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狂犬病治疗首次重大突破：两种人源单抗结合治疗方案动物实验成功（3）: yanjx45 2020-10-14 06:33; 狂犬病治疗首次重大突破：两种人源单抗结合治疗方案动物实验成功（ 3 ）　　狂犬病只能预防不能治疗 !人类至今尚未实现狂犬病治疗成功率零的突破! 　　历来曾经被全球媒体作为头条新闻报导过的狂犬病治疗成功的案例，最终都被证明无法推广，所谓的成功其实不过是蝙蝠传播的狂犬病自身存在极个别自愈病例，所采用的治疗措施实际上都无效甚至有害。而所有经狗传播的狂犬病如预先从未接种过疫苗，则从无发病后救治成功的病例。　　全球首支狂犬病疫苗是由法国科学家巴斯德于 130多年前所发明。由他开创的法国巴斯德研究所在全球的狂犬病研究领域一直处于领先地位，是 WHO 狂犬病参考研究合作中心之一。近期，该研究所在狂犬病治疗方面又首次取得重大突破：以他们研制的两种人源单克隆抗体为基础的结合治疗方案在小鼠和仓鼠中都取得成功！用这两种单克隆抗体配制的鸡尾酒为开发一种有效治疗狂犬病毒脑感染、提高生存率和逆转神经症状提供了前所未有的可能性。　　相关论文于今年 9月18日发表在专业杂志《 EMBO （欧洲分子生物学组织） Molecular Medicine （分子医学）》上，论文题目是〈 A combination of two human monoclonalantibodies cures symptomatic rabies （两种人类单克隆抗体的结合治疗症状性狂犬病）〉（见参考文献）。　　现对该论文的主要内容分３部分进行介绍，今天发布的是第三部分。结果和讨论 3.　单抗的 Fc部分起着清除狂犬病毒的作用为进一步了解人类 RVC20 / RVC58 单抗的治疗活性也依赖于 Fc- 依赖的效应功能 ,我们构建了 RVC20 / RVC58 （属于 IgG1 亚类）的 Fc ，以引进 LALA 突变 (L234A， L235A) ，其表现为不能与 Fc-γ受体和其补足物（complement ）结合 , 但不影响体内的药物动力学 (Stettler et al , 2016; Saunders, 2019)。突变的 RVC20-LALA/RVC58-LALA单抗与未突变(野生型)RVC20/RVC58单抗具有相同的中和活性。然而 , 在 8 dpi 时开始用 RVC20-LALA / RVC58 -LALA鸡尾酒进行的治疗未能保护老鼠 ,在7 dpi 开始治疗对生存率的提升只有 20%(1/5) ，表明 Fc 部分确实在狂犬病毒清除中发挥重要作用，在其他病毒感染中的情况似乎也是这样 (Chauhan et al , 2017),在小鼠 (Hooper et al , 2009; Huang et al , 2014) 、狗 (Gnanadurai et al , 2013)和人类(de Souza Madhusudana, 2014) ，对狂犬病毒清除情况的一些观察中，在脑脊液中都检测到高滴度的病毒中和抗体。分析治疗过程中死于感染的动物的大脑 ,那些接受非突变 RVC20 / RVC58 单抗治疗的动物倾向于降低病毒载量和剌激促炎细胞因子表达,提高IL-1b和TNF-a的水平,并降低IL-6的表达。相反,在经RVC20-LALA / RVC58-LALA 单抗处置的老鼠的大脑中，病毒载量和促炎细胞因子的表达与未处置的动物相似。相对而言，在神经退行性疾病中，抗体介导的离体小胶质细胞对 tau蛋白的清除依赖于Fc-γ受体的结合 (Andersson et al, 2019);Fc -γ 受体是神经元摄取抗体的关键 (Congdon et al, 2013)。因此,RVC20 / RVC58 单抗对狂犬病毒有效的清除可能被 Fc-γ受体的结合所强化 ,通过允许单抗进入被感染的神经元内 ,通过调节小神经胶质细胞的活性和炎症介质的生产 ,甚至是通过促进白细胞的浸润 (Quan et al , 2009; Chauhan et al , 2017; Huang Sabatini, 2020)。人类单克隆抗体 RVC20 / RVC58 针对狂犬病的治疗活性依赖于创新的接种方式 ,基于在感染位点（肌肉）进行接种的同时，直接采用 ICV 接种到中枢神经系统 , 从而封锁 RABV 的传播，并使从中枢神经系统清除病毒成为可能 ,同时还可控制脑部炎症。此外，在一只小鼠 (#13)中，在 ICV 接种 7天后，单克隆抗体的输注意外停止;令人惊讶的是，这只动物仍存活了下来，这表明在某些情况下， ICV 输注的时间可以缩短，这自然是考虑到患者的临床状况。 ICV 给药是一种安全的给药途径，它能将化合物分布到整个大脑，尽管需要精确的神经外科技术并遵循最佳实践要求，但仍已广泛应用于人类神经病学 (Cohen-Pfeffer et al , 2017; Slavc et al , 2018; Duma et al , 2019)。尽管如此，其他到达中枢神经系统的途径，如腰椎内接种，不应该被排除，而是需要评估。