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ABBS: miR-181a targets BCL-2: chshou 2014-4-4 09:32; miR-181a是否能调节白血病耐药细胞株K562/A02对道诺霉素(又称柔红霉素，daunorubicin)的敏感性，以及这种调节作用的内在机制如何？本研究发现白血病耐药细胞株K562/A02中的miR-181a水平要比白血病细胞株K562中的低。同时K562转染了miR-181a抑制剂后细胞存活率上升；而K562/A02转染miR-181a类似物之后细胞存活率下降。而且miR-181a可以增强道诺霉素诱导的K562/A02细胞凋亡；而转染了BCL-2 siRNA的K562/A02细胞存活率下降。由此可见， miR-181a在K562/A02细胞的道诺霉素耐药性发展中起到一定的作用，而这种作用可能是通过BCL-2介导实现的。图例: 白血病细胞株K562及其耐药株K562/02中miR-181a 和BCL2的相关性 miR-181a sensitizes a multidrug-resistant leukemia cell line K562/A02 to daunorubicin by targeting BCL-2 Hao Li, Lulu Hui, and Wenlin Xu Department of Central Laboratory, The Affiliated People's Hospital, Jiangsu University, Zhenjiang, China. The aim of this study was to investigate whether miR-181a could modulate the sensitivity of the leukemia drug-resistant cell line K562/A02 to the chemotherapeutic agent daunorubicin (DNR), and explore the mechanism of miR-181a on the DNR sensitivity of K562/A02 cells. MicroRNA microarray and stem-loop reverse transcription-polymerase chain reaction were used to detect the expression of miR-181a. The 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide assay was performed to quantify the effect of miR-181a on K562 cells growth and viability. Apoptotic cells were quantitatively detected using Annexin V/FITC and PI apoptosis detection kit. BCL-2 protein expression was measured by western blot. Luciferase reporter vector with the putative BCL-2 3' untranslated region was constructed to explore whether BCL-2 was a direct target gene of miR-181a. BCL-2 siRNA was transfected into the cell to explore the relationship between BCL-2 and DNR resistance. The miR-181a expression level was lower in the K562/A02 cells than in the K562 cells (P 0.05). K562 cells that were transfected with miR-181a inhibitor had a significantly higher survival than K562 cells, and K562/A02 cells that were transfected with the miR-181a mimic had a significantly lower survival than K562/A02 cells (P 0.05). miR-181a could enhance DNR-induced apoptosis in K562/A02 cells. BCL-2 siRNA transfected K562/A02 cells had decreased survival compared with the K562/A02 control group. In conclusion, miR-181a could play a role in the development of DNR resistance in K562/A02 cells and the over-expression of miR-181a could sensitize K562/A02 cells to DNR by targeting BCL-2. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2012 Mar;44(3):269-77. doi: 10.1093/abbs/gmr128. 全文： http://abbs.oxfordjournals.org/content/44/3/269.full.pdf+html; 个人分类: 期刊新闻|2441 次阅读|0 个评论

[转载]结核病、耐药性和现代医学史: fqng1008 2012-10-24 08:16; 按：从2012年9月6日的《中国医学论坛报》扫描下来这篇原载于《新英格兰医学杂志》同日出版的创刊200年的纪念文章“结核病、耐药性和现代医学史”。本来，想等该报的电子版出来再转载的，一直得不到就将扫描件留在这里了。 1 2 3; 个人分类: 比较医学|2147 次阅读|0 个评论

滥用抗生素后患无穷: 热度 1 weiwu207 2012-6-21 09:31; 国外医生使用抗生素非常慎重。美国医生说：目前对病毒引起的感冒只有休息和多喝水为佳，暂时没有好的抗病毒药，更不能用抗生素。我国很多医生，患者感冒发烧，便点滴。儿童医院到了冬天，打点滴的儿童排成队。其实抗生素对肝、肾损伤很大，那是为什么我国人容易患高血压的原因。肾脏是血压的重要调节器官。此外，用抗生素，使细菌有了耐药性，即“打草惊蛇”，再用此抗生素无效，只能用新的抗生素。如果用多种抗生素，以后有感染等，便无药可选了。其实发烧是机体的预警，可以通过物理降温或其他较安全的降温手段达到目的。只有在发生细菌感染等情况才可用抗生素。病人自己不能随意服抗生素。; 1751 次阅读|1 个评论

