早在 1850 年，德国的 Rudolf Virchow 发现人体组织细胞间有一种沉积物，与碘接触后呈现类似淀粉的颜色反应。 Virchow 称其为淀粉样物质（ amyloid ）。现已证明，所谓淀粉样物质，实为由不同种类的蛋白质组成，故称其为 淀粉样蛋白 更为合适。 淀粉样蛋白超越了AD,是生命体内一种跟DNA,RNA级别接近的常见物质结构。 https://www.nature.com/articles/nature20416 很好的总结，东直门医院的田金洲：( 国内各团队 之一) http://journal.9med.net/html/qikan/nkx/zglnxzz/2008112819/zs/20081113160743334_441644.html Alzheimer’s desease ： 德国的 Alois Alzheimer 于 1906 年首次描述了该疾病。他采用银染色法鉴别出了 amyloid plaques 和 neurofibrillary tangles ， 作为该疾病的形态特征。他的老师 Emil Kraepelin 于 1910 年将此病称作 Alzheimer’s desease ， 专指 65 岁以下的痴呆症患者 （ 老年前期痴呆 ）， 认为 65 岁以上的患者 （ 老年期痴呆 ） 不是这个病理。 1968 年， G.G. Glenner 第一次得到了 amyloid filaments 的 X-ray diffraction pattern ，发现了 cross-β 的结构。 1968 英国纽卡索精神病学教授 Martin Roth 发表了他们的研究报告，在证明 AD 实际上是老年期痴呆的最常见原因时起到了决定性的作用。 美国国立卫生研究院（ NIH ）的 Robert Katzman 为了吸引科学家、医生和公共卫生专家对 AD 的注意，于 1976 年在《神经病学档案》发表一篇重要论文，告诉公众一个事实， AD 是影响人类最常见的疾病之一。 1977 年，美国国立卫生研究院主办了第一个会议，扣动了全面研究 AD 的扳机。 1979 年 10 月 29 日，美国国立卫生研究院联合纽约、华盛顿、旧金山、哥伦比亚、俄亥俄、匹兹堡、波士顿和明尼阿波利斯的类似组织成立了 AD 及相关疾病协会（ ADRDA ），后来被简称为 AD 协会。 80 年代中期，国家衰老研究所所长 Franklin Williams 在美国国立卫生研究院支持下成立了阿尔茨海默病办公室，开始统一协调国家衰老研究所的 AD 研究。 1984 年在 Neurology 上发表了 AD 的第一个临床诊断标准 --NINCDS-ADRDA 标准，是一个里程碑的事件。此后标准又有所修改： http://news.medlive.cn/neuro/info-progress/show-112387_100.html 可以看到美国的修订标准中， Aβ 的沉积是早期的一个重要特征。 Dr. George G. Glenner和Wong 发现 Amyloid 的成分是蛋白，并于 1984 年解析出 Aβ 的氨基酸序列。 This man was died in 1995 because of amyloid ： https://www.nytimes.com/1995/07/14/obituaries/dr-george-g-glenner-67-dies-researched-alzheimer-s-disease.html Wong's memo on this story. 1992 年 ， science 杂志发表文章 ， 宣告了 the amyloid cascade hypothesis 的产生。该 hypothesis 主要基于的是对 secretases 可以从 APP 中产生 Aβ 。 2002 年 , Science 发表文章 ，总结了 amyloid cascade hypothesis10 年来的发展，总体上支持该 hypothesis ，尽管有些问题，但都不足以撼动根基。这篇文章 非常重要 ，概述了 84 年以来分子生物学角度对 Alzheimer’s disease 的研究历程。（引用次数上万！） 2006 年，发现 100 周年的时候 Science magazine 出了专题，两篇 review article 。提到有 Aβ 的晶体结构了（在首个 fibril 结构之后，有两个工作，一个 Aβ40 ，一个 Aβ42 ，互没有引用）。 当时已有 5 种药物被批准： 其中 Tacrine （他克林）由于对肝有副作用，已经基本不再用。 Memantinek 可以阻断谷氨酸对于脑细胞的破坏，属于神经元保护剂。 2007 年 Nature 文章 对发现的一系列 cross-β 结构进行了总结，表明 β-sheet 应该就是启动点。还展示了多种多样的 cross-β 类型，真是大自然的奇迹。大概从这里也能表明 Aβ 的 aggregation 中 metal 并不是必须的，但 metal 可能会起到调控的作用。 2009 年 Nature 发表了一篇 QA ，介绍了 Alzheimer’s disease 的现状。似乎没有多少更新的进展。 2011年, 哈佛医学院的Tanzi发表文章（ 翻译稿 ），总结了淀粉样假说20年的发展，主要是基因突变的角度。 2013 年的 Cell 文章 ，首次给出了 brain 里的可能结构，发现不同病人是不同的。结构上引用了 05 年两个结构的工作，以及 08 年的 three-fold 。还是主要集中在这几个结构上，没有什么重要的新结构。（ maybe some, if need, then see. ） 2015 年， nature structure molecular biology 发表文章 ，找到了第一个 Aβ42 的 atomic structure, 2005 的不是 truely and directly observed 。 2015 年， chemical reviews 发表文章 ，对 Aβ 相关的研究做了非常详细的总结，包括实验和模拟，值的重点反复去读。而且从中可以发现， metal 方面一直不是研究的核心。致病机理方面 metal 的 ROS 只是其一。还可知这些年来对 Aβ 的 monomer 和 oligomer 的模拟，得到了很多重要结果。 