采用适当的暴露后预防，狂犬病是完全可以预防的 ,在这种情况下,使用单抗代替人或马狂犬病免疫球蛋白 (HRIG或ERIG)的巨大进步已经实现,有一个产品已在印度市场上销售 (Rabishield、单个单抗命名为 SII RMAb ， 17 c7,或RAB-1) (Gogtay等,2018)。另一种产品最近也被授权在印度商业化 (Twinrab, Docaravimab 62-71-3和Miromavimab M777-16-3的鸡尾酒)(Kansagra等，2019)，其他产品目前正在进行临床试验(Sparrow et al , 2019)。所有这些单克隆抗体均针对狂犬病糖蛋白的不同抗原位点。尽管有这些进展，但都没有尝试将它们像 RVC20/RVC58鸡尾酒那样作为一种可能的治疗制剂选择用作治疗临床狂犬病。因此，我们报告了这一前所未有的发现 : 直接针对狂犬病毒糖蛋白的中和抗体可以有效治愈有症状的狂犬病小鼠。这些结果提供了概念性证明，这种单克隆抗体鸡尾酒为开发狂犬病毒引起的中枢神经系统感染的有效治疗方法提供了机会，特别是如果结合更精确和更早期的感染诊断。本论文要解释的问题：狂犬病是一种几乎总是致命的疾病。狂犬病虽然是一种古老的疾病，但如今仍被认为是一种被忽视的疾病，每年估计造成 6万人死亡，主要与来自发展中国家偏远地区的年轻人有关。狂犬病可通过接种疫苗和被动血清疗法加以预防，但目前尚无治疗能够有效治愈狂犬病后出现的神经症状。结果在这里，我们建立了一种治疗方案，使用两种具有有效中和作用的人类单克隆抗体 (mAbs RVC 20/RVC58)的鸡尾酒来治疗已出现症状的小鼠狂犬病。这种治疗的疗效与这些抗体在感染部位局部使用并同时直接注射进入中枢神经系统有关。这种疗法可以使受感染的小鼠存活下来，恢复它们的临床状态，清除它们大脑中的狂犬病毒，在神经症状出现后的早期时间点接受单克隆抗体鸡尾酒的小鼠的存活率更高。影响目前，尽管有一些病人在出现临床狂犬病症状后仍生存的描述，但还没有有效的和可重复的治疗方法。如果暴露于狂犬病的患者及时给予狂犬病疫苗和免疫球蛋白的暴露后预防 (PEP) ，则可预防狂犬病。然而，目标人群并不总是能够获得这种预防措施，因此，迫切需要一种负担得起的治疗方法来治疗这种感染，以治愈受狂犬病毒感染的患者。单克隆抗体 RVC 20/RVC58鸡尾酒为开发一种有效治疗狂犬病毒脑感染、提高生存率和修复神经症状提供了前所未有的可能性。这种治疗将需要对已感染的患者进行快速和早期诊断的综合措施，因为早期给予单克隆抗体似乎有助于这种治疗方法的成功。参考文献： Guilherme Dias de Melo et al., A combination of two human monoclonal antibodies cures symptomatic rabies , EMBO Molecular Medicine , e 12628 | 18 September 2020 . https://doi.org/10.15252/emmm.202012628 相关博文：狂犬病治疗首次重大突破：两种人源单抗结合治疗方案动物实验成功（ 1） 2020-10-10 狂犬病治疗首次重大突破：两种人源单抗结合治疗方案动物实验成功（ 2） 2020-10-11; 个人分类: 狂犬病防治|7102 次阅读|0 个评论

狂犬病治疗首次重大突破：两种人源单抗结合治疗方案动物实验成功（2）: yanjx45 2020-10-11 09:16; 狂犬病治疗首次重大突破：两种人源单抗结合治疗方案动物实验成功（ 2 ）　　狂犬病只能预防不能治疗 !人类至今尚未实现狂犬病治疗成功率零的突破! 　　历来曾经被全球媒体作为头条新闻报导过的狂犬病治疗成功的案例，最终都被证明无法推广，所谓的成功其实不过是蝙蝠传播的狂犬病自身存在极个别自愈病例，所采用的治疗措施实际上都无效甚至有害。而所有经狗传播的狂犬病如预先从未接种过疫苗，则从无发病后救治成功的病例。　　全球首支狂犬病疫苗是由法国科学家巴斯德于 130多年前所发明。由他开创的法国巴斯德研究所在全球的狂犬病研究领域一直处于领先地位，是 WHO 狂犬病参考研究合作中心之一。近期，该研究所在狂犬病治疗方面又首次取得重大突破：以他们研制的两种人源单克隆抗体为基础的结合治疗方案在小鼠和仓鼠中都取得成功！用这两种单克隆抗体配制的鸡尾酒为开发一种有效治疗狂犬病毒脑感染、提高生存率和逆转神经症状提供了前所未有的可能性。　　相关论文于今年 9月18日发表在专业杂志《 EMBO （欧洲分子生物学组织） Molecular Medicine （分子医学）》上，论文题目是〈 A combination of two human monoclonalantibodies cures symptomatic rabies （两种人类单克隆抗体的结合治疗症状性狂犬病）〉（见参考文献）。　　现对该论文的主要内容分３部分进行介绍，今天发布的是第二部分。结果和讨论 1.　外周免疫疗法对治疗狂犬病无效为了研究单克隆抗体 RVC20和RVC58是否在体内对一种致命的狂犬病毒（ RABV ）感染显示治疗活性，我们使用一株野生型 RABV 毒株，建立了 Balb/c 小鼠的感染模型。