儿药在2012年的市场规模大约在２８３亿美元，预测到２0１７年，市场将达到408亿美元，年复合增长率为7.5％。 2018年最热门的孤儿药药1 Rituxan 2 Revlimid 3 Soliris 4 Afinitor 5 Tasigna 6 Velcade 7 Avonex 8 Alimta 9 Yervoy 10 Sprycel 11 Rebif12 Kalydeco 13 Jakavi 14 Sutent 15 Kyprolis 16 Kogenate 17 NovoSeven 18 Nexavar 19 Copaxone 20 Ibrutinib Global Market for Orphan Drugs is Expected to Reach $112 Billion in 2017 http://www.pharmalive.com/global-market-for-orphan-drugs-is-expected-to-reach-112-billion-in-2017 SUMMARY FIGURE GLOBAL SALES OF ORPHAN DRUGS BY TYPE, 2010-2017 ($ MILLIONS)
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并不孤独的孤儿药(下篇): 孤独在中国
热度 5 wsyokemos 2013-4-30 00:16
和欧美孤儿药形势一片大好不同，孤儿药在我国是真正的孤儿，目前我国尚没有自主研发成功任何一种孤儿药，患者只能期待国外药品公司在中国尽快获得罕见病药物的注 册， 所以孤儿药在我国是真正的孤儿，我国的罕见病患者大都有一把心酸泪。我个人认为，我国在孤儿药政策制定、研发水平和欧美比，大概要落后几十年，要追赶上去，还有很长的路要走。 首先从孤儿药政策法规上看，早在３０年前美国就专门制定了孤儿药法案，这大大促进了孤儿药的研发（详见我的另一博文 并不孤独的孤儿药 ( 上篇 ): 孤儿药概述 ）， 此后不久，欧盟也通过了类似法案，另外就全球看，澳大利亚和亚洲的日本、韩国、新加坡和我国台湾都有相关的 孤儿药法案，全球共有 40多个国家和地区通过了孤儿药相关法案。2009年初，我国《新药注册特殊审批管理规定》颁布实施，将罕见病用药审批列入特殊审批范围。然而迄今尚没有一部专门的孤儿药法律出台，这自然从法律政策层面严重阻碍了我国孤儿药的研发。另外，我国虽然也将一些比较常见的罕见病，如血友病等纳入大病医保范畴。但是，绝大多已在我国上市的孤儿药都没有被纳入医保范围，这也导致我国罕见病患者即使有药可治也治不起。而我国据估计至少有上千万的罕见病患者，所以这也导致相当大的社会问题。 对于我国孤儿药的尴尬现状，财新网曾在今年 (2013)３月份刊登了 财新《新世纪》 记者蓝方的报道，标题就是 尴尬 “ 孤儿药 ” （感谢 汤森路透的 宁笔 先生的热情推荐） ，这也是我所看到的有关 我国孤儿药现状最有深度的报道。为了这篇报道，该记者背后一定做了许多工作，采访了许多人，也查阅了许多资料，写的很有专业水准。除了本文上面提到的问题和尴尬现状外，该报道提到的问题还主要有： 1 ）救命的孤儿药不可及，文中提到 “ 从 2000 年到 2010 年，美国上市了 64 种 “ 孤儿药 ” ，中国仅有 16 种；其中，中国市面上的 “ 孤儿药 ” 有 10 种完全依赖进口，一种以进口为主。具体以白血病为例，美国在 1983 年到 2009 年上市的 20 种白血病用药中，只有 11 种在中国上市，平均上市时间比美国晚了 6.6 年。 ” 我国做为人口第一大国，拥有世界最大的罕见病药物市场（当然是指人口而非销售额），大多数 “ 孤儿药 ” 制药企业都想进入中国。但他们的产品要被引入，却困难重重。该报道也深度分析了困难的原因，在此不再赘述。 