抗生素的使用与细菌耐药性形成: 热度 1 yangsk 2012-4-5 16:50; 抗生素的使用与细菌耐药性形成杨顺楷四川成都二战中伴随着抗感染的重大战事需求，美国率先工业开发成功神奇药物“盘尼西林”（青霉素），适时用于临床对抗感染性疾病，成为当时临床治疗最有效的手段；其后陆续又从土壤微生物中发现了多种这类生物起源物质，特别是来自链霉菌最为集中，称之为抗生素（Antibiotics）的这一类称为次生代谢产物的小分子生物活性物质。它是物种生命起源演化为多种形形色色生命体过程中，为适应外在环境，以维持生命遗传稳定存在，而导致有机体自身新陈代谢体系的分子进化的产物。半个多世纪以来，抗生素已经广泛应用于多个领域。应用面很广，在商业经济层面已经成为“西药”的第一大板块，除了临床医药用途外，已经扩展到兽用药品，饲料添加剂，植物保护剂，以及食品防腐剂等诸多方面。由于抗生素的广泛使用，经由微生物发酵和半合成抗菌药物的发展，其正面价值带来了有效防治各种感染性疾病，但是同时也出现了细菌耐药性逐年增加的副作用，具体表现为临床疗效降低甚至无效的情势，以至于过去得到控制的传染性疾病又再度“死灰复燃”地再度流行起来，且细菌耐药性形成的周期越来越短，传播速度越来越快，耐药程度越来越高，耐药谱系越来越宽泛，以致英国报道发现了可以抵抗现有全部抗生素的“超级耐药菌”。这就给人类健康带来了极大地威胁。怎么办？“魔高一尺，道高一丈”，全球广大生命科学家和临床医药学专家，针对此形势又开始了新一轮的从生命科学基础研究开始，到生物医药学系统工程及应用的伟大征程。迄今为止，对细菌耐药性形成的分子机制主要包括6个方面研究领域： 1. 耐药菌药物作用靶点的改变； 2.细菌细胞膜对抗生素通透性的改变； 3.细菌可经由获取或增强主动外排系统的方式产生耐药性； 4.产生对抗生素灭活酶或钝化酶而耐药； 5.耐药菌对抑制抗菌药物的代谢途径形成替代途径——旁路代谢； 6.细菌在机体内某些特殊微环境因吸附作用形成生物被膜（biofilms）(详见附件）。可以相信，伴随着生命科学到生命工程体系的不断发展，白色工业生物技术体系的完备完善，必将在生物医药研制及在临床治疗得到广泛应用，细菌耐药性问题必将与时俱进地被攻克，人类医药学必将被推上一个更高的水平。附件：生物被膜的控制蕴藏巨大商机 □杨顺楷当前，在临床医学领域，随着抗生素的广泛使用，细菌耐药性逐年增加，出现抗生素药物疗效降低甚至无效的情况，以至于过去已经获得控制的一些传染性疾病出现再度流行的趋势，而一些非致病菌如变形杆菌，绿脓杆菌等也成为条件致病菌。生物被膜是细菌吸附于有机体黏膜、插管、人工关节等生物医学材料表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂多糖等多糖复合物，相互粘连形成的具有生理功能的生物物资。生物被膜凭借其耐药屏障保护细菌不被机体免疫系统识别和清除，它的形成是细菌对抗生素广泛耐药的重要机制之一。生物被膜的形成及结构表面是微生物重要的栖居地，因为它们可以由此吸收营养物质。在微生物环境的表面，营养物质的水平通常会比其所处外周总体液相环境高得多，因此，表面的微生物数量和活力也会普遍偏高。借助显微镜载玻片可以用来进行微生物表面附着并生长的实验。将载玻片置入微生物栖居地，通过显微镜可以发现，微菌落像生长在天然源表面一样，很容易在设计的实验条件下进行表面发育生长。这种表面也可以是营养物质，例如某种特定的有机物粒子，于是附着的微生物可以直接从该有机物颗粒行异养分解代谢该营养物质。微生物包封在生物被膜内的表面生长可以借助于显微组织化学照片进行观察。经观察发现，微生物细胞包封在分泌的粘多糖内，同时可呈现由细菌细胞的微菌落附着表面生长的情形。典型的生物被膜包含有多层结构，可借助激光共聚焦扫描显微镜对每一层的微生物形貌进行观察研究。在生物被膜的发育和维持上，细胞对细胞的通讯是关键。一个细胞附着在另一个细胞表面就是表达生物被膜特定基因的一个信号。这些基因编码合成细胞对细胞的信号分子蛋白，以及由此蛋白分子开始多糖的形成。临床上恶名有加的“铜绿色假单胞菌”就是一个生物被膜的产生者，它的主要信号分子就是被称为高丝氨酸内酯类的化合物。当积累起这些分子化合物时，就会导致趋化功能起作用，使得聚集在铜绿色假单胞菌细胞附近逐渐发育成为生物被膜，最终导致铜绿色假单胞菌演进成为临床上的囊性纤维化疾病。如何破解细菌抗药性人体中生物被膜内的细菌细胞为了避免受到攻击，免疫系统、抗生素和其他抗微生物药剂一般都很难突破生物被膜的屏障。有关生物被膜的微生物生物学已经有多处报道，内容涉及牙科及囊性纤维化病变等临床医学，例如牙周病、肾结石、肺结核、军团菌病以及葡萄球菌感染等。不幸的是，在临床治疗操作中，植入物反而成为生物被膜发生的优良表面，如尿路插管、人工关节等。据统计，仅在美国每年就有多达 1000 万人因来自植入物或医学必要的插入物的操作而导致人工被膜感染。如何破解“细菌抗药性”这一难题？学术界一致认为，从微生物学角度，目前存在有两条途径：第一，研制生产出新型抗生素药物；第二，让细菌生物降解生物被膜屏障。科学家正从各个领域去突破，技术基础仍然建立在研究这些生物被膜形成的机理和结构。目前已经发现很多中药材存在对抗“生物被膜”方面的功效，并且在国际上产生较大影响。例如，中药中的五倍子、蜂胶可以用来治疗蛀牙、牙周炎等；百里香、薄荷对牙菌斑、口臭等口腔疾患也有很好的抑制作用。可以说，中药在对抗“细菌耐药性”领域的作用将越来越大。控制必须引起重视生物被膜在工商业上也被逐渐引起重视。在工业生产中，生物被膜伴随着水、油或其他液体缓慢流经管道运行的期间，会导致管道加速自身的腐蚀。同时，它也启动浸没物件的腐蚀降解，如离岸油井，船舶和离岸管线结构组件装置等。例如石油工业的输油管道，目前国内的输油管道用上一定年限就得更换，是因为管壁上的细菌经过一段时间后就会形成生物被膜，这些细菌会在管道内降解油料，从而影响油气的质量。如果能找到对抗这些生物被膜的方法，不仅管道的使用寿命将会延长，还能节约大量的人力物力。此外，对于饮用水标准也可能由于生物被膜的问题而要加以综合考虑，因为自来水管线分布网同样也会发生生物被膜的问题。尽管自来水管道的生物被膜大部分都属于无害细菌，但是，一旦有病原菌获得植入生物被膜的机会，通常使用的漂白粉处理杀灭法就有可能失效。这就可能导致病原菌细胞的周期性释放，而导致流行疾病的暴发。工业部门每年要投入高达数十亿美元的资金来处理管线和其他表面，以免除生物被膜的危害。迄今为止，仅有零星的控制手段见诸报道，可以说，生物被膜的控制存在着巨大的商机。临床医学对抗生物被膜的策略包括能穿透生物被膜的新型抗生素和借助干扰胞间通讯的药物研制，用来防止形成生物被膜。而对于工商业，目前有一类称为“呋喃酮”的化学品在试验中已经显示能够防止非生物表面生物被膜的形成，从毒理方面的观察显示表面，呋喃酮类性能稳定，对人无毒性，未来也可能在医学应用上作为抗生物被膜的药剂使用。（作者系中国科学院成都生物所研究员）《科学时报》 (2011-10-17 B3 视界·观察 ); 个人分类: 科技评论|7677 次阅读|1 个评论

抗生素的使用与细菌耐药性形成分子机制简介: yangsk 2011-10-16 17:36; 抗生素的使用与细菌耐药性形成分子机制简介杨顺楷四川成都二战中伴随着战伤抗感染的重大需求，美国率先工业化开发成功微生物药物“盘尼西林”，即青霉素实时用于临床抗感染性疾病的治疗，该药物迅即成为最有效的治疗剂。其后，在全球范围内陆续又从土壤微生物，特别是链霉菌中发现了数千乃至上万种生物起源物质，故称之为抗生素。它是一类称为次生代谢产物的小分子生理活性物质，伴随着生命有机体物种演化进程，形成生物多样性的物种，为维持生命体遗传稳定存在，适应外在变化的环境，有机体自身新陈代谢之分子进化的次生代谢产物。过去半个多世纪以来，抗生素已经成为应用面很广，广泛应用于多个领域的专用化学品。在商业经济层面已经成为“西药”的第一大版块，除了临床医药用途外，已经扩展到兽用药品，作为饲料添加剂，植物保护剂，以及食品防腐剂。由于经由微生物发酵和半合成抗菌药物的广泛使用，或甚至滥用的结果，除了它传统的用于防治各种感染性疾病的正面价值外，同时也出现出现了细菌耐药性逐年增加的发展趋势。表现为临床疗效降低甚至无效的情势，以至于过去得到控制的传染性疾病又再度“死灰复燃”，得以流行起来。且耐药性形成的周期越来越短，转播速度越来越快，耐药程度越来越高，耐药谱系越来越宽泛，以致英国报道了可以抵抗现有全部抗生素的“超级耐药菌”。这就给人类健康带来了极大威胁，面临着临床治疗“无药可治”的尴尬局面。迄今为止，对细菌耐药性形成的分子机制包括 6 个方面的研究内容： 1. 药物作用靶点的改变； 2. 细菌细胞膜对抗生素通透性的改变； 3. 细菌主动的外排系统（分子泵）； 4. 产生抗生素灭活酶或钝化酶； 5. 通过旁路代谢，即某些菌株产生耐药性主要是由于对抗菌药物抑制的代谢途径形成替代支路途径； 6. 细菌形成生物被膜。如何应对这一挑战？本着“兵来将挡，水来土掩”的理念，全球广大生命科学家和临床医药学家针对这一形势又开始了新一轮的从生命科学基础研究，到医学生物学的系统工程及应用的伟大征程。 “魔高一尺，道高一丈”，可以相信，人类生命科学和医药科学发展史表明，抗生素的细菌耐药，以致出现的“超级耐药菌”并不是不可战胜的。; 个人分类: 科技评论|4741 次阅读|0 个评论

