青蒿素,一个这么好的东西,为什么没有申请专利?这几乎是每个关心青蒿素的人都会问的一个问题。现在看来,造成青蒿素专利之“痛”的人,一不是“外国特务”,二不是“中国汉奸”,而是组织决策“失误”和研究人员“泄密”。 在那个年代,只有“为国争光”的集体主义,没有“为己牟利”的个人主义。在1970年代中期的中国,经过“523”大会战,青蒿素的抗疟功效及化学本质都已经基本上研究清楚了,但为了技术保密,并没打算发表论文。即使发表论文,也是组织说了算,并且要以集体的名义发表。 1972年,在印度新德里召开的第八届国际天然产物化学研讨会上,南斯拉夫植物化学家宣读了一份研究报告,称他们从青蒿中分离出一种新型倍半萜内酯, 分子式为 C 15 H 22 O 5 ,分子量是282!这恰恰与我方分析青蒿素得出的结果相同! 值得庆幸的是,他们虽然搞对了分子式和分子量,但却排错了化学结构,误以为是双氢青蒿素的臭氧化物( Jeremic D, Jokic A, Stefanovic M. New Type of Sesquiterpenen Lactone isolated from Artemisia annua L. Ozonide of Dihydroarteannuin, presented at the 8 th Int. Symp on Chemistry of Natural Products, New Delhi (1972) 222 )。 当然,这个消息我方当时并不清楚,情报也不太准确,原因可能是并未派人参加这次会议,具体情况直到2008年才由第三方人士透露( Posted by Gong Wai Lihm 江威廉 on http://panyutiger.blogspot.com/ at the time of May 3, 2008 )。据说,到了1976年我方才听说南斯拉夫科学家正在分离蒿属植物的类似物质,就以为与我方正在研究的青蒿素相同。 为了抢在外国人前面发表论文,为国争光,表明青蒿素是中国人的发明,由当时隶属卫生部的北京中医研究院中药研究所请示,经卫生部批准,在1977年《科学通报》第22卷第3期以“青蒿素结构研究协作组”的名义,首次发表了青蒿素化学结构及相对构型的论文,题目是“一种新型的倍半萜内酯——青蒿素”。随着这篇“重磅”论文的公开发表,青蒿素的结构完全公诸于世,从此我们就失去了青蒿素这个特殊化合物的知识产权。 这是组织决策的“失误”,也是一次重大“失误”!这个决策的背景是我国当年没有专利及知识产权保护法规,但高层可能既没有想过青蒿素可以申请国外专利,也没有考虑派人去南斯拉夫实地考察后再做决策。据 1986 年访问中国的曾研究青蒿化学成分的南斯拉夫科学家说:“即使我们给出正确的化学结构,我们也不会将它开发为抗疟药”,因为在南斯拉夫没有用黄花蒿治疗疟疾的经验。显然,当时只是捕风捉影,虚惊一场! 好在我方的保密意识较强,在发表的第一篇论文中并没有提及青蒿素的抗疟功效,而且在随后以“青蒿素结构研究协作组”和中国科学院生物物理研究所名义在《中国科学》1979年第11期发表的“青蒿素的晶体结构及其绝对构型”的论文,似乎也很好地履行了这个保密原则。 可是,从此以后,我们的科研人员不断在国内外发表文章,将青蒿素的抗疟功效向全世界展露无遗,使青蒿素的化学结构与抗疟作用有机地串联起来。 比如, 以刘静明、倪慕云、樊菊芬、屠呦呦(北京中医研究院中药研究所)和吴照华、吴毓林、周维善(中国科学院上海有机化学所)联名发表在《化学学报》1979年第37卷第2期上的“青蒿素(Artemisinin)的结构和反应”的论文就明确写道:“这个新型的倍半萜内酯我们称其为青蒿素,它经药理证明是抗疟的有效成分”。 1979年在英文版《中华医学杂志》(Chinese Medicine Journal)以“青蒿素研究协作组”(Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group)名义发表的“青蒿素的抗疟作用研究”(Antimalarial studies on qinghaosu)论文,更是公开了实验研究和临床研究的化学及药理学数据。 这些论文的发表应该算是研究人员的“泄密”,而且是关键“泄密”。如果说青蒿素的结构已经公开,无法再申请专利保护,那么青蒿素的抗疟功效(包括用法、用量、配方等)完全可以申请专利保护,足以挽回第一次组织决策“失误”带来的损失。然而,“泄密”从此一发不可收拾,相关科研人员不断在国内和国外公布青蒿素抗疟试验的临床资料,把我们的“国宝”就这样“无私”地奉献给了洋人! 这件事在当初看来似乎令人惋惜,但从长远来说并非丧权辱国。我之所以通篇把“痛”、“失误”、“泄密”打上引号,是因为我并不认为青蒿素失去专利是件坏事,甚至认为是件好事,因为赚穷人的钱是可耻的,只有没有专利的抗疟药品,才能低价或免费为贫困地区的疟疾患者治病,这是一种可敬的人道主义与慈善事业,正是“塞翁失马焉知非福”! 同时,我也认为,中国人为全世界做出了如此巨大的贡献,挽救了无数疟疾病人的生命,一个区区拉斯克奖何足挂齿?哪怕是给青蒿素同时颁发一个诺贝尔生理学或医学奖与一个诺贝尔化学奖也不为过,因为那是名副其实、实至名归! 预告:“青蒿素背后的故事(2)——合作之痛”。