在这个模型中，病毒可从感染后第 4天( 4　 dpi ， days post-infection) 的脊髓和感染后第 5天( 5　 dpi) 的大脑中检测到。从 7 dpi开始，可以观察到体重下降和运动能力下降，而从8 dpi开始，可以检测到典型的临床症状(毛发皱缩、嗜睡、共济失调、瘫痪)。在10 － 13 dpi时，所有动物均死亡(图2A)。在这种情况下，单次按 1:1组合肌肉注射RVC20/RVC58 (2 + 2 mg/kg)时，2 dpi或4 dpi 接种仅能起到中度的提高生存率的作用，感染 4天之后再给予 RVC20/RVC58 则无保护作用。 RVC20/RVC58鸡尾酒的血液半衰期经测定为 6.16天。在更高的剂量(20 + 20 mg/kg)下，RVC20/RVC58在给药2或4 dpi时可以保护大多数动物免于发病和死亡，但在6 dpi时给药效果有限( 存活率 1/5)。有趣的是，3只接受过治疗的动物出现了不同程度的延迟死亡 (35、55和68 dpi ），这表明需要继续进行后期治疗，以确保完全清除外围剩余的病毒，这样才有可能避免病毒随后向中枢神经系统推迟了的传播。值得注意的是，我们在 CVS-11感染的金色叙利亚仓鼠中在临床症状出现之前进行治疗，也发现了类似的结果。总之，这些数据支持单克隆抗体鸡尾酒的剂量依赖效应，并导致关于严格的外周免疫疗法在晚期狂犬病感染中无效的假设。 2.　中枢和外周神经系统联合免疫可治疗已有症状的狂犬病然后我们进一步测试 RVC20 / RVC58 对狂犬病毒感染已达后期阶段的治疗潜力 , 在小鼠中将 IM （肌肉内）注射与配有自动微灌注（ microinfusion ）泵的脑室内 (ICV ) 接种相结合。该治疗方案包括采用 RVC20 / RVC58鸡尾酒(20 + 20毫克/公斤) 的一次 IM 注射，再加上连续 20天的 ICV 注入 (2 + 2毫克/公斤/天), 开始接种的时间分别是 6 dpi( 症状出现前阶段， RABV已经存在于中枢神经系统 )，7 dpi(前驱期，未检测到临床症状，但运动表现已经受到影响)，或在8 dpi( 有症状期，发病期 )。在这些时间点，一些细胞因子和先天免疫介质的表达已经受到影响。在 ICV 输注结束两天后，对所有治疗动物进行第二次 IM 注射 (20 + 20 mg/kg)。如果在 6 dpi 时开始 IM + ICV 治疗，可 100%有效消解临床症状并控制感染。如果在 7 dpi 开始治疗，能够在 55.6%(5/9) 的受感染动物中增加存活率和改善临床条件，如果在 8dpi 开始治疗，对 33.3%(5/15)的被感染动物是有效的。采用更高剂量的 RVC20 / RVC58(10 + 10毫克/公斤/天) 进行 ICV 并没有增加存活率 (无花果1和2)。值得注意的是，在 8 dpi 开始治疗的动物群体中，有三只动物死于 ICV 接种时 ( 分别死于 16、22和23 dpi),另一只死于治疗结束之后 (38 dpi) ，在他们的脑中都显示出低病毒载量，这表明 RVC20 / RVC58鸡尾酒已经开始清除病毒 (Hunter et al , 2010)。死因可能与不良的整体临床状况和感染的后遗症有关，如脑损伤或未得到控制的脑部炎症 ;重症监护在这些情况下可能是合适的。总的来说，综合所有接受治疗动物的结果， IM + ICV 治疗有临床症状的小鼠的有效率为 45.2%(14/31 )。存活下来的动物一直被监测到 100 dpi，没有进一步的疾病迹象，除了两只小鼠出现永久性单侧瘫痪，其余的总体状况良好，行为正常 (即警觉且活跃 )。存活小鼠在度过临床期后的食物摄取量和体重恢复正常 ; 开放的现场试验监测到，对照组和幸存者的自发移动活动、探索行为以及和焦虑相关的行为表现相似。在 100 dpi 时在幸存老鼠的血清中可检测到病毒中和抗体和人类单克隆抗体。在幸存老鼠的大脑中没有检测到病毒 (除了两只动物有较低但可检测到的病毒载量 ),有长期持续的抗病毒介质的表达 ,在他们的大脑中炎性介质的指标与未受感染的小鼠的大脑是相似的。对幸存老鼠大脑的组织学分析显示，只有罕见的残余神经炎症的迹象 :血管周的白细胞聚集 (2/7),最轻度的脑膜炎 (3/7)和小胶质细胞的活化（在 2/7中更明显)。最后,我们不能证明病毒清除的过程中未发生神经元的丢失 ,特别是幸存的老鼠中可能由于长期的神经元亏损而影响精细动作的协调性，但它们可能临床上看似健康。（未完待续）参考文献： Guilherme Dias de Melo et al., A combination of two human monoclonal antibodies cures symptomatic rabies , EMBO Molecular Medicine , e 12628 | 18 September 2020 . https://doi.org/10.15252/emmm.202012628 相关博文：狂犬病治疗首次重大突破：两种人源单抗结合治疗方案动物实验成功（ 1） 2020-10-10; 个人分类: 狂犬病防治|5276 次阅读|0 个评论

