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没有疼痛的世界真的是幸福的吗？
热度 2 beckzl 2018-6-19 21:08
　 本内容由【SME】公众号原创，未经授权禁止转载 　　痛经恐怕是阻碍中国年轻少女们过上幸福生活的一大阻碍，不知道有多少女孩子为此希望下辈子做男孩。 　　关于痛经的成因至今也没有很权威的结论，有人会将其归咎于东亚人体质的问题。 　　实际上，欧美的女孩子也同样受到痛经的困扰，只不过她们更偏好服用止痛药来缓解痛苦。 　　 　　止痛药是人类伟大的发明，当然过程当中也走过一些岔路（阿片类止痛药滥用），今天我们可以很方便地购买到非处方的安全止痛药。 　　这些止痛药可以缓解包括牙痛、头痛、肌肉痛等等常见疼痛，一些处方止痛药甚至能够对付晚期癌症的病痛。 　　 　　也许会有人想要更近一步，将止痛进行到底，彻底消灭疼痛这一种痛苦的感觉，真正实现没有疼痛的人间天堂。 　　 想法很美好，但是没有疼痛的世界就真的是天堂了吗？ 　　 世界上有极少一部分人一辈子都不知道什么是痛，可他们却并不快乐。 　　 　　他们生来就没有感受痛觉的能力， 永远 不知道“疼痛”是何物。 　　打针、摔跤、骨折、烧伤烫伤等，对他们来说这些伤害和其它正常的触碰没有什么区别。 　　因为没有疼痛的存在，他们都表现得十分勇敢和坚强，从来不会因为外伤而哭闹。 　　 　　起初，他们的父母还认为这只是孩子乖，有忍耐力的农安排下哦按摩。 　　但是生活的时间长了家长们就越来越觉得不对劲，一些连成人都无法忍受的疼痛，小孩子却依旧面不改色。 　　最后在医生的谨慎诊断下，才确定他们是得了一种特殊的疾病—— 先天性无痛症。 　　 　　为了避免或减轻疼痛，人类发明了各种麻醉剂和镇痛药。 　　“能吃药绝不打针，能全麻绝不半麻”，也是那些怕痛的人们的日常。 　　 　　而先天性无痛症，则可以完全阻隔了一切疼痛带来的不愉快感觉。 　　牙痛、头痛、生理痛等对他们来说是完全不能理解的陌生体验，甚至连动手术都能省下一笔麻醉费用。 　　这看上去，确实是一件非常不错的超能力。 　　但是实际上， 痛觉的缺失，也意味着受到更多伤害。 　　疼痛本是机体的一种警告，它的出现划清了危险的界线，疼痛的缺失会让人难以对危险做出判断。 　　由于无法及时获知伤害的存在，他们看起来就像一个无所畏惧的傻子一样。 　　 戈比·金拉斯（Gabby Gingras） 　　美国明尼苏达州， 戈比·金拉斯 就是一个患有无痛症的 “不怕痛的女孩”。 　　那些能从身体表面传递到大脑的神经疼痛信号，在她身上从来都没有正常工作过。 　　所以从出生以来，不管是摔跤磕掉了牙齿，还是医生打针，她都没有哭过一声。 　　 　　据父母回忆，她从4个月大的时候长牙，和一般的小孩子一样喜欢啃手指。 　　但如果没有人阻止小戈比，她真的会 把手指咬到血肉模糊，甚至见到骨头 。 　　就算被禁止咬手指，她也还会用牙齿继续嚼舌头，就像在嚼一块泡泡糖一样，因为舌头被咬肿无法喝水，她多次因为脱水而入院。 　　出于无奈，戈比的父母只能把她所有的牙齿拔掉，当然这个过程一点也不残忍，因为全程也是无痛的。 　　 　　然而这还没完，她依然能通过各种方式来伤害自己。 　　不自觉地揉眼睛都能揉出大问题来，她甚至会直接把手指插到眼睛里面。 　　因此医生为了确保戈比眼角膜的完整性，一岁多时就将她的眼睑完全缝合，失去了全部视力。 　　等到年龄稍大，戈比才改为戴护目镜和束手器。 　　 　　然而，那时候戈比的左眼已被药物的副作用毁坏，终生失去了一半的视力。 　　不过相比于其他患有无痛症的病人来说，戈比已经算是幸运的了。 　　毕竟许多家长都闻所未闻这种特殊的疾病，往往会被错认为是孩子忍耐力好，没能及时采取相应的保护措施，最终导致更大的悲剧。 　　 