2 ）我国孤儿药现状的另一问题是：研发缺乏动力，而对于欧美的 “ 孤儿药 ” 制药企业而言，他们有足够的动力来投巨资研发，这在我的另一博文 — 并不孤独的孤儿药（中篇）：群雄逐鹿， 有过较详细的论述。据上述报道， “ 中国的投入非常有限。丁锦希等学者研究统计，从 1999 年到 2007 年，中国国家自然科学基金共资助 32 种罕见病 366 个科研项目 , 计 8935.8 万元，资助力度仅为美国十分之一 ” 。我觉得这低估了美国的在孤儿药的研发经费，由于美国的药物研发经费大头是私营企业（也没有听说有什么公营的制药企业）投资的，所以如此算，中美在孤儿药的投资差距就更大。 3 ）还有一个因素，就是上面也提到的孤儿药谁来埋单的问题，在欧美，虽然大头是由保险公司买单，不是由纳税人埋单，但是由于 “ 美国从立法上做出规定，任何商业保险公司不能拒绝罕见病患者的投保，罕见病患者只需每年比一般人多支付 1000 美元的保费，就可以使用任何药物，所有费用由保险公司承担。 ” 所以，保险公司成本增加，必然增加普通人的保费，所以最终还是 “ 多数人的钱少数人花 ” 。另外， “ 中国台湾地区则对罕见病人使用的药物及维持生命所需的特殊营养品费用，施行全额报销。在日本，罕见病人会得到直接的政府补助，收入越低，得到的补助越多，没有经济收入的患者由政府全包。 ” （上述引号内内容皆直接引自上述财经网报道）。如上所述，我国绝大多数市场上的孤儿药都没有纳入基本药物目录 / 医保范围，这个问题也引起我国不少有识之士和人大代表们的关注和呼吁（ 2-4 ），其中最为著名的要算是 全国人大代表、安徽大学物理与材料科学学院院长孙兆奇了，他今年 (2013) 第 8 次带着 “ 呼吁完善罕见病医疗保障制度 ” 的建议参会。 “ 他说，罕见病药物几乎全部依赖进口，药价很高，不是普通家庭能承受的，必须探索建立罕见病的救助体制，将罕见病的治疗纳入医保体系。 ” （ 4 ）每年高昂的医疗费别说我国的普通老百姓付不起（许多罕见病患者家庭因病致贫），就是在美国，相信 99% 的罕见病患者家庭也无财力自掏腰包。 最近，全国人大常委会委员、全国人大财经委委员乌日图建议在 国家药品储备中增加治疗特殊疾病、罕见疾病的 “孤儿药”品种，并通过储备库及时调剂此类药品，保证医院此类药品的供给，但是这个建议的一个可能问题是：由于孤儿药大多是生物药，和化学药相比，保质期更短，储存条件也更苛刻，所以即使是储备的话，成本也会很高 。 尽管我国孤儿药早晚会纳入 医保体系，但是我个人认为，在可以预见的将来，恐怕都很难，尽管我国已是世界第二大经济体，但是人均以后，家底还是相当薄，尽管我国公款吃喝的钱即使拿出十分之一也足够为孤儿药埋单了，但是，人家公务员如果再不能吃点、喝点，公务“员”就更只能是公务“远”了。另外，目前我国销售的孤儿药基本都是进口的，价格不是一般的贵，且患者一般需要终身用药，在此情况下，将孤儿药都纳入医保体系，我国现在显然难有此财力。 另外，对于我国目前生物医药研发现状来看，来我国的孤儿药研发在以后至少 10-20年内，我个人认为还是会以仿制欧美已经过了专利保护期的孤儿药为主，从我国最近公布的“十二五”生物制药领域的规划来看，未来几年“十二五”期间药物研发还是以我国重大疾病为主。这个从国家层面也可以理解，我国连重大疾病都是以仿制药为主（或者说基本都是），就更没有财力和精力来研发孤儿药了。但是即使是仿制，由 于孤儿药以生物药为主，仿制难度和成本都远非化学仿制药可比。 根据 生物探索网站的一篇报道 ， “ 生物仿制药通常研发需要 8-10 年，比化学药仿制药 3-5 年要长很多；研发经费通常需要 1-2 亿美元，远高于化学仿制药的 100-500 万美元；生物药物是特征复杂的大分子药物，具有复杂的空间结构，细胞培养的条件 ( 温度和营养 ) 、产品的加工、纯化、储存和包装都会影响产品的生产，整个过程中的微小差别会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生巨大的影响。 