2018 年的 Brain Prize 颁给了 Alzheimer’s disease 相关的研究人员，包括： B.D. Stooper （ gamma-secretase ）， M. Goedert （ protein tau ）， C. Haass （ amyloid plaques ）， J. Hardy （ APP mutation ）。 候选药物 solanezumab 失败，另一种药物 aducanumab 还待证明。 在研药物一览： http://med.sina.com/article_detail_103_2_21010.html 2018 年有Neuron 文章 指出病毒感染可能是阿尔茨海默症的病因，这应该是沿着Aβ 蛋白是抗菌肽观点的方向走的。 These misfolded proteins combine together to create plaques of a million or so amyloid beta molecules. The Amyloid Cascade hypothesis has not been supported by the data on humans. To date most of the treatments tested in human clinical trials are amyloid-β-baseddrugs, including those that remove amyloid-β. Despite the success of these drugs in removing the plaques from the brains of Alzheimer’s disease patients, the effect on behavior and thinking was negative. Patients who had the misfolded proteins removes chemically did worse in tests than before the intervention.
http://nature.bio1000.com/neuroscience/201406/333.html 期刊名： Nature Communications 日期：2014-06-16 DOI：10.1038/ncomms5159 标签： 星形胶质细胞 GABA 海马齿状回神经元 摘要 : 日前，由宾夕法尼亚州立大学生物系Verne M. Willaman 冠名主任教授陈功博士带领的研究团队，发现星形胶质细胞中高浓度的 GABA是通过其特有的GABA转运体进行释放，导致海马齿状回神经元受到过度的 GABA 抑制作用，从而不能像正常神经细胞一样发放动作电位，从而导致记忆下降。相关文章发表于2014年6月13日的《自然-通讯》杂志上。 日前，由宾夕法尼亚州立大学生物系Verne M. Willaman 冠名主任教授陈功博士带领的研究团队，发现星形胶质细胞中高浓度的 GABA是通过其特有的GABA转运体进行释放，导致海马齿状回神经元受到过度的 GABA 抑制作用，从而不能像正常神经细胞一样发放动作电位。相关文章发表于2014年6月13日的《自然-通讯》杂志上。 近年来失败的临床试验多以淀粉样蛋白作为靶向分子而设计药物。淀粉样蛋白在大脑中形成老年斑，毒杀大脑内神经细胞,现已成为诊断阿尔茨海默氏症的公认标准之一。然而从源头上减少淀粉样蛋白并不能有效地治疗老年痴呆症,需要新思路。“目前，我们实验室和国际上许多其他研究组的研究方向开始转向寻找新的药物靶点，开发诊断和治疗阿尔兹海默病的新方法”，陈功教授解释到。 “最近我们发现，在死于阿尔茨海默氏症的患者大脑中，有异常高浓度的一种抑制性神经递质，”陈教授说。他领导的研究小组发现，神经递质GABA(γ-氨基丁酸)在大脑海马齿状回的应激性星形胶质细胞里有大量聚集。海马齿状回是大脑的核心区域，是通往海马的门户，与大脑学习和记忆密切相关。在健康大脑中，正常星形胶质细胞具有支持神经元并连接大脑血管的功能。“我们的研究表明，阿尔茨海默氏症患者的应激性星形胶质细胞中有着高浓度的GABA，可能是一种新型的生物标志物。我们希望通过进一步的研究，使这一发现能成为阿尔茨海默病的新的诊断工具和进行针对性治疗的新靶点”，陈教授说。 陈功教授的博士后组员吴政博士开发了一种新的实验分析方法来评价正常小鼠和阿尔茨海默病转 基因 模型小鼠(AD 小鼠)大脑中神经递质浓度的差异。我们对AD 小鼠的研究显示，海马内高浓度的GABA 与其学习记忆障碍有明确关联，陈功教授说。他的实验室发现星形胶质细胞中高浓度的 GABA是通过其特有的GABA转运体进行释放，导致海马齿状回神经元受到过度的 GABA 抑制作用，从而不能像正常神经细胞一样发放动作电位。而神经细胞发放正常的动作电位，是学习记忆的重要基础。因此,星形胶质细胞特异性GABA转运体也是该研究中发现的新型药物靶点。 更重要的是,我们通过抑制星形胶质细胞的 GABA 转运体，减少应激性星形胶质细胞的GABA 释放，从而降低AD小鼠脑内的GABA抑制，结果发现AD小鼠的记忆能力增强了。这个结果令我们非常兴奋和鼓舞，因为这或许可以解释为什么以往那些只针对淀粉样蛋白的药物临床试验都以失败而告终。一种可能的解释是，虽然这些药物可以有效地减少淀粉样蛋白的沉积，但淀粉样蛋白可能是阿尔茨海默氏症的诱因，却不一定是终极原因。其触发的一系列下游信号通路的改变，如我们发现的过度GABA 抑制，并不能通过简单的降低淀粉样蛋白而改善。我们认为减少老年痴呆症患者大脑海马内的过度抑制，可能会是一种新型疗法。最终的成功治疗老年痴呆症的方案可能是一种同时作用于几个靶点的鸡尾酒疗法,陈教授总结说。 除了陈功教授，该研究团队还包括来自宾夕法尼亚州立大学的博士后吴政，博士研究生郭梓园和来自埃默里大学的Marla Gearing. 