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浅谈化疗药物的靶向性选择: 热度 2 Changsj 2018-7-31 11:09; 在临床工作中，人们在谈到肿瘤靶向治疗时很容易就想到了针对某驱动基因的特异性小分子化合物或大分子的抗体类药物，比如针对 EGFR 突变的吉菲替尼、针对 Her-2 扩增的赫赛汀等药物。事实上化疗药物的抗肿瘤作用同样存在一定的靶向性，并且某种肿瘤可能对一种药物固有耐药，而对另一种药物敏感。在非小细胞肺癌的治疗中， ECOG1594 实验显示紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、以及长春瑞滨等药物联合铂类药物（顺铂或卡铂）治疗非小细胞肺癌无论在有效率还是总生存方面都相差不大，当然临床研究是基于一定样本量的患者群的研究，也就是说这样的研究关心的是药物在某一类型患者群体中总的疗效，虽然这样的研究结果无疑对临床医生在临床实践中药物的选择有重要的指导意义，但具体到某个患者这四种药物的疗效真的就无差别吗？答案是否定的，比如在笔者诊治的患者中，就碰到许多这样的例子，比如一例经病理证实的肺鳞癌同时合并直肠腺癌患者（双原发肿瘤），初始使用紫杉醇 + 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶治疗两程后无效，其后改用吉西他滨 + 奥沙利铂两程后肿瘤明显缩小；另一例是甲胎蛋白阳性的胃癌肝转移术后肝内复发，予多西他赛 + 顺铂 + 氟尿嘧啶治疗两程后无效，后改用伊立替康 + 亚叶酸钙 + 氟尿嘧啶后疗效显著。这些临床实例强烈提示化疗药物同样存在靶向性，只是目前许多临床医生并未给予其足够的关注和重视。遗憾的是，另一方面，目前尚缺乏明确的可预测化疗疗效的分子靶，临床医生只能依据既往的一些研究和个人经验大致选择药物，比如肺癌可选择的药物大致包括培美曲塞、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、以及长春瑞滨等药物联合铂类药物（顺铂或卡铂），其中对于腺癌培美曲塞可能为优选药物，而对于鳞癌可能吉西他滨为优选药物；对乳腺癌可选择的有效药物主要有阿霉素，紫杉类药物、长春瑞滨、吉西他滨、铂类以及氟尿嘧啶类药物；对胃癌可选择的有效的药物包括阿霉素，紫杉类药物、铂类、伊立替康以及氟尿嘧啶类药物等等。上述实体肿瘤对大多数目前使用的化疗药物都有一定疗效，但对于结直肠癌来讲，可选择的有效化疗药物却仅限于奥沙利铂、伊立替康、以及氟尿嘧啶类药物这三种（类）药物，而其他药物对结直肠肿瘤疗效甚低或无效。此外，还有一些肿瘤对化疗欠敏感或不敏感，比如胰腺癌、胆囊癌、软组织肉瘤等实体肿瘤。到底是什么影响着抗肿瘤药物的治疗效应？传统的药物分类把抗肿瘤药物分为细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物两大类。细胞周期特异性药物主要包括植物碱类药物比如长春新碱类、抗代谢类药物比如氟尿嘧啶类，细胞周期非特异性药物主要包括抗癌抗生素比如阿霉素、烷化剂比如环磷酰胺以及激素类药物比如强的松等药物。细胞周期特异性药物是指那些仅对恶性肿瘤细胞增殖周期中某一期细胞有杀灭作用的药物。例如：氟尿嘧啶能干扰 DNA 的合成，对恶性肿瘤细胞的 DNA 合成期 (S 期 ) 有特异性杀伤作用；长春新碱则可特异地杀伤处于有丝分裂期（ M 期）的细胞。细胞周期非特异性药物是指对处于细胞增殖周期中的各期 (G1 、 S 、 G2 、 M 期 ) 均具有杀灭作用的药物。它们大多能与细胞中的 DNA 结合，阻断其复制，从而发挥其杀伤细胞的作用。单从这个分类来看，似乎抗肿瘤药物能杀灭所有的肿瘤细胞，但事实上所有抗肿瘤药物单药治疗实体肿瘤的有效率大约不超过 15-20% 。一般认为只有进入增殖（有丝分裂）的细胞才可能对抗肿瘤药物敏感，比如不断增殖的白细胞、头发毛囊细胞、胃肠道粘膜细胞等组织细胞。因为外周血、毛发、胃肠道粘膜等组织在正常情况下不断地在更新，因此总有一定比例的这类细胞处于分裂增殖周期中，因而容易受到化疗药物的影响，这也就是为什么化疗后容易出现白细胞降低、脱发、以及胃肠道炎症等副作用的原因。