所以，孤儿药的仿制也需要我国政策上的扶植，不然我国以后连仿制的孤儿药恐怕都不会有。当然另外一个方式就是和国外大公司合作研发创新孤儿药，这对于想进入中国市场的孤儿药企业而言是一个双赢的合作。这样的试水已经开始， 如 2012 年 10 月，跨国制药企业赛诺菲与中国医药工业研究总院签署合作备忘录，共同进行我国首个罕见病领域疾病诊断及治疗的联合研究。如我在另一博文提及的，赛诺菲就是全球最大的专门生产、研发孤儿药的健赞（ Genzyme) 的东家。正如有的中文报道所呼吁的 , 我国“政府应支持类似的国际合作创新，借助政产学研联合支持一批“孤儿药”研发项目，同时鼓励制药企业大力研发“孤儿药” 。 尽管我国的孤儿药、 罕见病患者目前在我国很孤独，我国的 孤儿药领域任重而道远，但随着我国在生物制药领域每年超过 20%的快速增长， 我国的 孤儿药未来是光明的（但道路是曲折的）。 后记：在本文完稿后，偶然看到中国罕见病网 (hanjianbing.org ), 这个网站的内容、使命等多方面，个人感觉很类似于我在另一博文提到的 美国的 National Organization for Rare Disorders (NORD ，罕见病国家组织， http://www.rarediseases.org ) 。 根据中国罕见病网官网介绍，该网“是 中国第一家罕见病综合信息交流平台 ，由瓷娃娃罕见病关爱中心和中国社会福利基金会瓷娃娃罕见病关爱基金共同创办。”该网有关罕见病的信息内容非常全面，有许多志愿者、爱心人士参与运作，我觉得这个网站对于罕见病患者及其家属会非常有帮助。而对于瓷娃娃罕见病，又称为成骨不全症（又叫脆骨病），也是一种基因缺乏症，从名字就可想象得此病的儿童的悲惨生活。而瓷娃娃罕见病关爱基金，据中国罕见病网介绍，“是 2009 年 8 月由瓷娃娃罕见病关爱中心发起，在中国社会福利基金会正式成立的，为开展救助成骨不全症等罕见病患者及家庭等相关医疗生活救助、社会 服务工作而设立的专项基金。 是中国第一个专门服务于罕见病群体的专项基金 。（博主评论：这个值得一赞）” 今年 2月28日，瓷娃娃罕见病关爱中心联合李连杰的壹基金等慈善组织共同 主办了第二届中国罕见病高峰论坛，所以罕见病和孤儿药在我国也引起了越来越多的关注。 参考资料 1. Orphan Drugs: Big Pharma’s Next Act? : http://www.lifescienceleader.com/magazine/past-issues3/item/3561-orphan-drugs-big-pharma%E2%80%99s-next-act 2. 罕见病发病率上升 “孤儿药”产业亟待政策支持: http://www.yigoonet.com/2013/zixun_0109/1478.html 3. 有 300名患者的“孤儿药” 你何时才能不“孤独” ？ : http://gcontent.oeeee.com/4/92/492ac8e3c1194431/Blog/64f/7fd092.html 4. 让 “ 孤儿药 ” 不再孤单 代表委员关注罕见病治疗用药 : http://www.yybnet.com/www/news/12/102869.html 相关阅读： 并不孤独的孤儿药(上篇): 孤儿药概述 并不孤独的孤儿药（中篇）：群雄逐鹿， 全文完 本文部分内容发表于 2013年5月29日《中国科学报》，标题为“ 孤儿药如何不孤独 ”。 孤儿药本系列博文的主要内容发表于《中国医药技术经济与管理》杂志 2013 年第 4 期（略有删改）, 标题为：并不孤独的“孤儿药”。 （王守业写于 2013 年 4 月 29 日,最后修改于 2013 年 4 月30 日，文首图片来自网络，致谢作者 ）