[转载]中药用了几千年，为啥没有耐药性: 热度 4 xu782219 2011-6-30 21:33; 转自王号先生的科学网博客。 http://blog.sciencenet.cn/u/sheep021 中药使用了几千年，为啥没有耐药性中药现代化的口号喊了几十年，但这一领域的研究成效却不尽如人意。究其原因，以化学提纯的单体代替中药的研究思路有问题。因为从严格意义上讲，中药经提纯后已经不再是真正意义上的中药了！新世纪之初，美籍华人、身兼美国国家工程院院士和中国科学院院士的黎念之先生来中国开院士会。会议期间，黎院士通过朋友找到北京中医药大学的郝万山教授，寻求合作意向。黎院士认为，他作为世界化学工业界的学科带头人掌握着当今世界化学物提取的先进技术；郝万山作为一代名中医拥有中药使用的丰富临床经验，强强联手，用最现代化的提取方法研究中药，应该能够使中药研究取得突破性进展。郝万山没有正面否定黎念之的设想，却一连讲了几件事：第一件事， 1958 年，中国内地痢疾流行。中药治痢疾，黄连是一味非常有效的药物。可黄连的生长周期需要 6 年，库存有限而用量突增造成一时脱销。国务院要求从其他中药中提取黄连的有效成分。很快有人从三颗针这种植物中提取出了小檗碱，就是我们今天说的黄连素。黄连素应用于临床，一连三年对治疗痢疾效果都很好。然而，从 1961 年后再用黄连素治痢疾却几乎无效了，因为痢疾杆菌产生了耐药性。而继续用黄连效果依然很好。第二件事，上世纪 60 年代末、 70 年代初，有人从中药青蒿中提取青蒿素用于治疗疟原虫，取得了良好的效果。然而也是三四年之后，疟原虫也有了抗药性。而此时，再用青蒿煮水，效果依然很好。第三件事，是郝万山亲身经历的一件事。有一年他到一个专事灭苍蝇、杀蚊子的农药厂办事，结果在该厂的招待所里被蚊子咬惨了。当时，郝万山很不理解。药厂厂长告诉他说，这个厂刚投产的前五年，方圆 20 里以内没有苍蝇和蚊子，而 5 年之后，苍蝇、蚊子个头特别大，被蚊子咬后好几年都有包。三件事讲完后，黎念之院士恍然大悟：中药之所以几千年来不被淘汰，就因为它是复合成分，你把它提纯了当时效果可能很好，但很快就会被淘汰。从此之后，黎院士完全放弃了他用先进提纯手段研究中药的计划。两年后，他再一次到中国开院士会，又一次约见郝万山，但主要是出于信任找郝万山看病，而绝口不再提研究中药的事情了。药物治病有时就像打拳一样，你总是这一招，对方很容易就能破解你。如果不是这种单一的定式招数，对方就很难防。中药提取的单体就像拳手的一招 “ 杀手锏 ” ，开始使用时可能会出奇制胜，但用得多了，对手也就能想出破解的方法，病菌、病毒就产生了抗药性。单味中药是一种复合成分，多味中药组成的复方更是复杂的复合成分。这种复杂性，病菌、病毒破解不了，我们的现代科技也还研究不透。而这恰恰是中医中药的优势和特色。名老中医陆广莘先生尝言：单体素不如单味药，单味药不如复方药，复方成药不如辨证用药。信然！ ( 微言 ) ———————————— ** 刚从央视《百家讲坛》跟罗大伦学了一点中医知识。西医是治病，中医是治人。中医有时候不是直接对病菌施药，而是提高人体的免疫功能，用提高了的免疫功能把细菌消灭或排除体外。就像国家进来了侵略者，主要是加强国防军，让部队把侵略者消灭，或者是赶出国门。这样，细菌不是直接 PK 药物，而是对着消灭细菌的强大的专业队伍，是很难产生什么抗药性的。也就像侵略者遇到了强大的国防军，只好乖乖退缩。而西医西药，如抗生素之类，总是那一招，病菌自然很容易产生抗药性，产生新种病菌，这无异于是在诱导、培养病菌新品种。中药处方讲究君臣佐使多兵种作战，病菌就很难用变换花招改头换面蒙混过关了。; 2453 次阅读|3 个评论

2011年世界卫生日主题抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无: xupeiyang 2011-4-7 08:17; 2011年主题：抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用世界卫生日 World Health Day 4月7日是世界卫生日。每年的这一天, 世界各地的人们都要举行各种纪念活动，来强调健康对于劳动创造和幸福生活的重要性。 1948年，第一届世界卫生大会要求建立“世界卫生日”以纪念世界卫生组织的诞生。自1950年以来，每年于4月7日庆祝世界卫生日。每年为世界卫生日选定一个主题，突出世卫组织关注的重点领域。评论：“超级细菌”蔓延敲响公共卫生警钟世界卫生组织将“控制抗菌素耐药性”作为2011年世界卫生日的主题。抗菌素耐药性这个影响人类健康的问题由来已久，近年来在多个国家发现的“超级细菌”更说明这一问题已日趋严重。曾发表相关报告的英国研究人员在接受记者采访时指出，这敲响了全球公共卫生体系的警钟。 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2011/4/245826.shtm; 个人分类: 公共卫生|5050 次阅读|0 个评论

从最新发表的文献中找灵感: 热度 23 qpzeng 2011-3-28 13:28; 即使是最新发表的研究论文，其所报道的成果也是一两年前完成的，似乎无甚新颖可言！但是，对于任何一篇文献而言，都只能追踪一种现象并作出有限的科学解释，而不可能穷尽这种现象的全部可能解释。因此，对于处在研究前沿领域的科学家，阅读最新文献就容易找到进一步阐明科学问题的切入点，便于从不同的侧面开展研究，并启发创新性思维及灵感，最终通过实验验证而取得突破性成果！我们从2009年起开始涉足青蒿素分子药理学研究，在查阅最新文献中发现Science上有篇论文，谈到细菌可以利用一氧化氮降低抗生素的毒性，由此可增强细菌耐药性，并指出利用一氧化氮合酶抑制剂有望解决细菌对抗生素不敏感的棘手问题。我们当时立即意识到，鉴于“超级细菌”尤其是多药耐药结核杆菌肆虐，如何提高抗生素的杀菌效率必将成为研究热点，而且很可能在医药领域取得突破。于是，我们迅速开展文献追踪，偶然看到青蒿素可以结合血红素，而一氧化氮合酶合成一氧化氮必须依赖血红素辅基。因此，我们推论青蒿素可能通过结合血红素而抑制一氧化氮合酶活性，从而减少甚至阻断一氧化氮合成。这个思路形成后，我们立即在细菌中进行验证，结果不仅跟我们的预想完全一致，而且还新发现青蒿素能以相同机理抑制过氧化氢酶活性，进而提高过氧化氢水平，最终使细菌对抗生素的敏感性大大提高。通过这项研究，我们首次阐明血红素是青蒿素作用的分子靶点之一，并为进一步开发抗生素增效剂打下了基础。目前这篇文章正在BMC子刊处于终审阶段。在此基础上，我们进一步设想，肿瘤细胞是否也以类似的机制抵御抗癌药物的杀伤呢？于是，我们又在肿瘤细胞中开展了同样的实验，结果发现青蒿素可以同时抑制肿瘤细胞的一氧化氮合酶活性及过氧化氢酶活性，使一氧化氮合成减少，过氧化氢增加，这样就缩小了一氧化氮对肿瘤细胞的保护作用，同时又放大了过氧化氢对肿瘤细胞凋亡的诱导作用，一举两得啊！熟悉本领域的同行都知道，有关一氧化氮对肿瘤细胞作用的研究结果常常很矛盾，我们通过这个研究得出一个结论，低浓度一氧化氮对肿瘤细胞具有保护作用，而高浓度一氧化氮对肿瘤细胞具有杀伤作用。当我们将青蒿素与常规化疗药（5-氟尿嘧啶）联用时，其肿瘤杀伤效果大大优于单药。这项研究的部分结果已经发表在Nitric Oxide期刊上。最近，我们又在Science上看到一篇在线发表的论文，其中有一句对我们启发很大的表述：在类风湿性关节炎小鼠模型中，主要分子特征是肿瘤坏死因子（TNF）作用于TNF受体，促进巨噬细胞释放一氧化氮，中性粒细胞释放过氧化氢！另一篇文献报道，一氧化氮的氧化产物亚硝酸盐及过氧化产物过氧亚硝酸盐可以与免疫复合物发生共价交联，从而破坏关节组织，诱发风湿性关节炎。聪明的同行们，你大概已经猜到我们要如何开展研究了。不过，由于研究尚在进行中，在此不便透露更多细节。总之，结合自己的专业研究领域，善于从国内外最新研究文献中寻找切入点，并寻找研究灵感和激发创造性冲动，也许是从事稍显枯燥的科学研究工作中的一件趣事！; 个人分类: 教研心得|8574 次阅读|47 个评论