失去左眼的戈比 　　英国《每日邮报》就曾报道过一对患有无痛症的印度姐弟的故事。 　　姐姐和她5岁的弟弟在家玩游戏时，两人居然像啃鸡爪一样将各自的手指活生生地吃掉。 　　虽然两个孩子浑身是血，伤口触目惊心，但却异常安静不哭不闹，医生都惊呆了。 　　在送到医院治疗后，粗心的父母才发现他们俩都患有罕见的先天性无痛症。 　　然而可能还有更多患有这种疾病的孩子，在还未被确诊前就已经早早夭折。 　　 　　先天性无痛症，学名 遗传性感觉和自主神经障碍（HSAN） ，是一大类以损害感觉神经及自主神经为主的遗传性疾病的总称。 　　因为可导致患无痛症的基因有多种（主要为FAM134B和SCN9A），所以可以是显性遗传或隐形遗传的任何一种。 　　目前为止这类基因病，基本没有治疗方法，只能是最大程度地保护患者不受伤害。 　　 HSAN的五大类 　　有的患者患有无痛症的同时还伴随着 无汗症 ，属于遗传性感觉和自主神经障碍（HSAN） IV 型。 　　无痛无汗症在全球发病率约为 10亿分之一 ，这意味着全球只有个位数的患者，远比普通无痛症患者要少。 　　 小枫毅与家人 　　 我国媒体曾经报道过的一个浙江男孩 小枫毅 ，就是一例罕见的 无痛无汗症患者 。 　　因为排汗功能障碍，小枫毅永远只能活在 24~26℃ 的“温室”中，一旦这个环境被破坏，他就极容易高烧不退，生命危在旦夕。 　　无痛症就更麻烦了，普通蚊子叮的小包，普通人最对挠到皮肤破损就不再继续了，可他还会无法控制直到挠就满身鲜血。 　　小枫毅 花在买纱布上的钱，一个月就差不多有1500元。 　　 　　疼痛的存在给人类带来了无数眼泪，但疼痛的缺失却给这些家庭带来了更多的眼泪。 　　疼痛实际上是动物在进化过程中，逐渐形成的一种重要的自我防御机制。 　　在临床上，有些病症的治疗并不建议使用止痛药，为的就是让患者将症状及时反馈给医生。 　　当受到伤害时，相关感受器就能给生物发出警告性信号，让它们保护好自己身体，防止受到更多的伤害。 　　 　　没有疼痛这一层防御机制，无痛症患者失去的反而更多，也远没有想象中的幸福。 　　 但是，对这些无痛症患者的治疗和研究，又给人类医学带来了新的曙光。 　　因为无痛症作为一种罕见的先天基因突变产物，给新的止痛药研发提供了很多灵感。 　　这些无痛症患者留下的宝贵基因信息，或许可以拯救一大批受 慢性疼痛 折磨的病人。 　　 　　全世界每天大约需要消耗140亿剂止痛药，每10个成年人中就有3人被 慢性疼痛 困扰。 　　慢性疼痛主要分为三大类，多发于老人的颈肩腰腿痛、神经病理性疼痛和最受关注的 癌性痛。 　　 　　这些持续的慢性疼痛，不但表现在疼痛难以忍受的本身，还会导致人体系统功能失调，免疫力下降和植物神经紊乱等。 　　严重的还会导致 “中枢敏化” ，就像是大脑已经习惯了疼痛，即使外在刺激已不存在，仍会感受到疼痛难耐。 　　有许多癌症患者因为癌性痛的长期折磨，陷入重度抑郁，过早放弃治疗结束生命。 　　 　　在临床中，普遍使用的止痛药是副作用大且 易成瘾 的 阿片类镇痛药 。 　　仅美国，每天就有91人因过量服用阿片类药物死亡。 　　而阿司匹林等非甾体镇痛药的副作用比较小，但也仅仅能针对一些不太剧烈轻度至中度疼痛。 　　 　　直到最近，科学家才从 无痛症患者 获得了 “超级止痛药” 研究的新突破。 　　过去，科学家通过对多位无痛症患者的研究，把开发新型止痛药的焦点聚集在了 SCN9A基因 上。 　　该基因与 Nav1.7钠通道 有关，当SCN9A突变时这条路径便会堵塞，使人类失去感受疼痛的能力。 　　 　　左边为活跃状态，右边为抑制状态，粉色代表的是Nav1.7选择性抑制剂 　　与伴随着无汗症的无痛症不同，SCN9A的突变引起的无痛症，只会丧失痛觉，而智力和温度、压力、运动感知等感觉能力都无异常。 　　