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并不孤独的孤儿药(中篇): 群雄逐鹿
热度 5 wsyokemos 2013-4-29 00:24
　　对于孤儿药的概述，我的另一博文已有介绍， 并不孤独的孤儿药 ( 上篇 ): 孤儿药概述 ， 目前，尽管我国药企对孤儿药的研发几乎是空白，然而欧美国家已经有越来越多的生物制药（生物药 + 化学药）企业进入孤儿药市场，竞争也越来越大，可以用群雄逐鹿来形容。这些公司当然不是为了慈善，可怜无药可治的罕见病患者才这样做的，而是有许多原因的，我在上述的博文中已有简单介绍，许多知名国际媒体包括美国《福布斯》对这些原因都 有过报道，而这些报道几乎都会援引汤森路透公司的一篇有关孤儿药的深度报道。汤森路透这个公司想必科学网的网友们都熟悉，即使不知道旗下的路透社，它的产品 —SCI,Web of Science, 影响因子等应该听说过。汤森路透公司的这篇报道，标题为 “The economic power of orphan drugs” （孤儿药的巨大商业价值） , 可以在其官方网站 免费下载 ，该报道的主要内容经与辉瑞制药（全球最大的制药公司）的专家合作， 2012 年 7 月份发表在同行评审期刊 Drug Discovery Today ，文章标题为： “ Orphan Drug Development: An Economically Viable Strategy for Biopharma RD ” 。 最近在 汤森路透就职的 宁笔 博友，友情发送给我了汤森路透的上述报告之中文版，该中文版是由宁笔在汤森路透的中国同事翻译，本博文蒙允引用该中文版的如下一个表格。这个表格从研发动力和商业动力两个方面总结了欧美尤其是美国的生物制药公司进军孤儿药的驱动因素。 表 1 ：孤儿药研发的鼓励因素 版权 汤森路透 　　当然该报告和表格并没有穷尽所有因素，比如有的报道（１）就提及有关医疗事故诉讼的因素，在美国，医疗事故发生后，基本没有我国普遍存在的医闹问题，都是通过法律手段，由病人或家属聘期专业律师解决，如果是医院的责任会有医院赔偿，如果是药品本身的问题，则会由制药公司赔偿，如果是医疗事故死人了，其赔偿额会非常高，动辄就是几百万美元，甚至更高，这也是美国医疗成本高昂的原因之一。但是对罕见病而言， 7000 种罕见病绝大多数都是无药可治，或者只是用不对症的药来缓解症状，在此情况下，一旦有对症的孤儿药上市，病人及其家属就别无选择，只能用这个药，并且由于有病乱投医的心态以及上述原因，对药的副作用，也有心理预期，所以即使有严重的副作用或者医疗事故发生，病人及其家属状告医院或者药厂的概率也会大为降低。 　　　截至目前（２０１３年４月２８日），美国 FDA 已经批准了近 400 种孤儿药，生产厂家也有许多，本博文自然无法一一列举（我也没有这个能耐），但是有一家专门从事孤儿药研发生产的公司不能不提，它就是位于美国波士顿地区（该城市最近由于恐怖事件名气更大）的健赞（ Genzyme ）， 2010 年该公司为世界第三大生物公司，有 11,000 余名雇员， 2007 的营销收入为 38 亿美元， 2011 年初，欧洲制药巨头 — 法国的赛诺菲公司以 200 亿美元的高价兼并健赞，这也使赛诺菲迅速而一步到位的进入孤儿药市场，尽管健赞目前还是独立运营。健赞目前有多种治疗多种罕见病的孤儿药，其中最为著名的就是治疗戈谢 病的的 孤儿药 —Cerezyme, 该药是健赞公司最赚钱的药，占其年销售额的三分之一，健赞公司曾于1999年开始与中国政府合作向患者赠送该药。最终该药物在2008年底通过审批正式在中国上市。 