“毒奶粉”的毒性与肠道细菌有关 贾伟 我们研究小组对近年来毒奶粉事件中的主角 – “三聚氰胺”在哺乳动物体内的毒性进行了系统研究，结果发表于《科学》 杂志的子刊 《科学 - 转化医学》（ Science Translational Medicine 5, 172ra22, 2013 。 相关新闻见: 美国《科学》杂志： Gut Bacteria Conspired in Melamine Poisonings ； 英国《自然》杂志 : Microbes make melamine toxic ; 美国《国家地理》杂志： A New Culprit in China’s Tainted Milk Saga: Gut Bacteria ; Science News: Gut Microbes Could Determine the Severity of Melamine-Induced Kidney Disease ; South China Morning Post: The Chinese milk scandal: Why did some children die and some live ? 三聚氰胺是一种用于制造 塑料、涂料、化肥等化工产品的工业原料。 由于其含氮量高达 67 ％左右，近年来被不法厂家添加进牛奶用以增加食品的蛋白质测试含量。在 2008 年下半年发生的中国“毒奶粉”事件中，中国多个省份数万名婴儿因食用被添加了三聚氰胺的奶粉后出现肾结石甚至肾功能衰竭的中毒现象 。其实在这以前三聚氰胺的毒性问题已经“浮出水面”， 2007 年美国发生很多猫和狗的动物中毒死亡的事件，经查这些中毒的动物曾经食用了被添加三聚氰胺的宠物食品，可惜这个情况当时没有引起这些掺假奶粉厂家的重视。 由于三聚氰胺被认为在人体中不吸收，难以单独形成结石，迄今其临床毒性机制一直不甚明了。我们这项研究首次发现了 2008 年中国毒奶粉中的三聚氰胺引发的婴幼儿肾衰竭与肠道细菌的代谢有着密切关系。有些人体内存在少量的肠道微生物（譬如 Klebsiella 属的细菌）具有代谢含氮化合物的（也称为固氮）的能力，能够在肠道中代谢三聚氰胺，将其转化为三聚氰酸并逐步降解。三聚氰胺和三聚氰酸本身毒性极低，但互相极容易结合形成晶体，这两类物质进入血液循环后，在肾小管中与尿酸结合形成大分子复合物类的结石，堵塞肾小管，从而导致肾毒性。 我们在前期研究中发现，由三聚氰胺单一化合物导致的肾毒性大鼠模型的肾脏中有结石形成，同时肠道细菌的代谢产物也发生显著的变化 。因此，我们提出了三聚氰胺的毒性和肠道细菌代谢存在相关性的假说，并在实验中发现三聚氰胺的肾毒性在大鼠肠道细菌通过广谱抗生素抑制时出现显著的下降。体外实验进一步证实三聚氰胺可以被实验动物的粪便中培养出的肠道细菌所降解，这些肠道菌利用三聚氰胺作为氮源进行生物降解，通过连续脱氨基作用逐步形成三聚氰酸二酰胺、三聚氰酸一酰胺、三聚氰酸。我们在种类繁多的肠道细菌中发现 Klebsiella 属的细菌并验证了其对三聚氰胺转化能力，将 Klebsiella 属细菌定植于大鼠的肠道中，发现三聚氰胺的毒性显著增加，肾脏中的结石数目增多。由此明确肠道细菌尤其是 Klebsiella 属能转化三聚氰胺生成三聚氰酸，进而产生结晶而具有肾毒性。我们最后通过肾脏中三聚氰胺、三聚氰酸、尿酸的比例，以及体外重结晶实验，推断出三聚氰胺在肾脏中形成结石的动态过程，即三聚氰胺和三聚氰酸首先结合形成晶核，继而形成三聚氰胺 - 三聚氰酸 - 尿酸的共结晶，结石堵塞肾小管导致肾脏中毒。 人们在日常生活中对饮食、药物的代谢能力和生物反应存在着显著的个体差异，而这些代谢和毒性反应上的个体差异很大程度上可能来自于肠道微生物的差异。相关研究发现，不到 1% 的婴幼儿在食用含三聚氰胺奶粉后出现三聚氰胺所致的肾毒性和泌尿系统疾病，这样的结果提示这一部分婴幼儿之所以发生中毒现象，是由于他们肠道含有较高丰度的能够代谢三聚氰胺的细菌如 Klebsiella 菌的缘故。 三聚氰胺导致的毒奶粉事件虽然过去了，但是在食品及餐具中添加的所谓的“安全物质”以及因人而异的食品中毒现象似乎远远没有得到有效的控制。