这也意味着如果研制的新药能准确抑制Nav1.7钠通道，不但止痛效果显著，还可以使副作用最小化。 　　 　　在过去的10年间，各大制药公司也针对Nav1.7钠通道，竭尽全力地研发新型止痛药。 　　目前，已有多个公司研制出的产品进入临床测试阶段，有些还显示出良好的效果，前景一片大好。 　　 　　随着对无痛症患者的深入研究，不仅仅是止痛药有较大的进展，人体中与痛觉形成相关的新基因也被不断发现。 　　在2015年新发现的 变异基因PRDM12 ，着实让人精神振奋。 　　它就像一个总开关似的，使特定的神经元不能形成，从而阻止痛觉纤维向大脑发送疼痛信号。 　　迄今为止，人类已经发现了五个与痛觉缺失有关的基因。 　　 　　虽然无痛症患者的罕见基因给人类带来了新的福音， 但是对无痛症患者本来而言，他们重获痛觉的希望依旧极度渺茫。 　　即使理论上可以通过非基因治疗的其他途径，来恢复缺失的痛觉。 　　但无痛症毕竟还是罕见病，鲜有医疗机构愿意在缺乏经济动机的情况下，还斥资帮助这些小众患者。 \0 \0
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色盲可能也是一种超能力？
热度 3 beckzl 2017-6-8 00:52
“原来你是红绿色盲（色弱）啊？！” “那你看国旗是什么颜色的？还有宝强的帽子是什么颜色的？” 这是一个色觉认知障碍者常常要面对的情景。 天知道他在决定公开这个秘密的时候经历了多久的挣扎。 很多人对色盲或色弱有着不小的误解，虽然关于色盲症的研究早在两百多年前就已经出现了。 英国著名的化学家、物理学家道尔顿就将自己的亲身经历写下，成为了最早的一份色盲研究材料。 约翰·道尔顿 道尔顿发现色盲的经过版本不止一个，其中最广为流传的就是道尔顿买袜子的故事。 据说在道尔顿28岁时，他到百货商店挑选一件合适老人家的礼物，打算在母亲生日那天送给她。 他在眼花缭乱的货柜里寻觅，猛地突然发现了一双颇为高级的袜子。 这袜子做工精美，款式大方，最重要的是那棕灰色的外表，低调而内敛，送给母亲再合适不过了。 可等到道尔顿将这双精心准备的袜子送到母亲手中的时候，母亲着实吓了一大跳。 道尔顿口中棕灰色的袜子分明是鲜艳的樱桃红色，起初家人还以为这是一个充满幽默的玩笑。 但看着道尔顿那认真的眼神，他们又疑惑了起来，这究竟是怎么一回事？ 道尔顿的内心也充满这疑惑，从此便开始研究起了人类的色觉识别问题。 这个广为流传的“妈妈的袜子”故事中，显然存在很多不能完美解释的疑点。 这个故事也经不起考证，最早出现在一本道尔顿的传记中，参杂了很多文学创作。 但道尔顿对色盲的研究的的确确存在，他在1798年发表了第一篇关于色盲的论文。 论文中提到，因为植物学的研究，道尔顿在与花卉打交道的过程中逐渐发现了自己异常的色彩识别能力。 经过后人的不断研究，发现色觉异常的现象有很多很多种表现形式。 分为全色视觉异常、双色视觉异常、单色视觉异常，根据程度的不同被称为色盲或者色弱。 很多人认为这时色盲色弱是一种遗传疾病，是一种缺陷，“盲”和“弱”都可以体现出其性质。 然而这个观点不全对， 人类色觉异常的渊源并没有那么简单，甚至可能是一种优势！ 要解释清楚整件事还要从眼睛的进化开始讲起。 眼算得上是地球生物最精妙的结构之一了，它的起源之谜困扰了很多代人。 连提出自然选择学说的达尔文也曾表示过 眼睛的起源很难用进化的观点解释 。 这也被一些进化论的反对者当作宣扬神创论最好的工具。 今天，我们对生物的进化有了更加深入的研究，才得以还原眼睛进化的历程。 在上个世纪九十年代，分子进化的新研究成果表明，地球上所有生物的眼睛都是单次起源的产物。 最早最原始的眼睛结构非常简单，仅仅由个别含色素的感光细胞组成，称之为眼点。 