忘了南斯拉夫科学家的工作了吗?在屠呦呦 2009 年编著出版的《青蒿及青蒿素类药物》一书未能提及的事情。 从 青蒿中第一个分离出晶体的是南斯拉夫科学家! 讲来听听,中国青蒿素的研究工作被南斯拉夫科学家的结果吓了一跳,不过通过比较可以看出中国传统中医药的优势是发现青蒿素抗疟的关键因素。 早在 1972 年南斯拉夫贝尔格莱德大学化学系的 M. Stefanovic 等科学家就在印度新德里举办的第 8 届天然产物化学国际会议上发表了其从青蒿中分离出的化学物质 Ozonide of Dihydroarteannuin 的结果 , 这一研究对中国科学家来说又遗憾又幸运。 遗憾的是,南斯拉夫科学家的工作是天然产物化学研究的标准工作,而且确实是第一个从 annua 这一种青蒿中分离出了晶体的科学工作者,看来也做了青蒿种属的鉴定。但又幸运的事有几个,一是这些南斯拉夫科学家当时发表的化学结构有错误 ,在 1980 年代时这位科学家来到过中国,与 523 项目的老科学家讨论过此事,说出其遗憾之处在于他在确定结构时没有坚持自己的判断,而是听从了导师的意见;二是南斯拉夫科学家仅从天然产物角度研究来做此工作,因此并不知道青蒿和青蒿素的药用功能,这就是传统中医药为人所推崇的地方,三是当时中国正处在文革时期,对外界的科学研究不会很快获得资讯。 在 1975 年 11 月五二三会议上,中医研究院中药研究所的报告《中药青蒿的抗疟研究》中也说到: 1973 年南斯拉夫 D. Jeramic 等报导全草中含有倍半帖内酯 Arteannuin B ,国内对青蒿成分的研究未见报导。而且在中医研究院中药所和上海有机所联合发表的文章中所用的青蒿素名称都是依据南斯拉夫科学家的命名 Arteannuin , ,后来才改成 Artemisinin 这一国际通用名。刘静明等人的文章中也写到它的化学成分据文献报道主要有挥发油、香豆素、烯炔化合物、倍半萜内酯 Arteannuin B 和 Arteannuin A 以及万寿菊黄素,后三个成分是引用了如下南斯拉夫科学家的三篇文献: 1. D. Jaremic, A. Jokie, A. Behbud, M. Stefanovic, A new type of sesquiterpene lactone isolated from Artemisia annua L. Artennuin B. Tetrah. Lett. 3029(1973). 2. D. Jaremic, A. Jokie, M. Stefanovic, The 8 th International Symposium on Chemistry of Natural Products. p222, New Dehli, 1972(cited from .) 【注: 即这里的第 3 篇文献。】 3. M. Djermanovie, A. Jokie, S. Mladenovie, M. Stefanovie, Phytochem. 14, 1877(1975). 在屠呦呦 2009 年编著的书中第 69 页看到了上面的第 1 篇作为 参考文献在青蒿乙素上被参考, 在李英和吴毓林发表的文章中也写道: In the respect of isolation of qinghaosu we should mention Dr. Stefanovic who probably isolated qinghaosu also in the early 1970 s, but he didn't determine its correct structure and never recognized its wonderful antimalarial activity. 在罗宣德和沈家祥文章中的注释中也写到: Thus, Stefanovic et al. may be the first who isolated the compound we now named QHS. However, their assignment of chemical structure needs correction. 实际上当年除了国内没有专利保护的法规,也没有用专利争名夺利的思维等原因外,南斯拉夫科学家的工作也是中国匆忙发表青蒿素研究工作的原因之一,在张剑方主编的《迟到的报告 --- 五二三项目与青蒿素研发纪实》一书中的第 58 页也说到此事: 1976 年,当获悉南斯拉夫一位植物化学家也正在分离蒿属植物的类似物质,从各方得到的信息分析,以为与我们正在研究的青蒿素相同。在 1977 年《科学通报》上发表的第一篇文章中(题目都与南斯拉夫 1973 年的文章类似),根本没有提及青蒿素的药用作用,也是当时中国能想到的最好又争第一,又保守点秘密的方式了。 从上面的故事中我们可以得到想到,青蒿素结构的确定并不是件容易的事情,上海有机所的工作和梁晓天院士等人确定的鹰爪素结构所带来的启发都是最关键的;二是仅凭从青蒿中分离出结晶,不管它是不是南斯拉夫的 Arteannuin A 或 B ,还不管它是不是中药所的青蒿素 II ,就肯定说成是青蒿素发现的第一人合适吗?国外也在争论谁是青蒿素的第一发现人,南斯拉夫科学家也是候选! 对我们中国科学家来说,对世界人民做出的最伟大的贡献是用原创发明的青蒿素类药物抗击疟疾,挽救生命,即使要为此骄傲,也不能在科学研究中忘记南斯拉夫科学家的工作。