原文摘要： Tonic inhibition in dentate gyrus impairs long-term potentiation and memory in an Alzhiemer’s disease model Zheng Wu, Ziyuan Guo, Marla Gearing Gong Chen Amyloid plaques and tau tangles are common pathological hallmarks for Alzheimer’s disease (AD); however, reducing Aβ production failed to relieve the symptoms of AD patients. Here we report a high GABA (γ-aminobutyric acid) content in reactive astrocytes in the dentate gyrus (DG) of a mouse model for AD (5xFAD) that results in increased tonic inhibition and memory deficit. We also confirm in human AD patient brains that dentate astrocytes have a high GABA content, suggesting that high astrocytic GABA level may be a novel biomarker and a potential diagnostic tool for AD. The excessive GABA in 5xFAD astrocytes is released through an astrocyte-specific GABA transporter GAT3/4, and significantly enhances tonic GABA inhibition in dentate granule cells. importantly, reducing tonic inhibition in 5xFAD mice rescues the impairment of long-term potentiation (LTP) and memory deficit. Thus, reducing tonic GABA inhibition in the DG may lead to a novel therapy for AD.
http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/4?WEB01qjfega6i9lhxI1aI1I00f01000j10040001rl 55 documents semantically analyzed Top Years Publications 2009 21 2008 7 2010 6 2003 2 2001 2 1996 2 1985 2 1983 2 2007 1 2005 1 2000 1 1997 1 1995 1 1993 1 1990 1 1986 1 1984 1 1975 1 1971 1 Top Countries Publications USA 13 Russia 8 Japan 3 India 2 United Kingdom 2 Portugal 1 Hungary 1 France 1 Germany 1 Canada 1 Netherlands 1 1 2 Top Cities Publications Moscow 7 Tokyo 2 Sun City 2 Houston 2 Manchester 2 San Francisco 1 Charlottesville 1 New York 1 San Diego 1 Coimbra 1 Hyderabad 1 Bangalore 1 Budapest 1 Lille 1 Munich 1 West Chester 1 Beaverton 1 Montreal 1 Chicago 1 Dallas 1 1 2 1 2 Top Journals Publications Farmakol Toksikol 7 Biull Eksp Biol Med 6 Lancet 3 B Exp Biol Med+ 3 Curr Opin Investig Drugs 2 Mol Neurodegener 2 Bioorg Med Chem Lett 2 Eksp Klin Farmakol 2 Lancet Neurol 2 Ann Ny Acad Sci 2 Ital J Anat Embryol 1 J Pharmacol Exp Ther 1 Arch Neurol 1 Neuropathology 1 Cns Spectr 1 Curr Alzheimer Res 1 Arch Pharm (weinheim) 1 Biochim Biophys Acta 1 J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 1 Indian J Psychiatry 1 1 2 1 2 3 ... 27 Top Terms Publications Indoles 38 Alzheimer Disease 30 Animals 29 Humans 23 Pharmaceutical Preparations 21 Histamine H1 Antagonists 20 Rats 18 Patients 13 Evaluation Studies as Topic 11 Therapeutics 11 Neurons 9 Huntington Disease 9 Cognition 9 Neurodegenerative Diseases 8 Receptors, N-Methyl-D-Aspartate 8 Dementia 8 Mice 8 Cholinesterase Inhibitors 8 Calcium 7 Memantine 7 1 2 3 ... 27 1 2 3 ... 