狂犬病治疗首次重大突破：两种人源单抗结合治疗方案动物实验成功（1）: yanjx45 2020-10-10 06:43; 狂犬病治疗首次重大突破：两种人源单抗结合治疗方案动物实验成功（1）　　狂犬病只能预防不能治疗 ! 人类至今尚未实现狂犬病治疗成功率零的突破 ! 　　历来曾经被全球媒体作为头条新闻报导过的狂犬病治疗成功的案例，最终都被证明无法推广，所谓的成功其实不过是蝙蝠传播的狂犬病自身存在极个别自愈病例，所采用的治疗措施实际上都无效甚至有害。而所有经狗传播的狂犬病如预先从未接种过疫苗，则从无发病后救治成功的病例。　　全球首支狂犬病疫苗是由法国科学家巴斯德于 130多年前所发明。由他开创的法国巴斯德研究所在全球的狂犬病研究领域一直处于领先地位，是 WHO 狂犬病参考研究合作中心之一。近期，该研究所在狂犬病治疗方面又首次取得重大突破：以他们研制的两种人源单克隆抗体为基础的结合治疗方案在小鼠和仓鼠中都取得成功！用这两种单克隆抗体配制的鸡尾酒为开发一种有效治疗狂犬病毒脑感染、提高生存率和逆转神经症状提供了前所未有的可能性。　　相关论文于今年 9月18日发表在专业杂志《 EMBO （欧洲分子生物学组织） Molecular Medicine （分子医学）》上，论文题目是〈 A combination of two human monoclonal antibodies cures symptomatic rabies （两种人类单克隆抗体的结合治疗症状性狂犬病）〉（见参考文献）。　　现对该论文的主要内容分３部分进行介绍，今天发布的是第一部分。摘要　　狂犬病是一种被忽视的疾病，由嗜神经丽沙病毒引起，主要通过受感染的狗的抓咬传播给人类。狂犬病可以通过疫苗或适当的暴露后预防措施 (PEP) 加以预防，但每年全球仍有大约 6万人死于狂犬病。狂犬病在出现临床症状后无法治愈，即使采用先进的支持性护理，病死率也接近 100%。在这里，我们报道了针对病毒包膜糖蛋白的具有有效中和作用的两种人类单克隆抗体的结合治疗了有症状的狂犬病小鼠。为确保治疗效果，需要同时对周围和中枢神经系统进行抗体处置，对后者是通过脑室内灌注（ intracerebroventricular infusion ）实现的。经过这种治疗，恢复的小鼠临床表现良好，病毒载量完全检测不到，脑炎症状况几乎完全恢复正常。我们的发现提供了前所未有的概念性证据，可能以抗体为基础治疗已有症状的狂犬病。前言　　130多年前，路易 · 巴斯德（ Louis Pasteur ）研制出了针对这种感染的第一种疫苗 (Bourhy et al, 2010)。如今，通过适当的暴露后预防措施 (PEP )，狂犬病是完全可以预防的。据估计，每年有 1,500－2,900万暴露于狂犬病的患者接受 PEP(WHO，2018年)。然而，在出现与病毒在中枢神经系统(CNS)中存在相关的临床症状后，即使有先进的支持性护理，在感染的患者中狂犬病仍几乎 100%致命 (Dacheux et al , 2011; Jackson, 2018; Ugolini Hemachudha, 2018; WHO, 2018)。估计每年约有6万人死于狂犬病，主要在亚洲和非洲，其中50%是15岁以下儿童 (Hampson et al , 2015; WHO, 2018; Cantaert et al , 2019)。　　人们曾多次尝试治疗已出现症状的狂犬病 (Dacheux et al , 2011; Smith et al , 2019)。2004年，一名来自美国威斯康星州的感染者通过一种被称为密尔沃基方案（ Milwaukee protocol ）的治疗方法存活了下来 (Willoughby et al, 2005)。从那时起，对该方案进行了修改，形成了目前的版本，包括治疗性昏迷、氯胺酮输注、金刚烷胺和脑血管痉挛的处置 (Zeiler Jackson, 2016)。然而，它的有效性是值得怀疑的，因为随后至少报告了 31个记录在案的失败病例 (Zeiler Jackson, 2016; Jackson, 2018)。　　为寻求一种新型治疗的可能性 ,我们之前曾报道已开发了两种人类单克隆抗体 (mAbs) RVC20 和 RVC58,能够与 RABV糖蛋白上的两个不同的抗原位点 ( 位点Ｉ和 III) 相结合 , 从而能强有力地中和 RABV所有世系的分离物和遗传谱系Ｉ中所有非 RABV 的分离物 , 在早期进行 PEP 时使用可提供保护作用，在仓鼠中也可得到同样的结果 (De Benedictis　et al, 2016; Hellert et al, 2020)。　　在这里，我们展示联合使用 RVC20和RVC58单克隆抗体可以有效治疗已经有症状的小鼠( 后期感染 )，给药方法是通过脑室内灌注（ intracerebroventricular infusion ）直接导入中枢神经系统和同时在外周的感染部位进行注射。经这样治疗后 ,小鼠在感染后仍成活，显示出良好的临床状态 ,病毒载量完全归零 , 大脑的炎症指标与未受感染的动物接近。总之，我们的发现提供了概念性的证据，即人类单克隆抗体的定向接种可能以前所未有的广度和效力，开发成一种低风险的产品用于治疗狂犬病。　　（未完待续）参考文献： Guilherme Dias de Melo et al., A combination of two human monoclonal antibodies cures symptomatic rabies , EMBO Molecular Medicine , e 12628 | 18 September 2020 .　 https://doi.org/10.15252/emmm.202012628; 个人分类: 狂犬病防治|7894 次阅读|0 个评论