超级细菌，超级冷漠: songshuhui 2010-12-21 20:20; liunianlong 发表于 2010-12-17 12:57 超级细菌。听上去怪可怕一猛兽，在新闻中闹腾了两天，就被我们抛到脑后了。股市倒是小小地兴奋了一把。医药板块齐齐飘红，板蓝根颗粒水涨船高。超级细菌成了送财童子，这大受追捧的偶像模样，绝对让你想象不到，它们在现实生活中是怎样的被人憎恶。对细菌的赶尽杀绝成了现代都市生活的必备环节。洗手液、消毒水齐齐上阵，试图把细菌恶魔彻底阻挡在外，将家里打造成为无懈可击的细菌真空地带。如果说勤洗手还算情有可原，但连可以稀释几十倍使用的消毒水，都在以3升的规格大卖特卖，这架势就堪称夸张了。除了叫卖酸奶者谆谆善诱，生造一些词语来解释自己的乳酸杆菌有多厉害，可以抗衡其他有害细菌。其他的商家一概统一口径，对细菌恐慌症推波助澜。抗菌服装材料、容器表面的抗菌涂层、到处张贴的消毒告示、能帮助抵抗细菌的维生素（当然，在他们的宣传中，维生素是万能药）。这其中，当然少不了细菌的真正杀手：抗生素。社会上对细菌的群体性恐慌，医生可谓居功至伟。哪一次看诊没有兜回来一大袋抗生素，你这医院就算是白去了。就算是不吃药也能自愈的感冒，只要有红肿发炎，医生们都会大笔一挥，很大方地开出大包抗生素让你当饭吃。据估计，中国的抗生素滥用率将近八成，和国外的畜牧场差不多。面对抗生素的步步紧逼，细菌们可不会像我们一样，伸长脖子等着挨宰。它们繁殖能力超强，只要环境合适，几十分钟内就能化身出成千上万的子孙来。这一变二，二变四的过程中，难免基因突变，偶尔会有一些个体具备了超能力，能化解抗生素的攻击。这类细菌就具备了耐药性，而且可以遗传给后代。毫无疑问，只要有抗生素出现的地方，就会有耐药性细菌出现。而乱用抗生素的地方，会更容易产生耐药性。多数人贪图方便，一日三次的服药安排，往往和饭局一起解决。但是，药物如果集中在白天服用，会使得身体中的抗生素浓度忽高忽低。白天浓度偏高，增强了药物的副作用；晚上浓度降低，白天侥幸逃生的耐药性细菌又可以趁机休养生息，大肆繁殖。而多数人在症状好转后，往往立刻停药，这样，耐药性的细菌就会逐渐积累，在遇到下一波抗生素攻击时，再获得另一种耐药性。随着时间的积累，细菌经历的抗生素越多，它们就越可能对多种抗生素产生耐药性。这种多重耐药性细菌，就叫做超级细菌。很久以前，一种导致我们伤口化脓的葡萄球菌就够得上超级细菌的尊号了。理所当然地，最有可能诞生超级细菌的地方，当然是抗生素使用最多的医院。超级细菌并不是什么新鲜玩意，但这一次声名大噪的超级细菌，具备产生NDM1酶的基因，能够通吃几乎所有抗生素，具有非常全面的耐药性。虽然仍有少数几种抗生素能暂时守住最后的防线。但作为渺小的个人，我们面对这种超级细菌的退路只有一条：防守。勤洗手是最好的预防。洗涤剂的物理伤害，是细菌不能承受的。没错，商家当然也这样说，但他们不会告诉你，最好的洗手液是肥皂。做好清洁工作的同时，尽量少用抗生素，若确实不可避免，则必须在症状消失后坚持服用34天才可停药。还有一个绝对必要却被多数人忽视的好习惯，服用抗生素时（其实大多数药物都是如此），请严格按照间隔均匀的时间点服药。每日三次则间隔8小时，每日2次则间隔12小时，以最好地发挥药效。如果记性不好，买一个具有周期提醒功能的药盒（不是你可以随意设置闹钟时间的那种），上够电池。那是送给你关心的人的最好礼物。最可怕的不是超级细菌，而是我们对细菌的无知和冷漠。本文发表于《信息时报》12月5日生物圈专栏; 个人分类: 健康|888 次阅读|0 个评论