戈谢 病 (Guacher Disease) 是 因溶酶体内的酸性 β- 葡萄糖苷酶 (acid β-glucosidase) ，又称葡萄糖脑苷脂酶 (glucocerebrosidase ， GC) 缺陷致病，使葡萄糖脑苷脂贮积在各器官的单核巨噬细胞系统中，形成 Gaucher Cell （戈谢细胞）。常表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统 。 据估计，戈谢 病在 我国的发病率在 1/200,000 ～ 1/500,000 。 其实不仅仅是健赞 / 赛诺菲 , 　其它一些国际制药巨头也纷纷抢滩孤儿药市场，如瑞士的诺华（已上市的孤儿药： Gleevac,Tasigna, Illaris ） , 丹麦的诺和诺德（已上市的孤儿药： Nordotropin 和 Nonoseven ）和美国的礼来（已上市的孤儿药： Humatrope ）等公司。世界制药界老大辉瑞在 2010 年 7 月就宣布成立专门研究罕见病并研发孤儿药的新部门。欧洲的另一制药巨头 — 葛兰素史克也在 2010 年 2 月宣布成立专门孤儿药的部门。上述的诺华和礼来公司也都对孤儿药的研发积极投资。除了这些大公司外，其它的一些研发孤儿药的中小公司就更多了，恕不一一介绍。 这些公司投资研发孤儿药当然是看到有钱可赚，事实上，孤儿药价格之昂贵，相信超过了一般人的想象，比如世界上最贵的药是 Alexion 制药公司生产的 Soliris, 价格高达 40 万美元每年，由于是治疗一种特别的罕见病，患者需要终生用药 (2) 。美国的《福布斯》在 2010 年曾列举了 9 种每年需要耗资超过 20 万美元的药，绝大多数都是 孤儿药。所以孤儿药尽管目标病人并不多，由于售价超高，总销售额也是惊人的，比如 2012 年初才被美国 FDA 批准的孤儿药 Kalydeco （参见我的 另一博文： 2012年最重要的新药 ） 当年的销售额就达到了 1.7亿美元，也是2012年FDA批准的 孤儿药中当年销售冠军。在全球 2012 年最畅销（销售额最高）的 10 大药品中，排名第二（也有报道说是第三）的就是罗氏（旗下的基因泰克）的 Tituxan/MabTera ，就是一种治疗罕见肿瘤的孤儿药。当然这些昂贵的药在欧美市场上，主要由保险公司买单，大多数孤儿药生产厂对没有保险的病人（一般应该仅限于本国病人）会免费提供药品。 除了上述以盈利为目的的企业，欧美也有一些非营利的组织或科研机构帮助罕见病患者或者专门从事罕见病研究，比较著名的有美国的 National Organization for Rare Disorders (NORD ，罕见病国家组织 ) ，欧洲的 European Organization for Rare Diseases (EURORDIS, 欧洲罕见病组织 ) ，美国明尼苏达大学药学院的孤儿药研究中心，加州的 Keck Graduate Institute Center for Rare Disease Therapies （ CRDT, Keck 研究所罕见病治疗研究中心）。 值得一提的是， EURORDIS 于 2008 年发起国际罕见病日（ Rare Disease Day ），确定 2 月 29 日为国际罕见病日，以这个四年一次的日子意寓罕见病之 “ 罕见 ” 。国际罕见病日旨在促进社会公众和政府对罕见病及罕见病群体面临问题的关注。 2009 年 2 月 28 日，欧洲、北美、拉丁美洲、中国等 30 多个国家和地区的罕见病组织参加了第二届国际罕见病日的活动，其后在各国的一致拥护下，将每年二月的最后一天定为国际罕见病日。2012年度国际罕见病日中国区推广中心宣传推广中心形象大使是 CCTV 焦点访谈节目著名主持人张泉灵。