大约 2-3 周以前新闻报道的新西兰牛奶及奶制品被检测出含有低浓度的化学物质双氰胺（一种与 三聚氰胺 相类似的物质） ，就是当地牧场的农民使用含 双氰胺的 化肥进而使这个物质进入奶牛体内以及我们人类的食物链的一个典型案例。上个月 JAMA Internal Medicine 在线刊出的一篇文章，报道了类似的（或许是更为严重的）一个现象，研究人员让健康志愿者食用仿瓷碗（一种由三聚氰胺为材料制成的 密胺碗）泡 出的热汤面，饭后在志愿者的尿液中检出三聚氰胺。 在我们的环境、食品饮料和药品日益受到各种添加剂影响和化学物质污染的今天，我们需要重新认识“安全性”这个概念。而认识人类自身肠道细菌结构上的不同所带来的代谢上的个体差异，将有助于我们在未来采取更加个性化的药物治疗和营养策略，从根本上有效降低食品和药品中毒的事件。我们希望这项研究能够进一步让人们认识到肠道微生物在食品安全、药物副作用、环境污染等领域所扮演的重要角色。 人体肠道微生物组 (gut microbiome) 的研究工作在国际上方兴未艾，有兴趣的朋友可以阅读曾庆平博主最近的一篇博文《 看不见的“硝烟”看得见的“笑颜”—人体微生物组学研究览胜 》。科学网博主上海交通大学的 赵立平教授 就是在这个竞争异常激烈的新领域较早开展研究工作的科学家之一。近年来我们与赵立平教授、英国帝国理工的 Jeremy Nicholson 教授合作，在肠道菌群代谢产物与人体健康领域开展了一点研究工作，代表性文章如下。 1. Pharmacometabonomic phenotying reveals different responses to xenobiotic intervention in rats. Journal of Proteome Research , 6(4):1364-70, 2007 . 2. Gut microbiota: a potential new territory for drug targeting. Nature Reviews Drug Discovery, 7(2):123-9, 2008. 3. Symbiotic gut microbes modulate human metabolic phenotypes. PROC NATL ACAD SCI USA , 105(6):2117-22, 2008 . 4. Urinary Metabonomic Study on Colorectal Cancer. Journal of Proteome Research , 9(3):1627-34, 2010 . 5. Metabonomic evaluation of melamine-induced acute renal toxicity in rats. Journal of Proteome Research, 9(1), 125-33, 2010 . 6. The footprints of gut microbial-mammalian co-metabolism. Journal of Proteome Research, 10(12):5512-22, 2011 . 7. Structural segregation of gut microbiota between colorectal cancer patients and healthy volunteers. ISME Journal , 6(2):320-9 , 2012 . 8. Host-gut microbiota metabolic interactions. Science , 336(6086): 1262-7, 2012 . 9. Therapeutic modulation of microbiota-host metabolic interactions. Science Translational Medicine , 4(137):137rv6, 2012 . 10. A targeted metabolomic protocol for short-chain fatty acids and branched-chain amino acids. Metabolomics , DOI 10.1007/s11306-013-0500-6 , 2013. 11. Melamine-Induced Renal Toxicity Is Mediated by the Gut Microbiota. Science Translational Medicine , 5, 172ra22 , 2013 .