[转载]值得参考的研制微生物药物相关数据资料: yangsk 2010-11-18 09:54; 值得参考的研制微生物药物相关数据资料杨顺楷四川成都关键词：微生物药物 ; 研究与开发现状；耐药性；热点领域引言发展微生物药物的历史沿革第一阶段：青霉素 / 链霉素对付感染性病原菌第二阶段：日人梅泽滨夫提出微生物酶抑制剂新药开发的设想及理论第三阶段： DNA 分子克隆及遗传重组生物技术及其在制药业的应用，如重组微生物法生产番茄红素，白蛋白一．微生物资源测序进展：据统计现有 2500 种病毒， 400 多种细菌， 100 多种真菌已经完成基因组测序。据闻：深圳华大基因研究院近来投资 6 亿多元购置 100 多台测序仪，启动了万种微生物基因计划。现况：微生物代谢产物是成药性最高的天然产物，经由微生物生物学及化学过去六十多年的研究，已发现 22 ， 500 多种微生物天然产物，已有 200 种天然及其衍生物作为药物用于临床或农牧渔业（表 1 ）。表 1. 微生物资源的研究利用现况类群已知种估计种已知种所占比例（ % ）病毒 5 ， 000 130 ， 000 4 细菌 4 ， 760 40 ， 000 12 真菌 69 ， 000 1 ， 500 ， 000 5 放线菌 3 ， 000 30 ， 000 10 表 2. 已经应用的各类微生物活性物质类群活性物质应用现况占应用总数（ % ）细菌 3 ， 800 10-20 7-12 放线菌 10 ， 100 100-120 71 真菌 8 ， 600 30-35 21 总计 22 ， 500 140-170 0.76 二．研制微生物药物焦点集中在： O 从丝状真菌发现生理活性物质 O 已知真菌来源的生理活性物质已超过 8300 O 从 2000 年起每年从真菌发现的新化合物已占所有微生物的 50% 以上可以说：微生物与当代制药业关系十分密不可分（传统或现代）；支持证据：上世纪 40 年代以青霉素开发奠基为起点以来，第一里程碑洛伐他汀（降血脂药），产自栖土曲霉，红曲霉第一里程碑环孢菌素 A （器官移植抗排斥药）当下解读：微生物与发展临床用药之关系。目前 50% 以上的临床用药均都直接或间接来源于微生物工艺技术，例如：最强的抗癌药或称抗肿瘤明星药埃博霉素，德人于 90 年代初自非洲土壤样品分离筛选出的粘细菌菌株选育产抗生素；作用机制：促进细胞微管聚合，抑制细胞有丝分裂；化学结构特点：有五个手性中心；上市情况： 2007 施贵宝公司。埃博霉素与紫衫醇的比较：抗癌活性强于紫衫醇 10 ， 000 倍）；抗癌谱较紫衫醇更广；有较好的水溶性；对多耐药及紫衫醇耐药的肿瘤细胞有强大活性可工业发酵长年生产，不受自然资源限制抗生素的最后王牌万古霉素 / 去甲基万古霉素（我国独有创新药）最有效的抗真菌药两性霉素及芬净类药物三．临床用药一个永恒的话题细菌耐药魔高一尺，道高一丈的战争微生物向人类的挑战，例如： ----- 结核，性病，炭疽的卷土重来 ----- SARS- 禽流感 - 疯牛病 -H1N1 ----- 多重耐药全球感染性疾病死亡率上升数据： 50-60 年代约 700 万人 1999 年上升到 2000 万人仅以美国为例， 1982-1992 死亡人数上升 40% ，死于敗血症人数上升 89% ，归因于耐药菌导致临床无药可用的困境。四．微生物药物研究与开发 1. 主要靶点如下： l 传统药物作用靶位点有约 500 个细胞膜的完整性和稳定性 l 新的药物作用靶点依据人基因组研究，可能提供 5000-10000 种分子药靶，用于药物筛选的靶位数将超过以往的 20 倍细胞壁的合成（ b -1 ， 3- 葡聚糖合成酶等） l 细胞的信号转导 l 细胞周期 l 蛋白质与 DNA 的合成 l 抗耐药 l 真菌关键代谢途径 2 ．微生物药物的发展趋势是在明晰新药研究和发现基本过程基础上，扩大药用微生物资源研究的菌种来源，如极端条件下微生物的分离筛选，借助元基因组学（ metagenomics ）手段分离多样性原始基因，经由分子克隆遗传重组菌株途径，从中发现新的药用活性物质。 3. 微生物药物的三大热点领域热点 1 新型抗生素的 RD O 针对耐药机制切入 O 结构改造，提升抗菌活力 O 搜寻新抗生素，如达托霉素用于治疗耐药性葡萄球菌，肺炎链球菌，肠球菌热点 2 器官移植后抗排斥药物临床医学现实：器官移植病人需终身服用抗排斥作用的免疫抑制剂费用： 2-4 万元药名：环孢菌素 A （抗病毒 / 免疫抑制剂），他可莫司，霉酚酸酯，西罗莫司， FK520 等热点 3 抗肿瘤药临床医学现实： O 癌肿是仅次于心血管病的第二号杀手 l WHO 公布现有患者 5000 万人 l 过去 10 年间发病及其死亡率上升 22% ；全球每年新增病人 1000 万人，死亡 600 多万人 l 我国数据：死亡率居第二位，占 17.9% ，发病率呈上升趋势；每年新增病例 160 多万人，死亡 130 万人；癌症高发病率排序：胃癌，肺癌，肠癌，肝癌，乳腺癌等（摘编自张华利用微生物资源开展创新药物研究的机遇和研究热点，《第六届全国医药中间体研发进展及市场前景研讨会》， 2010 年 3 月，武汉）; 个人分类: 科技评论|3235 次阅读|0 个评论

超级细菌默示录: songshuhui 2010-8-22 12:43; 窗敲雨发表于 2010-08-15 18:07 几乎对所有抗生素耐药的超级细菌现身，并有可能造成世界范围的感染。（编者按：相关新闻参见资讯《耐药细菌基因NDM-1是否会终结抗生素时代?》）看到这条消息时，我的电脑上还开着学园默示录的视频，画面中成群的丧尸给这则消息平添了几分恐怖，让人仿佛嗅到了灾难的气息。恐怖归恐怖，对这条新闻我倒没有感到特别的意外。耐药菌也好，多重耐药菌也好，都不是第一次出现了，而且，在医药领域里和致病菌对抗的人们心里都十分清楚，即使我们有了更厉害的药物，更厉害的细菌也迟早会出现。从青霉素的发现至今，在这不到一百年的时间里，用抗菌药物打压致病细菌，而细菌又以耐药反抗，这样的一幕一次又一次地循环着。我们不得不承认，在药物造成的生存压力之下，细菌的表现优秀得惊人：与真核生物相比较高的突变率，极快的繁殖速度，再加上可以轻松实现的基因的互通有无，使得它们总能绝处逢生。而且细菌对抗菌药物的这种适应似乎渐入佳境。以较为常见致病菌肺炎链球菌为例，其对青霉素耐药的菌种于青霉素在临床使用 24 年后出现；其对红霉素耐药的菌种出现于红霉素发现后的 15 年；而对于相对较为年轻的氟喹诺酮类抗菌药物，则是在其中的环丙沙星批准用于临床之后短短 4 年时间就出现了耐药（注：环丙沙星本身对肺炎链球菌是没有作用的，但其后出现的同类药物左氧氟沙星对肺炎链球菌有效。这两种药物由于结构相似而有交叉耐药现象，细菌在适应了环丙沙星之后对左氧氟沙星也会耐药。这里所说的耐药其实是指肺炎链球菌对左氧氟沙星的耐药，但这种耐药是由环丙沙星的使用引起的。）与细菌渐入佳境的适应形成鲜明对比的是人类研发新抗菌药物的日渐艰难。理论上说，如果我们能赶在细菌对现有药物产生耐药之前就做出新药来，细菌耐药就不再是什么可怕的事情。但事实却不像想象的那样美好。对各种可能产生天然抗生素的真菌、植物的地毯式搜索早已在进行，但新的收获微乎其微。即使拿到了有潜力的化合物，也必须经过反复地验证药效、安全性，反复调整才能最终成为药物，这一过程现在平均需要十年左右的时间。而十年时间，足够让耐药细菌出现并称霸很久了。这个空档期内，对于耐药菌人类要么无药可用，要么只好重新启用以前被淘汰的高毒性药物。也是在看到新闻的这一天，我们正好上了抗菌药物合理使用的讨论课。在课上，老师问道： MRSA （耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，对这种细菌 - 内酰胺类的抗生素都不再有效）用什么治疗？我们齐声回答：万古霉素。 VRE （耐万古霉素的肠球菌）用什么治疗？利奈唑胺。我们再次齐声答道。那要是对利奈唑胺也耐药呢？这一次，教室里是死一般的沉寂。大家都清楚，这就已经到尽头了。无药可用，这真的不是危言耸听。不过，一味地恐慌没有用处。还是说回这个超级细菌，我们能做些什么来改善现状呢？第一，不要过分恐慌。携带这一耐药基因的细菌都是一些肠杆菌，它们虽然百毒不侵，但并不是什么烈性传染病源，不会迅速地造成大流行。而且虽然形势不容乐观，但目前仍有两种药物尚可应对（替加环素与多粘菌素）这些超级细菌。第二，做好预防工作非常重要。消毒，尤其是物理的消毒方法（紫外线、高压蒸汽、烧灼等等）即使对耐药菌也依然十分有效。完善的预防工作可以减少这些细菌的传播。而加强自身的抵抗力也可以减少感染的发生。第三，也是我最想强调的一点就是，珍惜现有的抗菌药物。只在有证据证明是细菌感染时才使用抗菌药物、不在家自行使用、一旦使用就用够量和时间、避免过长时间的使用、能用比较低端的药物治好就不使用较高端的新药，这些虽然不能遏制已经出现的耐药菌，但可以延缓新耐药菌的出现，为开发新药留出时间。这一点至关重要，而且需要每一个人的支持和努力。人类与致病细菌的战争还在继续。在这个战场上，人类其实从来都没有真正地胜利过。我们都希望现在遇到的难题可以最终得到解决，但未来究竟会通向何方，没有人知道。我们只能尽可能地做好一切能做的努力，并为人类的命运祈福。; 个人分类: 医学|1498 次阅读|1 个评论