人抗新冠病毒抗体VH片段可兼用于预防和治疗: yanjx45 2020-10-2 15:18; 人抗新冠病毒抗体 V H （重链可变区）片段在动物中可兼用于预防和治疗（ Cell 杂志论文简介）抗体是由适应性免疫系统的 B细胞产生的大分子蛋白质。大多数人认为抗体只能作为一个整体发挥作用，但抗体的某些片段（ fragments ）单独使用也可以结合和中和抗原。完整的抗体分子是由两条重链（ heavy chains ）和两条轻链（ light chains ）组成的Ｙ形结构 ( 见上图左侧部分 )。Y 的茎（ stem ）被称为可结晶片段 ( Fc ， fragment crystallizable ) 部分，是由两个重链构成。 Y的两条臂被称为抗原结合片段 ( Fab ， fragment antigen-binding )部分，每个部分由一条重链和一条轻链组成。顾名思义，每个Fab片段的上半部分是抗体的抗原结合区，它是可变的，意思是不同 B细胞产生的抗体之间不同。每个 Fab片段的下半部分和整个 Fc区域是恒定的，这意味着它们在所有同型抗体中是相同的，但在不同型抗体中是不同的。例如，固定区域在所有 IgG抗体是相同的，但在IgG和IgA抗体之间是不同的。据著名专业杂志《 Cell 》最近发表的一篇论文（见参考文献），为获得同时适用于预防和治疗 SARS-CoV-2 （新冠病毒）感染的抗 SARS-CoV-2抗体，借助于噬茵体展示抗体库技术，筛选了 1000亿种不同的抗SARS-CoV-2抗体候选体，以了解其结合和/或中和SARS-CoV-2的能力。这最终导致了 ab8 的发现，这是一个由可变重链 ( V H ， variable heavy ) 区域组成的抗体片段，具有特别有效的 SARS-CoV-2结合特异性和中和活性。为了增加ab8的结合度(即其与抗原相互作用的稳定性)并延长其在人体内的寿命，作者将该片段融合到人类IgG1的Fc 片段， IgG1 是一种丰富而稳定的人类抗体。由此产生了以下称为 V H -Fc ab8 的分子 ( 见上图右侧部分 )。作者发现， V H -Fc ab8 可以结合不同构象的 SARS-CoV-2 刺突（ spike ）蛋白，包括当刺突蛋白已经结合到细胞表面时。 V H -Fc ab8 还可以结合和中和 6种不同的SARS-CoV-2分离物，这些分离物在受体结合区域有不同的氨基酸变化，这表明它具有广泛的交叉反应性。值得注意的是，它不会与人体细胞结合，这意味着它似乎不会干扰正常的细胞功能。下一步，作者评估了 V H -Fc ab8 预防小鼠感染 SARS-CoV-2的能力。如果在小鼠感染SARS-CoV-2之前给予 V H -Fc ab8 ，在所有测试剂量下都能抑制病毒复制，但只有在 36 mg/kg的最高剂量下才能中和病毒。尽管这些结果令人鼓舞，但通常很难解释在小鼠身上获得的数据在人类身上的临床相关性，因为小鼠不会出现在人类身上观察到的covid -19 （新冠肺炎）相关疾病的病理。仓鼠在肺部更能模仿人类 SARS-CoV-2感染，这表明它们可能是COVID-19 感染的一个有用的哺乳动物模型。当仓鼠在 SARS-CoV-2感染前一天前 (即预防性)或六个小时后(即治疗) 进行接种时，与未经处理的对照组相比， V H -Fc ab8显著降低仓鼠肺、鼻粘膜和唾液中传染性病毒的水平，这表明它可以用来预防和治疗 SARS-CoV-2感染。尽管与治疗相比，预防性接种 V H -Fc ab8 可使病毒水平下降得更多，但与未治疗的对照动物相比，治疗性接种仍可使被治疗动物的病毒载量显著下降，即使是仅接种非常低的剂量。 V H -Fc ab8 不仅减轻了仓鼠肺炎，减少了肺部的病毒载量，还减少了病毒在上呼吸道的释放，从而能有助于减少病毒的传播。研究人员还发现，当他们给仓鼠相同剂量的 V H -Fc ab8 或 IgG1 ab1 ，即该抗体的完整的全尺寸大分子，并在五天后检测血清中的浓度时， V H -Fc ab8 的水平明显高于全尺寸抗体。这表明 V H -Fc ab8 的系统分布比全尺寸抗体的寿命更长。尽管小动物模型可以为病毒感染的致病机制提供关键的洞见，但它们往往不能很好地预测人类疾病的结果。仓鼠实验中遵循的治疗时间 (即在感染后6小时给予 V H -Fc ab8 )也很难在人体中复制，因为治疗药物通常在症状出现后很长一段时间才给予。因此，很难确定在仓鼠中观察到的 V H -Fc ab8 在人体内的治疗效果是否相同。