http://www.biodiscover.com/news/hot/research/103556.html 对抗肥胖新武器: 肠道细菌 发布：18 小时前 来自：生物探索 阅读数： 270 导读 随着生活水平的提高以及生活方式的改变，肥胖已经成为全球性的、严重的社会公共卫生问题，其发病率呈逐年上升趋势。肥胖会引发诸多疾病，对人类健康造成威胁。如何安全有效地防治肥胖一直都是医学界的热点问题。上海交通大学生命科学技术学院副院长赵立平教授通过8年研究，提出了对抗肥胖的新方法：肠道菌群。 减肥是一件力气活，尤其可恨的是有人花了大力气，减肥依然不见成效，甚至“越减越肥”、“喝凉水都长肥”。这是什么原因呢？根据上海交通大学 赵立平 教授的研究显示，这很有可能与 肥胖 者的 肠道细菌 有关。当人体 肠道菌群 失调时，会产生 肥胖 、糖尿病等一系列慢性疾病，当人体 肠道菌群 结构恢复正常后，人体肥胖、糖尿病等慢性病指标又会慢慢恢复正常。 2011年，央视《走进科学》栏目以《胖丫减肥记》为题播出专题片，对 赵立平 的研究做了简单介绍。在节目中，3岁小女孩胖丫，体重92斤。为了查出她的肥胖原因，当地医院对她进行了全面详细的体检，却没有发现明显的病变。赵立平实验室分析胖丫粪便样本后发现，胖丫肠道中一种有害菌严重超标，导致胖丫产生对食物上瘾以及脂肪堆积等一系列问题。该实验室通过对胖丫进行严格的膳食干预调整胖丫的肠道环境，将其肠道菌群调节到正常水平，胖丫在五个月的时间里成功减重30斤，同时所有的体检指标恢复正常。 对于肥胖，学术界普遍持有的观点是：肥胖的根本原因是能量摄入超过能量消耗，减肥的中心在于使热量达到负平衡（热量摄入量小于热量消耗量），因此多数减肥方法都围绕这两点或者直接从脂肪入手进行。节食是减少能量摄入；运动是增加能量消耗；减肥手术，例如缩胃术、胃旁路手术、胃束带手术、胃内水球手术等，是借用外科手段减少能量摄入，吸脂术是直接减少脂肪；减肥药作用机理更多，有的是侧重于提高代谢率，有的是侧重于抑制食欲，有的是侧重于燃烧脂肪…… 赵立平的研究没有顺着这条路走。关于肥胖，他有自己的看法。在他的“慢性病肠源性学说”里，他提出了“ 肠道细菌 紊乱会导致肥胖”、“调整饮食结构重塑肠道细菌可以减肥从而避免慢性病的发生”等观点。这些观点在出现的时候让人耳目一新，也引来一些质疑。打架斗士方舟子也曾就这个问题像赵立平“开炮”。赵立平回应说：我研究的是科学问题，而非养生之道。无论方舟子本人，还是留言的多数网友，其实都没有看过报告的视频，更别说看过报告讲解的那些科学论文了。如此武断的判断别人做的工作是“伪科学”，而且“以出身论英雄”，让我大大的松了一口气。 人体肠道里生活着大约1000种细菌，统称为肠道菌群，其总重量大约有1.5千克，其细胞总数量是人体自身细胞总数的10倍，其编码的基因总数量是人体基因总数的100倍。如此庞大的肠道菌群如何影响人体的健康？自诺贝尔奖获得者梅契尼可夫提出肠道菌群产生的毒素是人体衰老和得病的主要原因以来，这一直都是微生物学家关注的问题。以下是赵立平对肠道细菌的研究之路。 2004年 美国华盛顿大学医学院微生物学家杰弗里•戈登（Jeffrey I. Gordon）在美国科学院院刊（PNAS）上发表一篇研究论文 ，指出肠道菌群可以调节小鼠的脂肪代谢、降低消耗脂肪的基因的活动、升高合成脂肪的基因的活性、令动物过度合成和积累脂肪。他们还发现，肠道菌群是动物肥胖发生的必需条件，因为无菌动物即使吃高脂饲料也不会肥胖。这是肠道菌群与肥胖研究的开山之作。论文发表后，学术界开始重新关注肠道菌群与健康的关系。 