9 Top Authors Publications Bachurin S 6 Galenko-Iaroshevski? P 5 Khankoeva A 4 Bartashevich V 4 Tkachenko S 3 Shevtsova E 3 Kireeva E 3 Lermontova N 3 Sablin S 2 Serkova T 2 She?kh-Zade I 2 Melkumova E 2 Chekanova O 2 Shashkina L 2 Pro?nova V 2 Golubeva M 2 Shadurski? K 2 Il'iuchenok T 2 Matveeva I 2 Protter A 1 1 2 3 ... 9 2000年的动物实验研究报告 Title: Dimebon improves learning in animals with experimental Alzheimer's disease. PMID: 11022244 Related Articles Authors: Lermontova, N N , Lukoyanov, N V , Serkova, T P , Lukoyanova, E A , Bachurin, S O Journal: Bull Exp Biol Med , Vol. 129 (6): 544-6 , 2000 Abstract: Systemic administration of antihistamine drug dimebon improves active avoidance conditioning in rats with chronic partial deprivation of cerebral cholinergic functions caused by intracerebroventricular injections of AF64A. The effects of dimebon on learning are similar to those of tacrine used in the treatment of Alzheimer's disease. Affiliation: Laboratory of Neurochemistry, Institute of Physiologically Active Substances, Russian Academy of Sciences, Chernogolovka, Moscow Region. Pubmed MeSH: Avoidance Learning , Aziridines , Choline , Cholinesterase Inhibitors , Disease Models, Animal , Indoles , Injections, Intraventricular , Neuromuscular Blocking Agents , Rats , Rats, Wistar Wikipedia: Alzheimer's Disease , Alzheimer disease , Animal , Animal Experimentation , Animal experiment , Animal research , Animalia , Antihistamines , Cholinergic agents , Cholinergics , Cognex , Drugs , Early onset Alzheimer disease , Learning , Presenile dementia , Senile Dementia , THA , Tacrine , Tacrine hydrochloride 1971年的研究报告 PMID: 5139793 Related Articles Authors: Romanovskaia, M G Journal: Farmakol Toksikol , Vol. 34 (6): 698-701 , 1971 Nov-Dec No abstract given. Pubmed MeSH: Bacillus , Phenothiazines , Pneumonia , Rabbits , Rats , Sepsis , Serotonin Antagonists , Vasodilator Agents Wikipedia: Animal , Animalia , Bacterial Infections , Bacterial infection , Chlorpromazine , Chlorpromazine Hydrochloride , Cyproheptadine , Largactil , Periactin , Thorazine http://news.sciencenet.cn//htmlnews/2010/3/229160.shtm 治疗阿尔茨海默症药物第三期临床试验宣布失败 据《纽约时报》3月3日报道，日前，全球最大的制药公司辉瑞宣布，该公司同Medivation联合研制的阿尔茨海默症候选药物Dimebon第三期临床试验失败，未能达到任何主要和次要的功效目标。这一消息无疑给阿尔茨海默症患者及其家人带来了不小的打击。此前，业界一致认为Dimebon会为阿尔茨海默症患者带来希望。 这两家公司日前在联合声明中表示，经过6个月的临床试验后发现，Dimebon在改善阿尔茨海默症患者认知功能衰退及行为问题方面几乎没有任何疗效。此外，临床对比试验也证实，服用Dimebon的阿尔茨海默症患者同另一组仅靠服用安慰剂的患者相比，前者并未显示出更佳疗效。 然而，这样的实验结果让整个医学界感到大为吃惊，因为在此前小规模的患者试验中，部分医疗专家已经通过研究发现，Dimebon取得的治疗效果要比目前市场上所有其他治疗阿尔茨海默症的药物疗效都要好。专家表示，当时的试验结果表明，Dimebon不仅能够提高阿尔茨海默症患者的认知能力，并且能够让患者在18个月左右的时间里保持住现有的智力水平，而目前市场上的治疗方法只能让患者的智力水平维持住6个月左右的时间。 仅仅是在上周，美国凯斯西储大学病理研究所的教授马克史密斯(Mark Smith)还表示：Dimebon能否达到预期疗效，还得看最终的临床试验数据。据悉，史密斯参与了此次Dimebon临床试验工作。同时他也是Medivation公司的顾问，负责研究Dimebon的药学原理。因而辉瑞及Medivation公司宣布此次临床试验失败，显得非常意外。 如今科学家还是无法确定Dimebon的作用机理。