总的来讲，使用抗体片段而不是整个抗体有明显的优势。它们的小体积使它们能更有效地渗透到感染部位，更容易结合抗原，具有更强的特异性。更小的分子也更容易通过组织扩散，这意味着它们可以通过注射以外的途径进行接种，比如鼻腔吸入。此外，由于 V H -Fc ab8 的分子量仅为全尺寸完整抗体的一半左右，要获得相同的分子数量只需要更小的抗体重量，这意味着抗体片段疗法可以更容易批量生产。毫无疑问，我们急需一种有效的治疗药物来治疗 SARS-CoV-2感染。如果在这些动物实验中观察到的结果可以在人体中复制，那么 V H -Fc ab8 将是治疗和预防 SARS-CoV-2感染的一个有吸引力的选择。参考文献： Li et al., High Potency of a Bivalent Human V H Domain in SARS-CoV-2 Animal Models , Cell ， 183 ： 1 – 13, October 15, 2020 , https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.007 　; 个人分类: 生物制品|4382 次阅读|0 个评论

离奇的“口腔治疗设计费”: 热度 3 duzhanchi 2020-9-27 12:59; 离奇的 “口腔治疗设计费” 前些日子天，患口腔溃疡，前往某三甲口腔医院诊治。口腔黏膜科李医师告诉我：你的口腔溃疡，是尖锐的残留牙根，刺激舌头造成的，建议我挂修复科，调磨牙尖。并开了 2种消炎药。我交费后，发现收费票据上，其中有一项为 “口腔粘膜病系统治疗设计费 ” ， 35元。收费虽少，但却引人注目。心想，李医师真够认真的，小小的口腔溃疡，居然还制定系统治疗。于是我掏出病历手册翻看。李医师的诊断结果为： “舌侧牙尖尖锐，对应右侧舌腹处浅表溃疡，周围粘膜水肿发白”。治疗计划为 “避免刺激，局部对症，调磨尖锐牙尖” 。我不禁哑然失笑。这不就是以往看病时医生所说的一句医嘱嘛！仅仅是 “调磨尖锐牙尖”，怎么就成了“系统”治疗？而且还收取费用，真是闻所未闻，咄咄怪事？可仔细一想，也可能是因为我年迈寡闻，思想落伍，少见多怪吧！不日，我再次来到该三甲医院。口腔修复科的王医师认为：调磨牙尖不妥，因为磨后牙面依然粗糙；建议我挂口腔外科，拔除残留牙根。其治疗计划为：（ 1）建议外科拔除具尖锐牙尖的残根；（2）牙体牙髓检查；（3）粘膜科随访。这个计划，倒颇像 “系统治疗”，但却未收 “ 系统治疗设计费 ” 。对此，我十分不解：为何并不成 “系统”的，收“设计费”；似成“系统”的，反而不收“设计费”？难道该院医生有自主收费的权力？我认为，医生收费，切莫巧立名目，切莫随心所欲，切莫引入市场经济。; 个人分类: 评论|4372 次阅读|3 个评论

[转载]倪方六：古人如何治疗疟疾: 热度 1 fqng1008 2020-9-19 22:10; 事实上，在屠呦呦之前，中国人一直在寻找对付疟疾的方法，并取得显著成绩。可以说，治疗疟疾，中国人最努力，治疗手段也一直处于世界的前列，早在先秦时，中国人就认识到诊断出了疟疾，并采取积极的医疗对策。在古代传染病中，瘴气大概是古人眼里最为可怕、凶猛的传染病。瘴气到底是什么传染病？其实就是疟疾。唐人王焘《外台秘要方》“山瘴疟方一十九首”条，有如下说法：“《备急》夫瘴与疟，分作两名，其实一致。或先寒後热，或先热後寒，岭南率称为瘴，江北总号为疟，此由方言不同，非是别有异病。然南方温毒，此病尤甚，原其所归，大略有四：一山溪毒气，二风温痰饮，三加之鬼疠，四发以热毒，在此之中，热毒最重。” “疟”字从“疒”从“虐”，“虐”是老虎头，在甲骨卜辞中写作“ ”。从字形上看，似老虎张着大口扑向人。这意思很明了：疟疾是似老虎一样凶猛的传染病。所以，在早期，人们直接将疟写成“虐”，《礼记·月令》即称“民多虐疾”。正因为此传染病的可怕，东汉人刘熙在其《释名·释疾病》中释“疟”时，称此病为“酷虐也”：“凡疾或寒或热耳，而此疾先寒后热两疾，似酷虐者也。” 先秦时，疟疾最早在中国南方地区流行，此后中国各地都有暴发。时人已大体摸清了疟疾的发病规律，此疫秋天多发，即《周礼》中所谓“秋时有疟寒疾”。而发病原因，《礼记》认为，如果秋天气温偏高，即所谓秋“行夏令”，就会暴发疟疾，因传播疟疾的蚊虫繁衍密集。在古代，岭南、川贵一带多瘴气，所以这些地区也是疟疾的重灾区。云南过去民谣称，“五月六月烟瘴起，新客无不死；九月十月烟瘴恶，老客魂也落”。北魏郦道元《水经注》“泸江水”条也称，泸江两岸“时有瘴气，三月、四月迳之必死”。历代官兵征南，多因疟疾而遭遇重要挫折，从汉魏到明清、到民国，每次大规模军事行动，都有瘴气作祟。史书上的记载很多，当年蜀国丞相诸葛亮即因畏惧瘴气，而推迟南征军事计划。南北朝南朝梁武帝时，殷钧任明威将军，临川内史，域内疟疾多发。据《梁书·殷钩传》“郡旧多山疟，更暑必动……郡境无复疟疾”。北朝北魏和平元年（公元460年）八月，魏文成帝拓拔濬行幸河西遇到瘴气，也不得不撤军。《魏书·高宗纪》中是这样记载的：“西征诸军至西平，什寅走保南山”“九月，诸军济河追之，遇瘴气，多有疫疾，乃行军还”。