（以上有关国际罕见病日内容引自 中国罕见病网站 ） 　另外，值得一提的是，由于罕见病大多是由于单一某种基因缺失造成的，所以非常适合生物治疗(在这方面，我国的中药就几乎没有用武之地了），主要采用两种方式（简单得说就是补蛋白、补基因）： 1) 向病人体内 定期 注射缺失的基因体外表达（一般是哺乳动物细胞系）的活性蛋白，由于蛋白成本高且在人体内半衰期一般较短，所以治疗成本高就可以理解了； 2 ）采用基因治疗，即向病人体内 一次性 注射含有缺失基因的病毒载体（不用担心，这个病毒载体对人是无害的），使缺失的基因在体内不断地表达相应的蛋白质。这样的例子在我国早在 10 年前，即 2003 年就有。在该年度，我国药监局批准了世界上第一个用于临床的基因治疗药物，是基于 p53 基因的用于治疗头颈癌的（当然这个病不算罕见病），当年这个药批准后，国际上争议不小，现在看来，这个药是我国在基因治疗领域对世界的一大贡献，不但引领了世界基因治疗，该药也救治了至少 400个 国外患者。在与欧美差距巨大的生物制药领域，该药可谓是我国的一大亮点（这个纯属个人看法）。在去年，即 2012 年，欧盟 EMA 批准了 由荷兰一家生物技术公司U niQure 研发的孤儿药 Glybera ， 这种基因疗法药物主要适用于那些患有脂蛋白脂酶缺乏 (lipoprotein lipase deficiency ) 的患者，脂蛋白酯酶缺乏是一种极为罕见的遗传缺陷病（即罕见病）。这个药也是在中国之外，第一个获批的基因治疗药物，所以具有里程碑意义。相信以后还会有更多的基因治疗药物被批准应用于临床。报道说， 每名患者的对 Glybera的 花费将高达 120 万欧元（约合 160 万美元），被称为是史上最贵的药，但是由于该药是一次性使用，和上述的每年几十万美元，又要终身服药的例子相比，总花费并不算最高。 行文至此，顺便提一下科学网的一篇精选博文： “ 生物原理打败狗皮膏药 --兼谈媒体所缺乏的素养”，在该文中，文章说“ 基因治疗还停留在概念上 。 尽管基因治疗网上普天盖地，但是离药还很远。最多在动物实验上取得了成功。到人还远着呢，临床实验还没开始，而且临床实验还要分一二三期。。。。一个新药好歹要十几年，那些号称最新生物科技的基本都可以判定为狗屁膏药。”事实上，现在 基 因治疗的临床实验全球现在至少有上千个正在进行，并非“还停留在概念上”，如上所述，我国和欧盟都已经有批准应用于临床的基因治疗药物，由于该文是精选博文，影响相对较大，这个瑕疵似有必要指出，以免以讹传讹。另外该文的博主是 “学生物，还是制药方向”的，似乎不该犯上述错误。 利益冲突声明 ：本博主与本文所提及的所有公司均没有任何利益关系。 致谢 ：特别鸣谢 汤森路透的 宁笔 先生所提供的文中所述资料，文中表格版权为汤森路透所有，蒙允使用。 参考资料 1. Orphan Drugs: Big Pharma’s Next Act? : http://www.lifescienceleader.com/magazine/past-issues3/item/3561-orphan-drugs-big-pharma%E2%80%99s-next-act 2. The World's Most Expensive Drugs ， http://www.forbes.com/2010/02/19/expensive-drugs-cost-business-healthcare-rare-diseases.html# 3. Glybera ： http://www.uniqure.com/products/glybera/ 推荐相关阅读： 并不孤独的孤儿药(上篇): 孤儿药概述 并不孤独的孤儿药（下篇）：孤独在中国 　 　 未完待续 本文部分内容发表于 2013年5月29日《中国科学报》，标题为“ 孤儿药如何不孤独 ”。 孤儿药本系列博文的主要内容发表于《中国医药技术经济与管理》杂志 2013 年第 4 期（略有删改）, 标题为：并不孤独的“孤儿药”。 （王守业写于 2013 年 4 月 28 日）
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孤儿药：谁来带我回家？