昆虫的耐药性: okxy 2010-7-13 14:14; Toxicol Lett. 1995 Dec;82-83:83-90. Molecular biology of insecticide resistance. Feyereisen R . Department of Entomology, University of Arizona, Tucson 85721, USA. Abstract The widespread use of insecticides has amounted to a large scale 'experiment' in natural selection of insects by chemicals of toxicological importance to humans. Specific examples in which the molecular basis of insecticide resistance has been studied in detail are presented here. The biochemical/physiological mechanisms of resistance can be categorized as target site insensitivity, increased metabolic detoxification and sequestration or lowered availability of the toxicant. These are achieved at the molecular level by: point mutations in the ion channel portion of a GABA receptor subunit (cyclodiene insecticides); point mutations in the vicinity of the acetylcholinesterase (AChE) active site (organophosphorus and carbamate insecticide resistance); amplification of esterase genes (organophosphorus and carbamate insecticides); mutations linked genetically to a sodium channel gene (DDT and pyrethroid insecticides); and yet uncharacterized mutations leading to the up-regulation of detoxification enzymes, such as cytochrome P450 and glutathione S-transferases (many classes of insecticides). In several cases, the selection of a precisely homologous mutation has been observed in different insect species.; 个人分类: 生活点滴|11 次阅读|0 个评论

【原创】药物滥用何时休！？: yangsk 2010-2-20 16:39; 【原创】药物滥用何时休！？杨顺楷四川成都近闻（参考消息 2 月 7 日讯）在我国医院的耐药（ MRSA ，金葡球菌抗甲氧西林）百分率已经从 30% 上升到百分 70% 。这从公共卫生学的观点看来是一个严重问题，它意味着重病患者入院治疗将面临无药可治的严峻局面，最终落得人财两空的悲情处境。这对目前超高医疗费用的客观现实，业已成为大多数国人的不能承受之重。故应当引起从中央到地方有关当局应该加倍引起重视的问题，否则太有损大国形象，不利于共建和谐社会。当今，药物滥用（ Drug abuse ）是一个全球性令世界各国政府，乃致 WHO 也深感头疼难以解决的复杂性问题。但是，这里不谈论在西方发达国家泛滥的精神毒品可卡因，海洛因等，禁这类毒品已成为各国政府和我国政府的既定方针，暜罗公衆也基本有了遵纪守法的公共社会意识。此处，只就我国过去 30 年来，特别是过去十多二十年来，漫延，泛滥至今日之抗生素和甾体激素药物误用，错用已致发展到滥用的严峻现实应有一个清醒的认识与了解。正如上述，我国医院目前耐药（ MRSA ，金葡球菌抗甲氧西林）百分率已经从 30% 上升到百分 70% 的检测数据表明，这足以为我国的医药学事业亮起了红灯。连医院这样在医学上被公衆誉为应该是救死扶伤，发扬革命的人道主义精神的神圣安全殿堂，都有变成为地狱的可能。人们应该不能忘记， 1970 年代出生的那一代人，给打上的四环素牙齿印记就是抗生素四环素药物滥用的经典事件；长期以来，畜禽飼料添加兽用抗生素，人再继续食用这类肉食品，久而久之，人的肠道天然微生物区系被破坏，直接危害人体健康形成肠道耐药微生物区系。试想，一旦这类人士患重病住进了今日之高耐药性医院，人财两空的结局就不奇怪了。早在千禧年之初，我国的青霉素工业盐已达到产量世界第一是福是祸？谁人曾与评说？西方发达国家早已经在临床治疗中禁用这类青霉素（作皮试），而我国确还在大用特用，由于耐药性的增长，抗生素的使用剂量越来越大。这就是低档抗生素在我国的药物滥用现实。如不加强监管和国内药品市场源头控制，这种局面将更加难以收拾。例如，国内大中城市具有相当规模的药品商店如雨后春笋般的开设起来，都能軽而易举地买到抗生素类药品，尽管国家相关部门出台了控制抗生素使用范围的文件，但事实上仍处于失控状态。这不是一件好事，而是后患无穷。有关甾体激素药物误用，错用以致发展到滥用的情况也时有所闻。例如，在农村基层就有将免费发放的避孕药片甾体孕激素类药物用来喂猪之事发生；成都近年就出现过个体游医将非法购进的皮质甾体激素制成药剂，大剂量长疗程地非法给与患者服用，以致于导至加速全身性骨质疏松病变，以至股骨头坏死的病症，激素药物滥用已经是该病症的第一病因； 2003 年我国的 SARS 患者治疗后的后遗症，据说也同大剂量长疗程使用甾体激素药物有关。更有甚者，还有个体游医将非法购进的地塞米松原料药自制成大剂量的药膏，声称秘制特效药用于治疗皮肤疾患行骗，且还大有市场。这种现状太令人可怕了！可见，，药物滥用在我国已经成为了一个不容忽视的公共卫生公衆健康严重问题，不下大力气整治，大打持久战，拉锯战看来是难以奏效的。人们自然要问：药物滥用何时休！？敬请各位点评。; 个人分类: 科技评论|4033 次阅读|5 个评论