涡虫呆滞的眼点就是一种比较原始的眼睛 这种简单结构只能感受光照，并不能够成像。 但对那个时期的生物而言，光线突然变化就很可能意味着捕食者的接近，能感受到这样的变化就带来了巨大的生存优势。 这一结构出现之后，为了更加精准地感知具体方向的光线变化，感光细胞逐渐向内凹陷。 由平面向坑状、碗状、半球状变化，最终形成的结构像是一个拥有小孔的球形。 眼睛进化示意图 这样的结构有两个巨大的优势，一个是具有很强的方向性，能够判断具体某个方向的光线变化。 二是利用小孔成像原理，能够模糊地感知物体的运动。 最后发展成拥有角膜、晶状体等结构的高级结构，也就是现在大部分高级动物的眼睛。 这种眼睛在5.4亿年前的脊索动物身上就已经存在了。 在眼睛结构变化的同时，视网膜上感光细胞也有了很巨大的发展。 在约6000万年的时间里，眼睛里感受颜色的 视锥细胞从1种增加到了4种 。 每种视锥细胞都拥有不同的视蛋白，可以感受不同频率的光线，从而形成彩色视觉。 图中黄色的便是视锥细胞 此后的几亿年时间里，大多数的脊索动物都拥有这样色彩丰富的眼睛，包括哺乳动物的祖先以及恐龙。 它们眼中的世界比如今任何哺乳动物的世界都要更加艳丽丰富。 到恐龙时代，哺乳动物被打压成为了弱势群体，几乎没有太多的生存空间。 哺乳动物也只好另辟蹊径，保持小巧的体型，在恐龙的裆下“苟且偷生”。 恐龙时代的一种小型哺乳动物 因为恐龙冷血的属性，在夜间温度较低的时候行动会变得迟缓，对哺乳动物的威胁也降低了不少。 所以那个时期几乎所有的哺乳动物都是 夜行性动物 。 昼伏夜出的生活方式对眼睛又有了新的要求。 原本的四种视锥细胞在夜晚昏暗的环境中不再是一种优势，反而是很大的劣势。 在三叠纪晚期至侏罗纪早期生活的一种哺乳动物 在生存的压力下， 哺乳动物在原本视锥细胞的基础上突变出了一种全新的视杆细胞。 视杆细胞对识别颜色没有任何贡献，但是却能感受微弱的光线。 这一变化让哺乳动物更加适应夜行的生存方式，视杆细胞在数量上也迅速超过了视锥细胞。 但这还不算完，哺乳动物后来还 丢掉了两种视蛋白 ，只剩下了两种视锥细胞，以现在的标准来看，就是妥妥的色盲。 人类的眼睛拥有1.2亿个视杆细胞，600~700万个视锥细胞 约6500万年前，某种灾害导致了恐龙的大危机，所有体型庞大的恐龙都因为生存压力骤增而喜闻乐见地灭绝了。 而体形小巧在夹缝中生存的哺乳动物迎来了“农奴翻身做主人”的绝佳良机。 我们的祖先当然没有放过这个机会，开启了哺乳动物崛起的新篇章。 短短2000万年的时间，哺乳动物这帮色盲就称霸了整个大陆。 至今，整个哺乳动物家族几乎全是红绿不分的色盲。 而人类很幸运也很特殊，我们祖先的绿色视蛋白发生了一些变异，感受光线的波长范围出现了偏移，拥有了全新的红色视蛋白。 人类三种视锥细胞的峰值 一种理论认为，红色视蛋白的出现有利于灵长类在树梢上发现成熟的果实，所以在这一性状得以保留。 到人类出现，蓝、绿、红的三色视觉系统依旧稳固。 听起来似乎这样的配置也算得上优良，但其实并不是。 由于红色视蛋白与绿色视蛋白的暧昧关系，两者最敏感的波长只相差30纳米。 可见光谱的波长范围约有200纳米，实际上人类的三色视觉并不能比较全面的覆盖整个可见光谱。 和鸟类、鱼类、爬行类等动物的眼睛相比，某种程度上人类依旧还是个色盲。 人类与皮皮虾的色觉对比 除此之外，由于控制两种视蛋白的基因位置非常靠近，容易出现异常，从而丧失或降低对相应色彩的感受能力。 这部分人就是我们所说的色盲或者色弱患者。 其中就以红绿色盲或色弱居多，他们有不同程度的色觉障碍，表现在区分红绿两色的能力上。 红绿色盲视觉下的老虎， 这也是老虎一身橙装却能闷声发大财的原因 作为一种缺陷，理应在自然选择下被淘汰才是，可色觉障碍人群的数量竟然占全人类的7%-10%。 