songshuhui 2011-8-15 22:37
窗敲雨 发表于 2011-06-30 11:55 那些罕见的、不受人关注的疾病，常会被我们形象地称为孤儿病，而治疗罕见疾病和疾病状态的药物，则称为孤儿药。 与孤儿病一样，孤儿药也是一个常被人忽视的问题，在其发展的道路上面临重重困境。 药物研发：高风险，期待高回报 研发新药是一个既费时又费力的过程。从筛选有潜力的化合物、实验室研究药效、评价毒性、研制制剂，到临床试验验证有效性和安全性，这个过程一般需要十几年才能完成。而药物的专利一般是合成得到这种物质的时候申请的，等到真正获批上市的时候，20年的专利期已经过去大半，在市场上卖不了几年就会被仿制药抢了生意。而且，研发新药的失败率极高，研发过程每向前进行一步，都会有大批不符合要求的备选化合物被淘汰，如果最终能剩下一两个进入市场，那已经算是十分幸运。而且，随着现在对药品安全的要求日益严格，上市后的药物仍面临着诸多考验。药物一旦被发现存在安全问题，监管部门立刻会对它予以处分，轻则黑框警告，重则逐出市场，搞不好十几年的努力和钱财都付之东流。 药物研发如此高风险，追求利益的企业自然希望为数不多的成功个例都能成为摇钱树，这样才能多获得一些回报。因此， 企业最热衷的研发方向永远都是常见慢性病 。常见，就意味着消费群体大；慢性，就意味着每一个用药人都能消费掉很多药物。这样一来，销售额自然滚滚而来。纵观各国药物的处方量排行榜，高居榜首的总是一些治疗心血管病、糖尿病、哮喘之类常见慢性病的药物。而相比之下，治疗罕见病的药物受众实在太小，即使研发顺利也未见得能从市场收回本钱，更谈不上盈利。而为了收回高昂的研发成本，这样的药物价格势必会比一般药物高出很多，使患者难以负担。因此，这些药物就成为了被市场抛弃的孤儿。 企业追求利益本无可厚非，但即使是极少数人的生命健康需求也不应该被忽视。这时候，就轮到政府出马了。为了鼓励孤儿药的研发，各国政府纷纷对制药企业开出各色优惠政策，包括减免申请费用、资助研发经费、上市后研发公司独占市场若干年（美国为7年，欧盟为10年）以及通过绿色通道直接进入医疗保险支付名单（这样患者就不必自己为昂贵的药费买单）等等。与此同时，考虑到孤儿药的特殊性，各国政府对其前期研究的要求也有所放宽。孤儿药针对的患者人群很小，在进行临床试验的时候很难招募到足够的病人，因此政府允许企业只进行小规模的试验，然后利用一些统计学方法（例如贝叶斯模型）预测药物在人群中的效果。 这些优惠政策颇为奏效，以美国为例，在1983年美国孤儿药法案通过之前的10年当中，市场上只有10种称得上孤儿药的药物销售；而在法案通过之后到目前为止，美国FDA共指定了2364个孤儿药地位，其中获批准上市销售的有369种，这无疑使罕见病“无药可医”的困境得到了不少改善。当然，这样的法案并不是尽善尽美，仍有很多问题需要解决。 遗憾的是，中国目前仍没有类似的孤儿药法案，中国的孤儿药和整个药物研发领域也依然非常薄弱。这一方面是源自资金投入的不足，另一方面则是由于研发模式的缺陷。 孤儿药？畅销药？转变只在一瞬间 通常，研发孤儿药是项难以获利的公益事业，不过这个过程中也可能诞生畅销药物。 肉毒杆菌毒素就是一个畅销孤儿药的例子。它是由肉毒梭菌产生的一种毒素，能阻止神经把冲动信号传递给肌肉，造成肌肉松弛麻痹。最初，将它研发成药物是为了治疗罕见的颈部和眼部肌肉痉挛。不过在那以后，人们意外地发现了它消除皱纹的功效。从此，肉毒毒素完成了从孤儿药到畅销药品的华丽蜕变，也使研发它的爱力根（ALLERGAN）公司获得了一笔数量可观的意外之财。现在，肉毒毒素更是添加了慢性偏头痛、原发性腋窝多汗症等一系列适应症，愈发成为一种广受欢迎的药物。 在肉毒毒素开始被广泛使用之后，曾经有过是否应当取消其享受孤儿药优惠政策资格的争论。不过最终肉毒毒素的孤儿药身份还是得以保留，因为它毕竟为治疗罕见病做出了贡献。 