同样，肿瘤细胞也是处在不断的新旧更替中，随着肿瘤细胞组织类型、分化程度等的不同，肿瘤细胞的增殖速度亦不同。肿瘤组织中增殖细胞数比例大，增殖速度快的肿瘤对化疗相对更敏感。分化程度低的肿瘤的增殖速度要高于分化程度高的肿瘤。(所谓分化，就是指肿瘤细胞和正常组织细胞的接近程度，分化程度越高其生物学行为越接近于正常细胞，肿瘤细胞的增殖速越慢，恶性程度越低，预后越好；反之，分化程度越低其生物学行为越异于正常细胞，肿瘤细胞的增殖速越快，恶性程度越高，预后越不好）。可见，肿瘤细胞的不断增殖（有丝分裂）是化疗药物起作用的先决条件,但影响肿瘤细胞增殖的因素有很多，比如肿瘤部位、病理类型以及不同肿瘤的基因表达谱等等。也就是说，肿瘤细胞对化疗药物敏感与否是由包括肿瘤细胞增殖在内的诸多因素共同决定的一个复杂事件。此外，值得注意的是，肿瘤组织对抗肿瘤药物的反应是一个复杂的动态过程，肿瘤细胞增殖并不是抗肿瘤药物起效的充分条件，在反复多程治疗的患者中可以出现肿瘤细胞快速增殖但抗肿瘤药物无效的耐药状态。有助于决定药物选择的因素大致包括: 1 肿瘤的来源即肿瘤的原发部位。一般来讲，血液系统肿瘤对化疗的敏感性要高于实体肿瘤。而在实体肿瘤中，过去的肿瘤内科医生，过去一般称化疗科医生，能治疗的大约只有淋巴瘤、乳腺癌、以及小细胞肺癌等少数几种肿瘤，因为这几类肿瘤对化疗相对敏感。而对于胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等肿瘤内科医生是束手无策的，直到上世纪 90 年代紫杉类药物和奥沙利铂等药物的出现，才使得非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌的治疗出现了改观。直到现在，对胰腺癌、肝脏、胆道系统肿瘤、软组织肉瘤等肿瘤仍就缺乏有效化疗药物。 2 肿瘤的病理类型及分化程度。化疗药物选择受肿瘤病理类型影响较大的肿瘤是肺癌。小细胞肺癌和非小细胞肺癌的化疗药物截然不同，小细胞肺癌敏感的药物包括 VP-16 、伊立替康、及铂类，而非小细胞肺癌的药物选择上文已述及，不再重复。值得注意的是神经内分泌癌（包括含有神经内分泌成份的实体瘤），这类肿瘤可能对 VP-16 、伊立替康、及铂类药物敏感。此外，同一病理类型中分化差的肿瘤对化疗相对更敏感。 3 肿瘤组织的分子表达谱目前尽管有相当多的分子用于化疗药物敏感性及毒性的预测，但真正有用的分子不多，以下分子可能有一定预测作用： 1 ）ＥＲＣＣ１表达预测铂类药物疗效： ERCC1 mRNA 表达水平过高引起铂类药物耐药，疗效差。表达水平低对铂类药物敏感，疗效好。 2 ） RRM １表达预测药物吉西他滨疗效： RRM １的 mRNA 表达水平低者疗效较好，水平过高疗效差。 3 ）β -tubulin Ⅲ表达紫杉类、长春碱类疗效：β -tubulin Ⅲ的 mRNA 表达水平低者疗效较好，水平过高疗效差（一例胃癌患者β -tubulin 100% 表达，对 DCF 方案高度耐药。 DCF 方案：多西他赛 + 顺铂 + 氟尿嘧啶）。 4 ） TS 表达预测药物 5-FU 、培美曲赛疗效： TS mRNA 水平低者对 5-Fu 为基础的化疗敏感，表达水平高疗效差。培美曲塞的作用靶点之一是 TS, TS mRNA 水平低者对培美曲塞敏感，表达水平高疗效差。 5 ） UGT1A1 启动子区 TA 多态性预测药物伊立替康的腹泻毒性： UGT1A1 启动子区 7/7TA 纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。 6 ） DPD 多态性（ G/G ， G/A ， A/A ）预测 5-FU 毒副作用： DPD 是 5-FU 降解途径中的起始酶和限速酶。其 G/G 型不增加毒副作用， G/A 及 A/A 活性降低，增加患者发生不良反应的危险性。 7 ）肿瘤组织免疫组化 Syn, CgA 表达阳性，可能对 VP-16 、伊立替康、及铂类药物敏感。; 11787 次阅读|3 个评论