到唐朝，疟疾一样凶猛，甚至变得更严重。李隆基（唐玄宗）时便因瘴气而失利，据《资治通鉴·唐纪三十三》记载：“侍御史、俞南留后李宓将兵七万击南诏。阁罗凤诱之深入，至太和城，闭壁不战。宓粮尽，士卒罹瘴疫及饥死什七八，乃引还；蛮追击之，宓被擒，全军皆没。杨国忠隐其败，更以捷闻，益发中国兵讨之，前后死者几二十万人，无敢言者。” 上面这段记载发生在天宝十三年（公元754年）六月，大概意思是，唐朝廷派侍御史、俞南留后李宓，率7万大军征伐南诏国（今云南境内）。结果士兵被传上瘴疫，又病又饿，死去“什七八”，李宓被活捉，全军皆没。后再派军征讨，前后差不多死了20万人。附图古代出征最惧瘟疫，图为士兵征途中休息因为疟疾太厉害，严重影响部队的战斗力，为防万一，古代军事征战时，军医都会给士兵配上随身带的“常用药”，其中的“瘴药”是必备的。如在宋朝，夏秋疾病流行季节，常由太医局定方，配置“夏药”、“瘴药”及“腊药”。或令惠民和剂局支付，发给各军常备药物，并在疫情严重时，由太医局派遣医官治疗，如庆历六年(公元1046)六月，因湖南徭族起事，兵卒久留该地，夏秋之交常苦瘴雾之疾，令医官院命方和药，遣使以给。瘴药，到底是什么样的药？主要是各种中草药组成的复方药。其中有的方子就应该有让屠呦呦从中提取出青蒿素、并凭此获得诺贝尔医学奖的青蒿。这并非笔者臆测，而是有据可查的。青蒿，又称草蒿，还有廪蒿、茵陈蒿、邪蒿，香蒿，苹蒿，黑蒿，白染艮等多种叫法，在中国大多数省区都有生长，是一种常见中药材。在明代医药学家要时珍的《本草纲目》，即提到了青蒿，并有性状记述，称“青蒿花色淡青，淡黄色”。另外在明鲍山编《野菜博录》、朱橚《救荒本草》也都提到了青蒿，称为“邪蒿”，是传统的野菜。所谓“邪”，当是认为青蒿有奇特作用，不只可荒年充饥用，还可作食疗“偏方”用。中国是最早积极治疗疟疾，并取得显著疗效的国家。那么，中国古人怎么治疗疟疾？从历代医书所留药方来看，可以说方法相当丰富，内外都来，标本兼治。有的治疗方法在今天看起来相当滑稽，甚至很不卫生，感觉有点是巫术，病急乱吃药。如有用方子用到猪粪、人屎，唐人王焘《外台秘要》“山瘴疟方一十九首”条中，即有这样的一种方子：“水煮豉研犀汁与服，兼时进生葛根汁。其大热盛者，与紫雪如两枣许大，水和饮之，并烧猪粪、人粪作黄龙汤亦善，各可服三二升。”从中可以知道，古人治疟疾竟然把人粪便做成汤喝。你先别恶心，古人怎么想到要用人的粪便入药？中医称人粪便为“人中黄”，《本草纲目》等中医书籍认为，人中黄可以“清热凉血，泻火解毒”。当然，这种人粪是经过的加工的，并非排出即用。同时，如果逮着一只大老鼠，活捣死挤出血汁来，治疗退烧的效果会更好：“又捣一大鼠，绞汁与服，大止热毒，瘴热病服此俱效。”对于老鼠的用法，方子下还特作说明：“其鼠并头皮五藏等全捣，若汁少着少许水和绞，亦不难服，常用立验也。” 还有的方子用到猴骨、驴粪，甚至人骨。如《外台秘要》“温疟方五首”条，引《广济方》：“疗温疟（夏季虐疾），渐渐羸瘦，欲成骨蒸，常山汤方。常山三两、车前叶一握、甘草二两（炙）、猕猴骨三两（炙）、乌梅肉二两、天灵盖一两（烧作灰末）、驴粪汁三合。右七味，切，以水六升，煮五味，取三升，去滓，下粪汁、天灵盖末，分三服，微吐不利。” 此方中所说的“天灵盖”，就是头顶上那块骨头，以人的天灵盖入药为佳，可“补精养神”。当然，入药的天灵盖非取自活人，而多从人类遗骸、枯骨中取，不少则是偷偷盗墓而来。; 个人分类: 医学史话|5552 次阅读|2 个评论

肿瘤放化疗的魅力（二）: Radiotherapy 2020-9-16 22:47; 71岁男性，饮酒史，2020年4月就诊，下咽梨状窝及环后区多发肿瘤，局部形成菜花状新生物，食道多发早癌。通过放化疗免疫治疗的灵活组合，慢病慢治，5个月后肿瘤完全消失。患者轻松完成基本治疗。继续放疗巩固。肿瘤治疗也是艺术。; 个人分类: 杂记|2787 次阅读|0 个评论

[转载]抑郁症能够治好吗？: fqng1008 2020-7-1 15:17; 目前尚无完全治愈抑郁症的方法，但是有许多不同的治疗方法是对症状有作用的。抑郁症的症状因人而异。包括医疗干预，心理支持和生活方式改变在内的治疗计划是可以让一个人抑郁状态下过上正常且充实的生活。但是，需要时间去找到正确的治疗计划。不能光靠替代疗法治疗抑郁症，可以补充传统的治疗方法。抑郁症会伴随一生，因为其无法治愈。但是，这并不意味着它会对人的每一天都造成影响。有了正确的治疗方法，抑郁症是可以缓解的。治疗方法可能在一个人的一生中会不停地调整。抑郁症是最可治疗的心理疾病之一。 80％至90％的抑郁症患者在治疗后都有效果，这意味着他们症状有所改善或消失。抑郁症的复发常见的是，抑郁症患者在症状缓解期的较长时间内会经历抑郁的复发。并非每个从抑郁中恢复过来的人都需要持续的治疗，但是如果停止治疗，那些患有抑郁症的人可能会复发抑郁。尽管一个人多年来可能没有任何抑郁症状，但是一段时间的压力，重大的生活变化或丧亲可能导致抑郁的复发。抑郁的诱因并不总能够预测到。一些人可能会发现，抑郁症发作之前所发生的事件，感觉以及周围环境有助于他们发现可能的诱因。并意识到这些诱因可能会帮助一个人在将来避免抑郁的复发。