除此之外，也有从一般药物中得到孤儿药的例子。沙利度胺是目前比较有名，使用也相对广泛的一种孤儿药，不过它远扬在外的并不是什么好名声。这种药物就是当年为人们留下惨痛记忆的“反应停”事件的主角，因为致畸作用而一度被逐出药物市场。不过，在那之后不久，科学家们发现沙利度胺具有调节免疫系统的作用，对多种罕见的自身免疫疾病和麻风病造成的自身免疫症状都有不错的疗效。考虑到沙利度胺除致畸性以外，安全性尚可接受，而且确实可以治疗一些难治的罕见疾病，美国FDA于1998年又批准它重新上市。现在，沙利度胺被用于治疗多发性骨髓瘤、麻风结节性红斑等疾病。只不过，在使用这种药物时需要严格避免怀孕，以防“反应停”事件的惨剧重演。 注释： 1．黑框警告：FDA的一种药品安全管理措施，如果药品在某面存在安全风险，但不至于撤市，就强制要求制药企业在药品说明书的最上方印上警示信息，并加上黑色方框。 2．贝叶斯模型：一种可以对数据进行分析并作出预测的统计学方法，由英国数学家贝叶斯创建。 3．“反应停”事件：一次严重的药品安全事件，发生于上世纪60年代。当时“反应停”沙利度胺是一种缓解妊娠反应的药物，在研发阶段未发现致畸性，但在上市后造成大量畸形儿出生。由此反映出当时采取的评价致畸性方法存在重大缺陷。 资料及数据来源： http://www.drugs.com/ http://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/index.cfm
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大药厂为何热也衷于开发孤儿药？
jinwsapa 2010-2-24 00:36
如果你想知道为什么大型制药公司突然变得更有兴趣开发治疗罕见疾病的孤药，不外乎有以下可能 其一：那就是孤儿药可以卖高价。事实上，最新的福布斯调查发现，针对严重遗传性疾病患者的小群体的孤儿药的价格实在让治疗普通普通疾病的药品价格自愧不如，甚至抗癌药在价格昂贵的孤儿药面前，也该拜下风。目前世界上价格卖得最高的九个药，都是针对罕见病的孤儿药。 虽然癌症治疗的药物按一年的治疗费用计算可以按上万美元计，但对那些身价特殊的孤儿药，治疗费用可以攀登到几十万美元。拿世界上最贵的药为例，Alexion制药公司的'Soliris是世界上最昂贵的药物。这是单克隆抗体药物，用于治疗paroxysymal nocturnal hemoglobinuria （睡眠性血红蛋白尿），这大约影响到大约8,000名美国患者。根据福布斯的报道：年度治疗费用需要40.95万美元。其他三种药物，每年治疗药费超过35万美元。 其二，价格昂贵的孤儿药被药厂所看好是因为，有保险公司报销。史蒂芬-雷萨卡，Medco公司的副总裁告诉福布斯说他还没有遇到过任何一个保险计划，拒绝支付罕见疾病的治疗方法和药物。尽管，他们经常担心否是使用正确的诊断和计算正确的剂量，但从来也不会基于价格说不。 其三，过去大药厂偏好重磅药，无心过问或开发孤儿药，因为要开发一种只有不到20万病人的新药，实在难以赚钱。同时也很难让上万人的销售队伍有用武之地。但如今世道不同了。重磅药越来越难开发，开发周期和风险也越来越大。除了要证明新药安全有效，还要证明新药比老药和仿制药效果更好，不然很可能被FDA拒批。相反，孤儿药虽然针对的病人数目少，但属于Unmet Medical Need。政府不仅批得快和相对容易，而且允许卖高价，帮助企业收回投资成本。现在已有好几百种药物被批准或将要被批准。大药厂过去不喜欢的项目，现在由于Pipeline干枯，也委屈求全，做起孤儿药的买卖。这与这几年大药厂也时兴做仿制药生意一样。如果能控制成本和时间，仿制药照样可以给大药厂带来丰厚的效益和利润。
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