菌城旧事（六）: songshuhui 2009-11-10 22:27; 八爪鱼发表于 2009-11-10 5:01 谁的高潮喹喏酮是人类制药科学的杰作，符合人类几乎所有的希望：它是人工合成的物质，从未卷入演化的战争；它攻击细菌DNA的拓扑异构酶，这更是人类从未涉足的新地。它回应着人们热切的期望，用一个力挽狂澜的拉风姿势，标志一场新的战争开始了。和其他的抗菌药一样，它也必须先进入细菌体内，然后才开始向异构酶发难。细菌们的确没遭遇过喹喏酮，但是这种攻击前奏，却再熟悉不过。不出所料，细菌细胞膜上某些特定通道的属性发生了变化、拓扑异构酶的合成数量在增加、针对喹喏酮的外流泵也被陆续生产组装出来、细菌编码异构酶的基因也发生了变异尽管异构酶有好多种，但它们在结构上均发生了不同程度的变化，喹喏酮想与之结合来发挥攻击效能，变得越来越困难。喹喏酮进入细菌的难度在增加、攻击目标越来越多、攻击难度在加大，而且还不断地被外流泵轰出细菌。这些策略按部就班，表现得相当成熟和系统，并且有效。这些迅速出现的耐药机制其实并未超出人类的预料。但是不久，细菌在喹喏酮类药物上表现出了充满挑衅意味的新耐受策略，着实激起了人类无法掩饰的不安：进一步的研究分离出一种由质粒基因编码的特殊蛋白，这种蛋白的出现不是为了弥补其他系统的损失，而是为了专门针对喹喏酮。它们像保镖一样，常伴拓扑异构酶左右，防止喹喏酮靠近。虽然这场战争还在继续，虽然这种保镖蛋白在耐受喹喏酮的过程里尚未发挥多么显著的功效，但这种蛋白的作用机制，不仅弥漫着-内酰胺酶特有的味道，并且的的确确是在菌城中新诞生的御敌方式。这让人们的幻想化为泡影。也许耐受磺胺的过程的确只是对已有策略的一种运用，但是发生在喹喏酮上的一切，向我们清楚地证明菌城里没有我们一厢情愿想象出的极限。漫长的历史赋予它们的，不仅是十八般武艺的应对方略，更是可衍生出各种耐药机制的顽强生命力。而让我们更为沮丧的是，尽管无数次强调只有严格合理使用抗菌药物才能保住我们在菌城之战中仅有的一点先机，喹喏酮的滥用和误用却更加迅速的恶化着饱受折磨之后，人们以更彻底的方式伤害自己。最近一项针对急诊过程中的喹喏酮药物使用研究发现，所研究的一百例医案中，仅仅只有一例严格遵循了药物使用准则。虽然这个研究还不够普适，但也足以证明人类对自我控制的期待曾被解读为征服菌城的信心支柱并没有什么坚实的基础。耐喹喏酮菌株如约出现，在我们的怂恿下迅速泛滥。这一切自喹喏酮从20世纪60年代问世至今，不过数十年。这场战争当然还未结束，人们已经从四周的阴云里嗅到了熟悉的失败的气息。种种的耐药危机围绕着喹喏酮。不管药学家们是最后还是最先绝望的一群人，他们仍在努力研究，不断改良这种承载了新世纪希望的抗菌药物。其实这种坚持已经和人类推崇的自我约束、理性坚韧等等高尚的价值无关。只不过我们退无可退，我们已无力承受失去喹喏酮的后果，尽管喹喏酮的未来，已经在磺胺的故事里依稀可见。那出随着青霉素的登台渐渐被人遗忘的闹剧，现在被慢慢地回忆了起来。那时，虽然正在失去磺胺，但是青霉素奇迹掩盖了我们所有的过失。人们从未意识到磺胺的狼狈收场其实是在展示细菌世界的秘密以及我们轻浅的身影。没人再去探究我们在故事里疯疯癫癫的表现，是源于对疾病以及死亡无法抑制的恐惧，还是单纯由于我们的稚嫩和无知；也没有人细想我们的这些弱点充当了故事的前言，还是作为背景自始自终若隐若现。反正我们知道了那时不经意间翻过的一页上，记录着的是时间赐予菌城的延绵不绝的生命力，以及在这个漫长又短暂故事里人类自己的轮廓。当菌城的力量再一次在喹喏酮的战争中示形，已经没有新的奇迹供人类挥霍，我们不得不再次直面内外交困的窘迫境地。在菌城几十亿年的历史中，噬菌体、病毒以及各种各样新生物的出现，都曾带去巨大的危机，但也许直到最近的这半个世纪，细菌的世界才真正地面临巨大的考验。如果说在此之前的任何一次危机，都是来自其他物种以及细菌群体内部的血肉之躯，这次来自人类的攻击则截然不同。在这场斗争中，菌城倾尽数十亿年历史的结晶与之角力的，是人类文明的力量。当我们依赖科技在菌城内寻找可乘之机，它们早已开始利用我们本性的弱点。一直以来，人类凭借智力努力将自己从蛋白的世界分离出去，想要开拓一条全新的演化方向。这个选择是否能帮助人类真正离开自然的怀抱获得最终的自由，还未可知。细菌是我们在这条道路上必须面对的障碍之一。人们原本以为，喹喏酮寄托着人类新世纪抵抗细菌的希望，很可能是细菌从未遭遇过的强劲对手，甚至可能是最后一个敌手。可是短短几十年，细菌世界里蓬勃涌动着的生命力，在应对喹喏酮的新战场上变得越来越清晰，越来越不可回避。这对一心征服继而远离自然的人类来说固然是巨大的失落，从更现实的角度来看，既然如此，菌城的重新崛起似乎就是必然。这暗示我们虽然在自己选择的远离自然的道路上已经狂奔了几百年，不能征服自己，人类最终依然只会在自然的掌心徘徊。喹喏酮的出现，的确伴随着高潮，只不过，这高潮并不属于我们。人类针对耐药性的研究还在继续着，我们对细菌的秘密理解得越来越透彻。科学家们做出无数种努力以图改变当前的局面：制定越来越细致严格的抗菌药物使用准则，希望延续目前尚有临床效能的药物的生命；开发出大量的新药，希望破坏细菌耐药力量的根源，让已经临床死亡的抗菌药物重新焕发生机；探索细菌新的弱点，以获得新的制药灵感。可是这一切好像都晚了。在泛滥的耐药性环境下，这些挣扎变得越来越无力：世界范围内，药物的滥用不仅继续而且还在恶化；包括舒巴坦在内的能破坏-内酰胺酶的新药陆续问世，可细菌很快又产生出在这个层面上的耐受；至于全新药物的灵感人们发现新药的问世一般需要十年，而耐药性的产生只需要两三年。这让我们忍不住幻想时光能倒流，回到磺胺故事的开端。我们若从一开始就读懂磺胺的寓言，及早制定各种预防和挽救措施，即使磺胺的失去不可避免，也许发生在磺胺身上的故事就不会在所有其他的药物身上重现，所有之后出现的抗菌药物也都不会被细菌耐药的魔力浸染。我们黯然回想磺胺的故事：它在青霉素问世前匆忙地出现，展示出神奇的抗菌效力，以及各种复杂的毒副作用，最后在细菌的世界里激发出几乎所有种类的耐药机制。而不管耐磺胺菌能获得多大程度的耐药能力，它们对任何一种其他的抗菌药都仍然敏感。还有这一切背后，我们忙碌而软弱的身影。这个故事里每个片段都曾喧闹杂乱。如今我们回头看，才发现那些细节正汇聚成一条安静清晰的长流，漂浮着全部的秘密。这个寓言传递的是一个何等明确的信号，可惜一切都已经错过了。昂明月而太息兮，步列星而极明。现在，老故事再次上演，而且愈演愈烈。新世纪里，这个世界缓慢而决绝地变回旧样子。很多研究者们认为，尽管人类付出了巨大的努力，但当前几乎任何一种抗菌药物至少已有一种细菌对其耐药，这个趋势还在进一步恶化。这样的局面使得我们无法直面何以错过了磺胺的信息，最终让耐药性泛滥如斯。可能是因为磺胺出现得太晚；也可能是随后一切抗菌药物出现得太早；或者是这个世界风驰电掣地变化，我们根本无暇细读磺胺的寓言。也许只是因为对于我们这些智珠在握的两足动物而言，寓言的声音太轻微。 The Tetons-Snake River By Ansel Adams （终于完）本文在odette、桔子、seren、猛犸、白鸟老师等诸位松鼠帮助下完成。非常非常感谢。建议阅读： 1Sulfonamides and Trimethoprim Chapter 23by Ola Skld 2Evolutionary Biology of Drug ResistanceChapter 2 by Fernando Baquero and Rafael Cantn 3Sulfonamide resistance:mechanisms and trends by Ola Skld 4Resistance to sulphadrug-based antifolate therapy in malaria:are we looking in the right place? By J. J. Platteeuw 5Folic acid antagonism of sulfa drug treatments by Ann M. Bayly and Ian G. Macreadie 6BACTERIAL RESISTANCE TO ANTIFOLATE CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS MEDIATED BY PLASMIDS by J T SMITH BPharm 7Surveillance and epidemiology of MRSA bacteraemia in the UKby Alan P. Johnson, Andrew Pearson and Georgia Duckworth 8Involvement of the Leucine Response Transcription Factor LeuO in Regulation of the Genes for Sulfa Drug Efflux by Tomohiro Shimada, Kaneyoshi Yamamoto, and Akira Ishihama 9Multidrug Efflux Pumps and Antimicrobial Resistance in Pseudomonas aeruginosa and Related Organisms by Keith Poole 10 Acquisition and synthesis of folates by obligate intracellular bacteria of the genus chlamydi a by Fan, H 11 Fluoroquinolone Utilization in the Emergency Departments of Academic Medical Centers Prevalence of, and Risk Factors for, Inappropriate Use by Ebbing Lautenbach, MD, MPH; Lori A. Larosa, PharmD; Nishaminy Kasbekar, PharmD; Helen P. Peng, PharmD; Richard J. Maniglia, MD 12 Basic and clinical pharmacology 10th edition 13 Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology 2nd Ed By J. Stensen 14 Introductory clinical pharmacology 7th Ed 15 The Desk Encyclopedia of Microbiology edited by Moselio Schaechter 16 药理学人民卫生出版社杨世杰主编 17 医学微生物学人民卫生出版社周正任主编 18 包括维基百科在内的各网站文中图片均来自互联网，著作权属于这些图片的作者们。如果你们希望撤除，请通知我。谢绝转载，本文只代表八爪鱼个人观点。; 个人分类: 生物|1716 次阅读|0 个评论