抑郁复发后，病人希望能回顾过去的治疗方法。或许需要调整药物，疗法和心理支持。压力是导致抑郁的常见诱因。控制压力可以帮助预防抑郁症状。缓解压力的一些建议包括：（ 1 ）喝大量的水；（ 2 ）规律且健康的进食；（ 3 ）充足的睡眠；（ 4 ）与家人或朋友聊天；（ 5 ）减少酒精和咖啡因的摄入；（ 6 ）练习正念减压法；（ 7 ）减轻工作负担。压力总是不可避免的，搬家、工作繁忙或人际关系困难都是生活的一部分。如果一个人知道在不久的将来会面临巨大压力，详尽的计划可以帮助降低引发抑郁症的风险。可以与家人和朋友谈论获得支持和应对的策略。良好的计划调整可以为预防抑郁症复发提供帮助。可以的话，趁着下班和周末的休闲时间好好放松，也有利于预防抑郁症的复发。治疗在美国，大约有 1,570万成年人患有抑郁症，但其中只有大约三分之一的人寻求治疗。抑郁症患者可能会逃避治疗，因为他们认为抑郁症并不严重，找医生看病感觉不好意思，是一种软弱的表现，他们想着抑郁症能够自愈。实际上，抑郁症是一种严重的疾病，需要借助专业人员的帮助来治疗。抑郁症分为轻度，中度或重度：（ 1 ）轻度抑郁症对日常生活有一定影响；（ 2 ）中度抑郁症对日常生活有重大影响；（ 3 ）重度抑郁症无法进行日常生活。治疗方案将取决于症状的严重程度和类型以及患者想要达到的治疗效果。医疗专业人员可以帮助病人制定治疗方案，包括疗法、药物和生活方式这些方法。对于轻度抑郁症患者来说，锻炼、自助和一些疗法就有很好的疗效。对于中度抑郁症患者，医生可能会建议药物治疗。严重的抑郁症患者通常需要不同疗法和药物结合治疗。通常用于治疗抑郁症的两种心理治疗方法是认知行为疗法（ CBT）和人际关系疗法（IPT）。CBT可以帮助一个人了解他们的思想、感觉和行为。它可以帮助患者克服负面想法，并使他们更加积极乐观地看待自己。IPT重点在个人关系上，它可以帮助在人际关系或沟通上有困难的抑郁症患者。抗抑郁药是通过调节大脑中的化学物质水平来治疗抑郁症的药物。有许多不同类型的抗抑郁药。医生会根据患者症状和病史开不同的处方。抗抑郁药可能会有一些副作用，但是这些副作用的严重程度会随着用药时间增加而降低。在咨询医生之前，不得停止服用抗抑郁药。要听从医生建议如何根据用药时长安全地减少剂量。替代疗法寻找抑郁症的正确治疗方法需要不少时间，在这期间病人会有沮丧的经历：有些人在服药期间仍然有症状；也有些人在治疗过后，仍然会抑郁复发。寻求替代疗法、辅助疗法或综合性药物可以帮助治疗抑郁症。辅助疗法与传统疗法与现代医学一样是公认有疗效的治疗方法。替代疗法是替代传统疗法或药物的方法。综合疗法侧重于协调传统疗法或药物与辅助疗法。替代疗法很多，对于抑郁症的治疗，还没有统一的证据。在某些情况下，没有专业医生的指导，用它代替常规治疗，是很危险的。一些患有抑郁症的人发现，辅助疗法和药物以及其他治疗手段一样可以帮助他们控制病情。辅助疗法包括顺势疗法，针灸和草药。 2019年的一篇文章对治疗抑郁症的补充疗法和替代疗法的研究得出以下结论：针灸：对抑郁症状的积极作用还缺乏明确证据。香薰：几乎没有科学证据，但是研究表明，它可以缓解健康成年人的抑郁感。光疗：没有足够的证据表明对抑郁症状有任何积极影响。正念：一些证据表明它可以减少复发的风险。圣约翰草：在西方医学界作为抗抑郁的处方药。与安慰剂相比，这种草药可能有助于减轻抑郁的严重程度。但是，它会影响其他药物的效果。瑜伽：没有足够的证据表明对抑郁症状有任何良好效果。 2018年的一篇文章发现了使用顺势疗法治疗抑郁症的证据。作者的研究有限，但指出使用顺势疗法治疗抑郁症的人的症状有所改善。与安慰剂相比，顺势疗法可能有更好的疗效。水疗是用水治疗抑郁症。尽管风险低，但几乎没有证据表明它可以减轻抑郁症状。 Ayahuasca（死藤水，用南美一种藤本植物的根泡制而成有致幻作用的饮料），这个精神药物可以改变大脑的运作方式，从而改变人的思想和感觉。2017年的一项研究发现，该药物对那些经过各种疗法治疗后仍然没好转的抑郁症患者具有短期积极作用。该研究强调了安全，可控的环境的重要性，并警告可能出现精神病的风险。生活方式的因素某些生活方式对控制抑郁症有很好的效果。治疗方案通常包括有关健康习惯的建议，包括： ⦁ 写日记记录自己的想法和感受 ⦁ 定期运动 ⦁ 健康饮食，多喝水 ⦁ 练习正念 ⦁ 与朋友，家人和治疗小组多交谈 ⦁ 避免吸烟，饮酒 ⦁ 作息规律 ⦁ 设立一个可实现的目标 ⦁ 找到爱好，多尝试新鲜事物 ⦁ 承担一些责任和义务总结尽管抑郁症无法完全治愈，但仍有许多有效的治疗方法。个体都有差异，因此个性化的治疗很重要。找到正确的合适的治疗方法可以帮助一个没有症状的抑郁症患者。目前替代疗法还不能替代药物和常规疗法，部分中医药或传统医药的有效性已经有证据支持。但和常规疗法一样，它可以帮助人们缓解抑郁症状。（翻译：黄嘉如审核：陈刚）; 个人分类: 临床研习|2579 次阅读|0 个评论

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标签: 治疗

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