2005年 国际人类微生物组圆桌会议在巴黎召开，赵立平受邀参加。会议呼吁启动“人类微生物组计划”，也称“人的第二基因组计划”。该计划准备像测定人的基因组一样，把人体共生微生物的基因组序列测定出来。会上，大家多次谈到戈登教授发现肠道菌群与肥胖关系的论文，赵立平想知道自己的肥胖是不是也与细菌有关系，于是决定拿自己做实验，看看改变肠道菌群到底能不能减肥。9月份赵立平有了第一位做肥胖与菌群关系的博士生张晨虹。 2006年 赵立平带领研究人员开始做动物试验。开始时因为技术、经费等问题研究进展十分缓慢。后在陈竺、赵国屏、法国农科院院长贵瑶等人的推动下，赵立平的研究“中法肠道元基因组合作声明”被列入中法政府利用希拉克访华的机会签署的14个协议中。 2007年 法国农科院和上海交大共同召开中法肠道元基因组研讨会。这次会议，标志着中法肠道菌群研究合作的开始。欧盟第七框架出资1千2百万欧元支持肠道菌群研究，赵立平也成功申请到国家自然科学基金、863计划、科技部中法合作项目等经费支持，研究开始进入快车道。 同年，国际上对肠道菌群与肥胖关系的研究出现了一个令人振奋的新进展——当时在法国医科院做博士后、现就职于比利时天主教卢文大学的Patrice D.Cani和他的合作者在糖尿病领域的顶尖杂志《糖尿病》上发表了一篇论文，提出了“代谢性内毒素血症假说” 。该研究发现，小鼠肠道菌群的内毒素能够进入血液，引起低度的慢性炎症，从而导致小鼠出现肥胖、胰岛素抵抗等代谢损伤。 这是国际学术界首次把肠道里产生内毒素的条件致病菌与动物的肥胖和胰岛素抵抗等代谢损伤联系在一起，而且强烈提示内毒素与肥胖症是因果关系。赵立平对此产生强烈兴趣，开始设想：肠道里有些可以产生内毒素的细菌可能就是肥胖症的致病因素。他们需要的是把这种细菌找出来，证明它们可以引起肥胖。赵立平将这个问题设为他们接下来工作的重点。 但是，在肠道里生活着上千种细菌，到底哪些种类真正与肥胖症的发生、发展有关系？肠道菌群结构非常复杂，到底怎么做，才能把与肥胖症发生、发展相关的细菌找出来？只有找到了与肥胖症相关的细菌种类，才有可能去分离它们、做疾病的复制试验以及致病机理试验，提供细菌引起肥胖的确切证据。因此，把与肥胖症发生、发展有关的细菌种类鉴定出来，是肠道菌群与肥胖关系研究领域面临的第一个挑战。 2008年 2月，赵立平在美国科学院院刊PNAS上发表论文 。该文章对一个四世同堂的中国家庭7位成员的肠道微生物组成和人体代谢特征进行了详细分析，鉴定出肠道内参与了人体代谢过程的一些重要的细菌。论文发表后，很快得到学术界的关注，很快超过100次引用，连续2个月位于PNAS网站50篇被阅读最多的论文榜，后来这篇论文还被科技部信息所评为当年的百篇优秀国际学术论文。Nature CHINA网站将其作为亮点论文，做了点评 。 赵立平这项研究说明了，肠道细菌不是在“门”的水平影响人体的健康，而是同一个门里的不同的细菌发挥着不同的作用，不能把它们合在一起找与肥胖的关系，需要在“种”的水平上找关系。 2009年 10月，赵立平在微生物生态学领域的最好的ISME Journal上发表论文 研究中，赵立平等人用高通量测序技术，将一种高密度脂蛋白基因敲除鼠和野生小鼠按照基因和喂养的饲料分成四种组合：“好基因＋好饲料”、“好基因＋坏饲料”、“坏基因＋好饲料”、“坏基因＋坏饲料”，然后对小鼠进行代谢、测序分析。结果发现，胖得最厉害、胰岛素抵抗最严重的组合居然是”好基因＋坏饲料”。进一步分析发现，饮食结构是决定肠道菌群结构的最重要的因素，其次才是基因。而且，基因造成的菌群结构的差别只在普通饲料上表现的比较明显，在高脂饲料上，几乎看不到基因的影响了。 该研究找到了61个关键细菌，同时还发现双歧杆菌在饲喂高脂饲料6个月后，无论动物是什么基因型，都检测不到了。可能长期的高脂饲料不能给需要膳食纤维的双歧杆菌提供营养，最后造成这类菌生长速度低于排空的速度，最后就被淘汰光了。由于双歧杆菌对肠道屏障有保护作用，因此，双歧杆菌的减少乃至被排空、条件致病菌的丰度上升，可能会造成肠屏障功能下降、内毒素进入血液而诱发慢性炎症、推动代谢损伤的发展。