病菌向超级细菌进化的“细胞经济”原因: biozhang 2009-7-14 11:58; 张星元：病菌向超级细菌进化的细胞经济原因超级细菌的由来金黄色葡萄球菌是一种常见的病菌，它可引起皮肤、肺部、血液、关节感染。青霉素一问世，立即成为金黄色葡萄球菌所感染的疾病的特效药。但随着青霉素的广泛使用，某些金黄色葡萄球菌开始出现了变异，能产生破坏青霉素的青霉素酶，发生这种突变的菌株对青霉素素具有耐性。　　为了对付耐药的金黄色葡萄球菌，人们又研制出一种半合成青霉素，即甲氧西林（甲氧苯青霉素），应用于临床后，取得了很好的疗效。然而，仅仅时隔两年，又出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus），简称MRSA。MRSA对许多抗生素都有耐药性，出现后，即以惊人的速度在世界范围内蔓延。据估计目前在医院的病人体内，有超过六成的金黄色葡萄球菌是难以杀灭的MRSA。与MRSA同样具有强耐药性的泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌，则对所有已知的抗生素具耐药性，它们都可被称为超级细菌。超级细菌的形成是人们滥用抗生素的结果首先是有些人把抗生素当成医治百病的消炎药。这样做的后果是：用了大量抗生素的人体内环境（广义地包括消化道）筛选培养了敌人耐药性突变菌株，压抑、杀死了朋友有益于人体的肠道菌群等。耐药性突变菌株潜伏在人体中，但他们在合适的生理条件下兴风作浪时，抗生素也就无能为力了。有益于人体的肠道菌群等的暂时空白，也可能给人体带来真菌感染的风险。其次是在饲料中添加抗生素。有一种理论说抗生素能有效杀死牲口肠道内的细菌，从而可以减少细菌对能量的需求，动物长得更快。但这样做的后果是，从农场周围的空气和土壤中、地表水和地下水，到零售的肉类和禽类食品中，到处都充斥着抗生素。这些抗生素可以通过各种途径，在人体内蓄积，把人体变成一个筛选和培养超级细菌的培养基。普通病菌向超级细菌进化的细胞经济原因微生物生命活动的第三个假说指出：微生物细胞是个远离平衡状态的不平衡的开放体系，是在物竞天择的基础上形成的细胞（代谢）经济体系。细胞经济体系是微生物细胞生存的保障体系，它为细胞的适应性、经济性和代谢的持续性提供保障。普通致病细菌同样具有生存的保障体系，它们的群体按很低的几率发生突变，尽管耐药性突变株极少，但它们在抗生素浓度较高的环境能迅速增殖，并以压倒的优势潜伏在人体。对于这样的带超级细菌而致病的病人，抗生素就没有治病效果了。普通致病细菌在高浓度的抗生素的人体环境中进化成了所谓超级细菌，获得了生存权，这是微生物的生存的保障体系在起作用，细胞经济为耐药性突变菌株的增殖提供了经济保证。; 个人分类: 细胞经济假说|5112 次阅读|1 个评论

消除化疗药物的耐药性: 热度 25 何裕民 2008-8-15 22:10; 治疗失败的主因：化疗药的抗药性如同细菌容易对抗生素产生抗药性一样，癌细胞也常对化疗药产生抗药性，而且更为普遍。尤为重要的是，同一种癌细胞往往对多种化疗药物产生抗药性，学术界称为其多药耐药性 (Multidmg Resistance) 。抗药性的产生是导致化疗治疗失败的主要原因之一 , 有资料甚至认为 90 ％的肿瘤患者死亡与肿瘤的抗药性有关。且目前人们尚无有效的解决方法。故它是治疗癌症需要解决的关键难题之一。 10 年前，我国开始了中医药克服肿瘤耐 ( 抗 ) 药性的系统研究。国家科技部、卫生部等所属的研究基金和国家自然科学基金先后对这一课题进行了资助。研究表明，许多中药复方和成分是通过克服肿瘤细胞的抗药性而创造奇迹的。这些中药有时不但增强了化学治疗的疗效，也通过降低化疗剂量而减轻了毒副反应。一部分肿瘤的抗药性是天然的，例如肝癌、胃癌、非小细胞肺癌的抗药性往往是一开始就有的。所以这些肿瘤对化学治疗从一开始疗效就很差。而多数肿瘤细胞的抗药性是在治疗过程中逐渐产生的，例如乳腺癌、淋巴瘤、白血病、小细胞肺癌的抗药性常常是由化疗药物诱导生产的。这些肿瘤患者接受化学治疗，开始容易取得较好的疗效，后来疗效越来越差，到最后无药可用。癌细胞一旦产生抗药性。化疗药物就游离在细胞之外，无法杀伤癌细胞，却能对正常组织造成破坏。致使肿瘤治疗到后期，疗效越来越差，副作用越来越大，最终无技可施。恶性肿瘤之所以往往成为绝症 , 显然这是最重要的原因之一。中药克服化疗药的抗药性长期以来 , 一种奇怪的现象引起了研究人员的思考：在分析大量的中西医结合治疗肿瘤病例资料时，发现中医院化疗剂量普遍偏低，但是，患者的疗效和生存期与西医院相比没有明显差异；而且，一些单纯化疗药治疗失败的患者重新获得了较好的疗效。基此，研究人员调整了研究策略，开始对常用于肿瘤治疗的中药复方、单味中药及其成分进行了深入系统的筛选研究。经过多年的努力，发现了一系列可以用于逆转或者降低肿瘤抗药性的中药和中药成分。其中有的已经开始针对性地用于配合肿瘤化疗，取得了较好的临床疗效。所发现的某些中药成分则成为新药开发的前体化合物，于 1999 年列入国家科技重点攻关计划，并已申报国家发明专利。研究表明：有些中药可以克服不同肿瘤的抗药性，而有些中药只能定向克服某种肿瘤的抗药性。一些复方有比较广的覆盖面，但作用比较弱；而一些单味中药定向作用于某些肿瘤，效果往往比较好。之所以出现这种情况，是由于不同的肿瘤抗药机理不尽相同，有些差别还很大。比如肺癌与淋巴瘤的抗药机理就有很大不同。另一个原因就是中药在人体各脏器中的分布也有很大差异。有些药物集中分布在血液中；有些药物主要分布在某个或者某几个脏器；有些药物甚至集中分布在淋巴结和脾脏。这些特点，促使人们可以根据肿瘤的种类和部位用药，以追求临床疗效最大化。几年来，人们 ( 包括我们自己 ) 运用这些中药 , 配合化学治疗，在白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌等容易产生继发耐药的肿瘤治疗中取得了显著疗效，一大批难治和复发的肿瘤患者重新获得缓解，一批病情恶化的患者病情得到了有效控制。目前人们正试图将这项成果扩大用于非小细胞肺癌、肝癌、大肠癌等先天耐药的肿瘤，希望利用中药有效克服这些肿瘤的耐药性，提高化疗的疗效，以便为更多的癌症患者服务。化疗药物耐药性问题一直是困扰临床治疗的难题，而且，这种耐药性常表现为多药株的。我们在临床中发现，卵巢癌、非小细胞肺癌、肝癌、大肠癌及部分非霍奇金氏病患者，因出现耐药性以后，只能被迫停用该药或多种化疗药物，而当中医药或零毒化疗调整数月后，再次选用该类原本已耐药的化疗药，许多人又出现了较敏感的化疗效果。我们分析，这可能与中医药和零毒化疗方法可在一定程度消除这些化疗药的耐药性有关。其具体机理还有待深究。; 个人分类: 何裕民谈肿瘤|6940 次阅读|27 个评论

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标签: 耐药性

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