精准光控化疗药物新技术（附原文72页）: 热度 7 zhpd55 2015-7-12 09:39; 精准光控化疗药物新技术（附原文72页）诸平据 MedicalXpress 网站 2015 年 7 月 9 日报道，慕尼黑大学 (Ludwig Maximilian University Of Munich 简称 LMU Munich 或者慕尼黑 - 路德维希 - 马克西米连大学， Ludwig-Maximilians-Universität München ）以及法国科学研究中心（ CNRS ）的研究人员合作，研发出一种精准光活化化疗药物的新技术（见图 1 ）。它是一种利用光来激活特定细胞中化疗药物（ activate chemotherapy drugs ）的新技术，有望成为提高癌症治疗疗效、同时防止严重副作用的一种新的治疗方法。这种所谓的光药理学方法 (photopharmacology approach) 通过使得现有的抗癌药物对光敏感，即可以前所未有的精准度，用于广泛肿瘤的治疗，与传统的抗癌新药开发相比较，此方法不需要投入更多的时间与精力。此研究成果 2015 年 7 月 9 日已经在《细胞》（ Cell ）杂志发表（点击链接可以免费下载原文及相关文件72页）—— MalgorzataBorowiak, Wallis Nahaboo, Martin Reynders, Katharina Nekolla, Pierre Jalinot,Jens Hasserodt, Markus Rehberg, Marie Delattre, Stefan Zahler, AngelikaVollmar, Dirk Trauner, …, Oliver Thorn-Seshold Photoswitchable Inhibitors of Microtubule Dynamics Optically Control Mitosis and Cell Death . Cell , 2015, 152:1-9. 论文的共同资深通讯作者之一，德国慕尼黑大学（ Ludwig-Maximilians-Universität München ）化学与药学系，整合蛋白质科学研究中心，同时又是法国科学研究中心化学实验室的奥利弗·托恩 - 塞肖尔德（ Oliver Thorn-Seshold ）说：“我们希望我们的化合物有一天将被用作抗肿瘤药物的载体，传送肿瘤杀手，给许多类型的局部癌症肿瘤造成致命一击，且不会导致副作用，由此改进护理标准，也为当前无法治疗的肿瘤提供一些化疗选择方案。” 微管（ microtubules ）是细胞骨架的组成元件，在细胞增殖（ cell proliferation ）、迁移（ migration ）和生存（ survival ）中起着至关重要的作用。当前一些最成功及广泛应用的化疗药物（ chemotherapeutic drugs ）就是干扰微管功能的抑制剂。但由于这些药物并非特异性靶向癌细胞，它们也会干扰正常细胞的功能，引发诸如心脏损伤和神经损伤等严重的副作用。因此，微管抑制剂（ microtubule inhibitors ）往往限于低剂量给药，难以对癌症患者提供最佳治疗效果。为了克服这一弊端，奥利弗·托恩 - 塞肖尔德及其合作者联合开发出了一种新方法，可以高空间精确（ highspatial precision ）光控当前临床试验中的一些微管抑制剂药物。这一策略涉及鉴别出药物生物活性必需的一个固定结构元件（ fixed structural element ），然后用一条可响应蓝光打开或关闭的柔性铰链来替代这一元件。下图是用光他汀（ photostatin ）进行处理过的细胞培养中孵化的人类癌症细胞系。注意左边的图片是处于黑暗中的细胞命运，而右边的图片是暴露于短暂的蓝光脉冲之下的细胞命运。相比之下，暴露于蓝光脉冲之下的细胞更为清晰一些。另外一位共同资深通讯作者、德国慕尼黑大学的迪尔克·特劳纳（ Dirk Trauner ）说：“然后我们可以利用光，在我们所希望的时间和位点以单细胞精度来打开和关闭装配有铰链的药物。结果是，我们的化合物既保留了现有微管抑制剂强大的抗癌效应，又添加了组织特异性定位的特征。”会使抗癌药物更具有针对性，伤及无辜的副作用会大大降低。研究人员演示了这些被称之为光他丁类（ photostatins ）修饰过的化合物，可以有效地抑制光靶向的细胞增殖及存活，但是，邻近细胞不会受到影响。