一般认为，一种隐性遗传疾病，发病率大于5%，那就表明这种性状具有一定的遗传优势。 根据1992年发表的一篇文章中的观点， 色盲或色弱患者在黄棕色区间的色彩敏感度要高于一般人。 具体表现为在自然环境中可以更快地识破猎物的保护色伪装。 你能找到图中的狙击手吗？ 除此之外，一些色盲患者还拥有极强的夜视能力。 传闻说一战时，英军在夜晚派出的侦查员有很多都是色弱或者色盲的士兵。 这些缺陷带来的优势或许能得出一种全新的观点。 色盲色弱的高发并不是因为还没来得及被自然淘汰，恰恰相反，很可能是因为优势而保留下来。 如果说三色视觉在采集果实时拥有优势，那同样的色盲在狩猎中也拥有不小的优势。 历史上人类的生存方式从采集向狩猎转变，男性成员外出狩猎，女性成员则负责采集果实。 原本是不适应环境的性状又人为地转变为优势性状，群落中色盲的成员逐渐增多。 直到人类文明的爆发式发展，知识技术替代了这些身体能力。 这会不会才是色盲高发的真正原因？ 也许色盲或色弱的你，祖辈正是部落里的精英！ 可如今却成为了弱势群体，要面对各种各样的歧视与偏见，令人感慨。 在我国，色弱色盲患者们面临着重重阻力，首当其冲的便是机动车驾驶问题。 很多国家都已经改进了交通信号灯的设计，让很多色觉障碍者也能坐上主驾驶的位置。 一种为色盲色弱人士改良的交通灯 希望在未来，能在国内见到这样的简单又有意义的改进。 缺陷也好优势也罢，曾经靠身体生存的人类早已走向了依靠头脑与协作的社会生活。 无视优劣的一视同仁，不应该才是我们发展的终极目标吗？
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[转载]新型单细胞扩增技术有助避免遗传病
ericmapes 2017-4-15 16:36
新型单细胞扩增技术有助避免遗传病 作者：林小春来源： 新华网 发布时间：2017/4/1515:14:21 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/4/373541.shtm 新华社华盛顿４月１４日电（记者林小春）中美研究人员在新一期美国《科学》杂志上报告说，他们研制出一种新型单细胞全基因组扩增技术，在此基础上不仅有望避免许多遗传性疾病遗传给后代，从基因组角度更深入地认识癌症也将成为可能。 单细胞研究是当前生命科学研究的重要方向之一。许多关键的生命活动都和细胞间个体差异密切相关；许多重要的生命科学和医学问题所能依赖的样品往往也是极少数细胞。但在相关研究中，由于单个细胞中的ＤＮＡ（脱氧核糖核酸）的含量极少，先需要通过全基因组扩增技术将ＤＮＡ进行扩增，从而便于单细胞测序。 最新单细胞扩增技术名为ＬＩＡＮＴＩ，由美国科学院院士谢晓亮教授领导的研究团队经４年努力研发而成。谢晓亮同时在哈佛大学和北京大学任职。他告诉新华社记者，跟以前技术相比，新技术“在所有指标上都有大幅度提高，让单细胞扩增与测序更加精准”。 首先，单细胞基因组经ＬＩＡＮＴＩ技术放大后，“噪音”非常小，这使测量基因拷贝数的精确度非常高。拷贝数是指某基因在基因组中的个数。人的体细胞内基因拷贝数一般是两个，分别来自父母，但在癌症中基因拷贝数有可能变多或变少，在遗传疾病中甚至有时缺失。许多癌症和遗传病都与拷贝数变异有关。 谢晓亮说，新技术使得测量拷贝数的空间分辨率提高了３个数量级，由此能查出基因组上以前查不出来的一些小段碱基微缺失。这意味着能更有效、更精准地检测出更多遗传疾病。 其次，测单碱基突变的灵敏度大大增强。单碱基突变是指基因组上只有一个碱基突变，它同样有可能导致癌症与遗传病。 第三，新技术测量基因组的覆盖率达到９７％。也就是说，一个细胞基因组里９７％的碱基可以测到。 谢晓亮说，ＬＩＡＮＴＩ技术跟ＰＣＲ（聚合酶链反应）技术类似，但不同的是，前者放大的不是单个基因，而是整个基因组。与ＰＣＲ技术的指数放大方法相比，ＬＩＡＮＴＩ技术的线性放大方法减少了“噪音”与错误。ＰＣＲ技术是上世纪８０年代发展起来的，其发明人因此获得１９９３年诺贝尔化学奖。 对于新技术的意义，谢晓亮说，人的基因组时刻在变化，ＬＩＡＮＴＩ技术使我们能了解细胞基因组怎样随时间推移而变化。临床方面，可以用它来筛选没有遗传疾病的受精卵，从而帮助许多夫妻获得健康后代；这项技术能在单细胞上看基因突变，对了解癌症也非常重要。