辉瑞和Medivation公司的这次共同声明也受到了部分医生及投资人士的质疑。在他们看来，Dimebon用于治疗阿尔茨海默症具有显著疗效这一点实际上早在此前的试验中就已被俄罗斯科学家所证实，因此，他们怀疑此次这两家公司的试验方法存在问题。 美国宾西法尼亚大学阿尔茨海默症研究中心的主任John Q. Trojanowski在周三接受采访时表示：这一消息令人难以置信。 据悉，此次第三期临床试验，两家公司的研究人员共从欧洲、北美洲及南美洲地区找到了598名轻度到中度阿尔茨海默症患者作为试验对象，他们的平均年龄大约为74岁。Medivation公司的总裁兼首席执行官大卫洪(David Hung)表示：联合试验的结果出人意料。这样的实验结果也迫使我们不得不重新审视整个Dimebon研究方案。阿尔茨海默症患者好不容易盼来的治疗前景，如今又再一次被蒙上了一层阴影。 在宣布试验结果之前，Medivation公司的市值估价为13亿美元，但实际上该公司并未在市场上推出任何产品。公司估价颇高完全是因为市场普遍看好Dimebon的销售前景。然而，受到此次临床试验失败的影响，Medivation公司的股价在盘前交易中下跌了约三分之二。此外，此次临床试验失败后，还有一个重要问题就是这两家公司是否会因此而取消其他关于Dimebon的临床试验，而辉瑞作为此次研究的主要投资者，是否也会因为此次试验失败而撤资。两家公司的执行官员皆表示，双方还需对实验结果进行更进一步的分析研究，才能做出最终决定。 据悉，Dimebon也被称为latrepirdine，从1983年开始就被作为抗组胺剂在俄罗斯国内销售。但在前几年，这种药品的生产和销售均已停止。上世纪90年代，俄罗斯生理活性物质研究所的科学家Sergey Bachurin在各种实验室动物试验中发现，该药具有改善动物认知能力的潜力，因此他认为Dimebon可被用于治疗阿尔茨海默症。随后，研究人员在动物身上进行了进一步的试验，然后又在小规模患者身上试验了这种药物并且还申请了专利。然而，他们的研究成果并没有受到关注。 Sergey Bachurin于是跑到美国寻求投资，但也一直毫无结果。直到生物科技企业家大卫洪在2003年发现了这些研究工作，情况才有所改变。在大卫洪访问俄罗斯，实地听取了研究结果之后，他决定组建Medivation公司，开始试图商业化运作这一药物。 2008年9月，制药巨头辉瑞同意向Medivation公司支付2.25亿美元的首付款，以获得Dimebon的经营权。据悉，如今制药公司正在竞相开发用来治疗阿尔茨海默症的药物。分析人士认为，预计到2012年，这一市场的规模有可能增长到200亿美元。辉瑞公司虽然拥有已上市销售的阿尔茨海默症治疗药物Aricept，但这一药物专利保护权到今年年底就将到期，届时该药也会被其他制药公司仿制销售，因此，辉瑞才会找上Medivation，希望能够通过合作继续控制阿尔茨海默症药品市场。 据悉，两家公司有关Dimebon的其他临床试验仍在进行，例如将Dimebon同其他治疗阿尔茨海默症的药物一同混用来看看是否会增强治疗效果。 更多阅读 《纽约时报》报道原文（英文） 科学家称改造西红柿基因可制成阿尔茨海默症疫苗 http://www.nytimes.com/2010/03/04/business/04drug.html Hopes for Alzheimers Drug Are Dashed But those hopes were dashed on Wednesday when the drug failed in its first late-stage clinical trial, dealing a blow not only to patients with Alzheimers and their families but to the companies developing the treatment a start-up in San Francisco called Medivation and the worlds largest drug company, Pfizer . The companies said in a statement that the drug, called Dimebon, had shown virtually no effect after six months in treating the cognitive decline or behavioral problems associated with Alzheimers when compared with a placebo. The result was somewhat surprising, because in a smaller previous trial, Dimebon had shown what some experts characterized as better results than any of the drugs already approved for Alzheimers disease. It seemed to improve cognitive function or at least stave off mental decline for about 18 months, while the existing treatments do so for only about six months, experts said. As recently as last week, an Alzheimers researcher had said of Dimebon, The clinical data is by far and away superior to anything thats ever been shown before. That researcher, Mark A. Smith, of Case Western Reserve University, is a consultant to Medivation who is trying to figure out how the drug works. Still, some