这个推论与Patrice D.Cani等人指出的“代谢性内毒素血症”相呼应，与戈登实验室2006年发表在Nature上的的F／P比值与肥胖的关系则具有挑战和质疑性质 。所不同的是，赵立平他们把目光聚焦到了一些具体的细菌类型上，为下一步的深入研究，确认它们的功能，指明了方向。 2010年 赵立平提出“慢性病的肠源性学说”。在该学说中，人的细胞数量仅占细胞总量的10%，而共生微生物的细胞所占比例高达90%。共生细菌大部分生活在肠道里，有大约1.5千克。这些细菌在生长活动中产生的代谢物可以进入人的血液，影响人的健康。有益菌可以产生消炎、镇痛、抗氧化的物质，还可以合成维生素、氨基酸、丁酸盐等营养成份，对人体有滋养和保护作用。有害菌则可以产生神经毒素、致癌物质和游离抗原，进入血液后能够引起儿童自闭症、老年痴呆、肥胖症、糖尿病、冠心病、甚至癌症等各种慢性病。因此，结构失调的肠道菌群可能是诱发慢性病的重要因素。这项学说发表在《生物技术杂志》上 。 同年，赵立平应该Nature编辑部的邀请，以“人体系统生物学”和“慢性病的肠源性学说”为理论框架，介绍和评论了《自然》和《科学》杂志最近发表的有关人体元基因组的论文在理解肠道菌群与慢性病的关系中的意义 ，强调指出，下一阶段人体元基因组学研究的重点应该是关注营养如何改变菌群从而导致慢性病的发生。最后，赵立平呼吁国际学术界开展多学科交叉研究，特别是基因组专家与微生物专家要密切合作，力求在慢性病的病因学和早期预防技术研究方面取得实质性突破，以遏制慢性病在全球的蔓延趋势。 2012年 8月，赵立平通过对黄连素的研究，找到黄连素用于治疗糖尿病取得很好疗效的机理：黄连素在穿过肠道时，会显著改变肠道菌群结构，减少内毒素入血，减轻慢性炎症，从而达到治疗或预防糖尿病的目的。这项研究一方面呼应了“代谢性内毒素血症”理论，另一方面提示，有些服用之后血液浓度几乎为零但疗效仍然确切的药物，是通过改善肠道菌群结构来发挥疗效的。这一研究结果发表在《公共科学图书馆•综合》杂志上 。 12月13日，赵立平在ISME Journal上再度发表论文，第一次证明一种叫做阴沟肠杆菌的肠道细菌是造成肥胖的直接元凶之一 ，它在人的肠道里过度生长是肥胖的原因，而不是结果。这也是国际上首次证明肠道细菌与肥胖之间具有直接因果关系。 这项研究为肠道菌群参与人体肥胖、糖尿病发生、发展的“慢性病的肠源性学说”提供了最直接的实验证据。它为鉴定更多的参与肥胖和代谢紊乱发生、发展的肠道细菌奠定了基础，同时也建立了一种新的肥胖模型，可用于药物筛选、疗效评价和机理研究诸多方面。这是赵立平在经过连续8年连续不懈的努力后，终于把第一个这样的细菌验明正身。有了这个方法，会有更多的与肥胖直接相关的细菌被发现，并可以研究清楚这些细菌参与肥胖发生、发展的分子机理，为肥胖和相关代谢病的预防和治疗提供新的靶点。该论文发表后，很快成为ISMEJ网站被下载最多的10篇论文的第一名。 赵立平自己 赵立平减肥前后对比照片 从2006年开始，赵立平开始有意识地调整自己的饮食结构，同时对自己的体重以及肠道中的菌群进行监测。在他的饮食结构里包括山药和苦瓜，山药和苦瓜里含有益生元，可以被肠道细菌发酵利用，有调节人体肠道菌群生长的功效。再加上以粗粮为主的饮食，赵立平在两年时间内减掉了 40斤，他的腰围从三尺三降到二尺六，血压从136/88降到108/67，心率从84降到66，甘油三酯从1.44降到0.79，胆固醇4.6降到3.5，高密度脂蛋白0.95升到1.27，低密度脂蛋白从3.32降到1.87.一种抗炎细菌Faecalibacterium prausnitzii 的数量大幅增加，从最开始根本检测不到，到后来增加为他肠道细菌总量的 14.5％。2010年6月，赵立平的减肥故事登上了Science杂志 。 2009年临床实验 2009年，赵立平开始了第一项临床试验。他招募了123名体质指数大于30的临床肥胖志愿者，量身定做为期9周的膳食干预方案。9周后，赵立平对90名志愿者进行后续14周的跟踪观察。在研究中患者提供了3个时间点的粪便样品，供赵教授课题组进行肠道菌群的评估。