它们可以被打开和关闭数百次，使得它们适合于在临床和实验室中长期使用。此外，由于其靶向是存在于所有植物和动物细胞中的一个至关重要的微管亚单位（ microtubule subunit ），它们可被用来研究或是处理广泛的生物体或过程，甚至有可能是广泛的人类疾病。奥利弗·托恩 - 塞肖尔德说：“我们可以想象，因为它们可以消除全身副作用，因此我们的化合物将能够以真正治疗肿瘤的药物剂量来用于医学，由此获得比当前更为有效的治疗效果。就研究方面而言，我们希望它们将允许全球的研究人员能够揭示出细胞中许多重要生物物理过程（ biophysical processes ），例如有丝分裂的驱动机制、细胞如何移动或侵袭以及胚胎形成的遗传决定序列（ genetically determined sequence of embryogenesis ）对于正确发育重要性等生物物理过程。” 此项研究者还猜想，在未来的临床实践中，患者有可能带上蓝色的眼镜来治疗眼癌或是其他眼部疾患，而另一些罹患皮肤癌的个体则可以围上向肿瘤传递光的绷带。另一方面，内部的肿瘤或许可以采用一种可移植的微型发光二极管（ LEDs ）网络，每隔几分钟发出微光来维持仅仅封闭于肿瘤位点的化疗效应。与此同时，研究人员还在尝试采用更精确、有效的化合物来拓展他们此项技术的极限，改进此技术来治疗小鼠肿瘤。奥利弗·托恩 - 塞肖尔德说：“光药理学（ photopharmacology ）领域还非常年轻，让医药行业意识到这些化合物的价值或许还需一段时间。但是，如果我们的不断深入研究取得成功，我们将可以令人信服地提议来展开进一步的临床前开发，我们正在为实现真正治疗而竭尽全力。” 更多信息请浏览原文或者 Newtechnique for precise light-activated chemotherapy drugs ； Treatment with PI3K inhibitors may cause cancers to become more aggressive and metastatic ； Photoreversible Prodrugs and Protags: Switching the Release of Maleimides by Using Light under Physiological Conditions ； Photopharmacology: BeyondProof of Principle; 个人分类: 新科技|8907 次阅读|7 个评论

BIND-014的相关文献汇集: zhpd55 2012-4-9 09:54; BIND-014是由 BIND 生物科学（ BIND Biosciences ）公司、美国布莱根妇女医院（ Brigham and Women's Hospital ）、达那 - 法伯癌症研究所（ Dana-Farber Cancer Institute ）、哈佛医学院（ Harvard Medical School ）、麻省理工学院（ Massachusetts Institute of Technology ）、美国亚利桑那州菲尼克斯市翻译基因组学研究院 (Translational Genomics Research institute) 、韦恩州立大学 Karmanos 癌症研究所（ Wayne State University Karmanos Cancer Institute ）以及威尔·康奈尔医学院（ Weill Cornell Medical College 等研究机构的科研人员合作完成。研究结果已经证实 BIND-014 通过有效靶向肿瘤表达的某种受体获得了高肿瘤药物浓度，此外还显示了可与原型化疗药物多烯紫杉醇（ docetaxel or Taxotere) 相比较的显著疗效、安全性和药理特性。更多信息可以浏览原文（2篇研究论文以及2项2010年美国专利文献）。 http://doc.sciencenet.cn/DocInfo.aspx?id=9959 http://doc.sciencenet.cn/DocInfo.aspx?id=9958 http://bbs.sciencenet.cn/home.php?mod=spaceuid=212210do=blogid=556347; 个人分类: 新科技|12453 次阅读|0 个评论