doctors and Wall Street investors had been a bit skeptical, because that earlier trial had been done in Russia, making it hard to determine how the study was conducted. Also, the mechanism by which Dimebon worked was never clear. It just seemed too good to believe, Dr. John Q. Trojanowski, director of the Alzheimers center at the University of Pennsylvania , said in an interview Wednesday. The skeptics were borne out by the results of the new trial, called Connection, which involved 598 patients with mild to moderate Alzheimers disease in Europe and in North and South America. The outcome for the Connection trial was unexpected, Dr. David Hung, the chief executive of Medivation, told securities analysts in a conference call Wednesday. With this data we have to reconsider the entire program. Shares of Medivation lost two-thirds of their value Wednesday, plummeting to $13.10. Before the results were announced, Medivation, which has no products on the market, had a market valuation of $1.3 billion based largely on the prospects for Dimebon. The big questions now are whether the companies abandon other trials already under way for Dimebon or whether Pfizer itself, which has been paying 60 percent of the development costs, pulls out. Executives at both companies said they needed to further analyze the results before making such decisions. Dimebon, also known as latrepirdine, was sold as an antihistamine in Russia starting around 1983, though production and sales of the drug had stopped some years ago. In the 1990s, Sergey Bachurin, a scientist at the Institute of Physiologically Active Compounds in Russia, had started screening chemicals that might be used to treat Alzheimers. He discovered that the already approved antihistamine seemed to fit the bill. The researchers tested the drug in animals and in a small group of patients, then filed for patents. Sergey Sablin, a former researcher at the Russian institute who moved to San Francisco, shopped around for American investors to develop the drug. He met Dr. Hung, who had already succeeded with a previous company, and Medivation was set up. Medivation in turn licensed rights to Dimebon to Pfizer for a large initial payment of $225 million. Pfizer already sells Aricept, a leading drug for Alzheimers, but that product will be losing patent protection later this year. Shares of Pfizer fell 28 cents, or about 1.6 percent, to $17.32. Medivation and Pfizer are conducting additional trials in which Dimebon is being combined with other Alzheimers drugs. A version of this article appeared in print on March 4, 2010, on page B2 of the New York edition.
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