结果发现，93%完成了这项试验的人体重减轻，减重的中位数约7公斤；同时他们肠道中的产毒细菌减少，有益菌增多。受此鼓励，赵立平又在中国另外3个城市针对1000多人展开试验。2010年，他在人类微生物组项目会议上讲述了这个“减肥故事”，被同行们认为找到了一种新的研究方式。 2012年临床试验 在实验中，一种来自肥胖病人的肠道细菌阴沟肠杆菌可以产生内毒素，能够让本来吃高脂饲料吃不胖的无菌小鼠发展出严重的肥胖症，同时能够引起小鼠炎症和胰岛素抵抗，也可以关闭消耗脂肪需要的基因、激活合成脂肪的基因，是国际上一直在寻找的能引起肥胖的细菌。 在临床研究中发现，这种阴沟肠杆菌在一个体重达175公斤的肥胖患者肠道里过度生长，占到总菌量的三分之一之多。经过用一种特殊设计的营养配方干预以后，这种病菌数量很快下降到检测不出来的水平。而患者的体重在将近半年里下降了51．4公斤，高血糖、高血压和高血脂等症状也恢复正常。 中国科学院微生物研究所研究员朱宝利：赵立平的研究是令人鼓舞的，他正朝着正确的方向前进。 美国华盛顿大学基因组研究所副主任乔治•温斯托克：赵立平带来了一股清新的空气。令人耳目一新的是，他是以一种置身度外的、客观的、科学的方式来呈现他的研究发现。 杜伦大学生物学讲师戴维•文考夫：如果肥胖是由细菌导致的，那么它可能是传染性的，可能来自一些不明环境因素，或者来自父母。到头来它可能与行为无关。赵教授的研究为肥胖介入治疗开辟了道路，可能开发出药物来进行治疗。 The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage Metabolic Endotoxemia Initiates Obesity and Insulin Resistance Symbiotic gut microbes modulate human metabolic phenotypes Gut microbiota: Scanning the belly Interactions between gut microbiota, host genetics and diet relevant to development of metabolic syndromes in mice Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity Whole-body systems approaches for gut microbiota-targeted, preventive healthcare Genomics: The tale of our other genome Structural Changes of Gut Microbiota during Berberine-Mediated Prevention of Obesity and Insulin Resistance in High-Fat Diet-Fed Rats An opportunistic pathogen isolated from the gut of an obese human causes obesity in germfree mice My Microbiome and Me 相关热点 法研究发现胃肠道细菌可控制食欲 上海交大赵立平锁定导致肥胖的肠道菌群 基因测序为个体化医疗提供生命蓝图 2012年糖尿病领域研究与治疗进展 中国等新兴市场将成为制药巨头们的下个盛宴 推荐热点 哈佛科学家在DNA芯片中成功存储电子书 盘点伦敦奥运会可能出现的兴奋剂种类 疟原虫基因组测序揭示抗疟的挑战与机遇 Nature和Science同期刊登肿瘤干细胞的发现 Nature：奥运会背后的科学家们 探索最有价值的生物资讯，欢迎参与共建生物家园。 转载请注明原文链接：http://news.biodiscover.com/hot/research/103556.html 投稿 爆料 探索： 赵立平 肠道菌群 肠道细菌 肥胖
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