消除化疗药物的耐药性: 热度 25 何裕民 2008-8-15 22:10; 治疗失败的主因：化疗药的抗药性如同细菌容易对抗生素产生抗药性一样，癌细胞也常对化疗药产生抗药性，而且更为普遍。尤为重要的是，同一种癌细胞往往对多种化疗药物产生抗药性，学术界称为其多药耐药性 (Multidmg Resistance) 。抗药性的产生是导致化疗治疗失败的主要原因之一 , 有资料甚至认为 90 ％的肿瘤患者死亡与肿瘤的抗药性有关。且目前人们尚无有效的解决方法。故它是治疗癌症需要解决的关键难题之一。 10 年前，我国开始了中医药克服肿瘤耐 ( 抗 ) 药性的系统研究。国家科技部、卫生部等所属的研究基金和国家自然科学基金先后对这一课题进行了资助。研究表明，许多中药复方和成分是通过克服肿瘤细胞的抗药性而创造奇迹的。这些中药有时不但增强了化学治疗的疗效，也通过降低化疗剂量而减轻了毒副反应。一部分肿瘤的抗药性是天然的，例如肝癌、胃癌、非小细胞肺癌的抗药性往往是一开始就有的。所以这些肿瘤对化学治疗从一开始疗效就很差。而多数肿瘤细胞的抗药性是在治疗过程中逐渐产生的，例如乳腺癌、淋巴瘤、白血病、小细胞肺癌的抗药性常常是由化疗药物诱导生产的。这些肿瘤患者接受化学治疗，开始容易取得较好的疗效，后来疗效越来越差，到最后无药可用。癌细胞一旦产生抗药性。化疗药物就游离在细胞之外，无法杀伤癌细胞，却能对正常组织造成破坏。致使肿瘤治疗到后期，疗效越来越差，副作用越来越大，最终无技可施。恶性肿瘤之所以往往成为绝症 , 显然这是最重要的原因之一。中药克服化疗药的抗药性长期以来 , 一种奇怪的现象引起了研究人员的思考：在分析大量的中西医结合治疗肿瘤病例资料时，发现中医院化疗剂量普遍偏低，但是，患者的疗效和生存期与西医院相比没有明显差异；而且，一些单纯化疗药治疗失败的患者重新获得了较好的疗效。基此，研究人员调整了研究策略，开始对常用于肿瘤治疗的中药复方、单味中药及其成分进行了深入系统的筛选研究。经过多年的努力，发现了一系列可以用于逆转或者降低肿瘤抗药性的中药和中药成分。其中有的已经开始针对性地用于配合肿瘤化疗，取得了较好的临床疗效。所发现的某些中药成分则成为新药开发的前体化合物，于 1999 年列入国家科技重点攻关计划，并已申报国家发明专利。研究表明：有些中药可以克服不同肿瘤的抗药性，而有些中药只能定向克服某种肿瘤的抗药性。一些复方有比较广的覆盖面，但作用比较弱；而一些单味中药定向作用于某些肿瘤，效果往往比较好。之所以出现这种情况，是由于不同的肿瘤抗药机理不尽相同，有些差别还很大。比如肺癌与淋巴瘤的抗药机理就有很大不同。另一个原因就是中药在人体各脏器中的分布也有很大差异。有些药物集中分布在血液中；有些药物主要分布在某个或者某几个脏器；有些药物甚至集中分布在淋巴结和脾脏。这些特点，促使人们可以根据肿瘤的种类和部位用药，以追求临床疗效最大化。几年来，人们 ( 包括我们自己 ) 运用这些中药 , 配合化学治疗，在白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌等容易产生继发耐药的肿瘤治疗中取得了显著疗效，一大批难治和复发的肿瘤患者重新获得缓解，一批病情恶化的患者病情得到了有效控制。目前人们正试图将这项成果扩大用于非小细胞肺癌、肝癌、大肠癌等先天耐药的肿瘤，希望利用中药有效克服这些肿瘤的耐药性，提高化疗的疗效，以便为更多的癌症患者服务。化疗药物耐药性问题一直是困扰临床治疗的难题，而且，这种耐药性常表现为多药株的。我们在临床中发现，卵巢癌、非小细胞肺癌、肝癌、大肠癌及部分非霍奇金氏病患者，因出现耐药性以后，只能被迫停用该药或多种化疗药物，而当中医药或零毒化疗调整数月后，再次选用该类原本已耐药的化疗药，许多人又出现了较敏感的化疗效果。我们分析，这可能与中医药和零毒化疗方法可在一定程度消除这些化疗药的耐药性有关。其具体机理还有待深究。; 个人分类: 何裕民谈肿瘤|6956 次阅读|27 个评论

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