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为人类自闭症“取经”的猴子们
热度 3 tangbocau 2017-4-2 21:33
2016 年猴年春节前夕，大家对六小龄童扮演的孙悟空能否出现在央视春晚上，充满期待。在华人世界里，《西游记》中的孙悟空无疑是最受欢迎的神话形象，因为孙悟空神通广大，一路护送唐僧西天取经，上天入地，降妖除魔，完成了一个个凡人所不可能完成的使命。而今，科学家们悉心培育出一批具有“特异功能”的转基因猴，肩负特殊使命，希望为饱受遗传缺陷之苦的人类，探寻自闭症等遗传病致病机理，最终取得治疗这些疾病的“真经”。 练就绿色荧光的“基本功” 生病对于人类来说，既是难以避免的，又是非常痛苦的，而有些疾病则由某些遗传突变引起的，有点父母会将这种痛苦传递到下一代，影响整个家庭，甚至波及到全家族，这正是遗传病的可怕之处。人类遗传病分为单基因遗传病、多基因遗传病和染色体遗传病等三大类，其中比较常见的遗传病包括红绿色盲、血友病、白化病和多指症等。 近年来，人类遗传病发病率呈上升趋势，被发现的遗传病种类也在不断增加。据世界卫生组织预测，仅单基因突变引起的人类遗传病就多达上万种，但是大多数遗传病的致病机理仍不清楚，更缺乏有效的治疗手段。 由于人类遗传病多为基因突变引起的，通过转基因技术，将动物某些基因进行人工突变，培育出能模拟人类遗传病症状的转基因动物，被认为是研究人类遗传病致病机理的有效途径。由于制作成本较低，技术相对成熟，转基因小鼠已发展成为最常见的人类疾病动物模型，但是其在遗传特性、生理结构、症状表现等方面均与人类存在较大的差异。 作为遗传特性、生理结构等方面人类最为接近的动物，猴子已在生命科学研究、新药筛选、人类疾病机理研究等方面作出巨大贡献，甚至像孙悟空一样，搭乘宇宙飞船上天，为人类在太空中探路。在研究人类遗传病的道路上，人类自然不会忘了猴“表亲”。 与太空探险一样，美国人在转基因猴研究上也在领跑世界。 2001 年 1 月，美国《科学》杂志公布了一项重要消息，世界上第一只转基因猴降生于美国俄勒冈健康科学大学。与这只转基因猕猴一同降生的还有它的两个兄弟，但只有这只转基因公猴浑身能发着绿色荧光，被科学家们取名为“安迪”（ ANDi ）。当然，安迪并非有什么特异功能，而是被美国科学家在胚胎期转入大名鼎鼎的绿色荧光蛋白基因，在紫外线照射下，身体各个组织器官均能发绿色荧光。安迪的出生，标志着人类已经掌握了转基因猴的制作技术，下一步就可以研发真正的人类遗传病转基因猴模型了。 美国科学家采用一种叫慢病毒载体转染的方法，将绿色荧光蛋白基因转入猕猴早期胚胎，这种慢病毒载体保留了水疱性口炎病毒侵入宿主细胞核的功能，可以携带外源基因整合到宿主基因组中，但不具有病毒的致病性和传染性。 安迪诞生后，激起了其他国家科学家研究转基因猴的热情。 2009 年 5 月，日本科学家在英国《自然》杂志上宣布，日本第一批转基因荧光猴也诞生了，而且其发光的“特异功能”还能遗传给后代。中国科学也不甘示弱， 2010 年 10 月，美国《国家科学院院刊》（ PNAS ）宣布中国两只能发出绿色荧光的转基因猕猴出生，是中国科学院昆明动物研究所季维智研究员等研究小组共同培育的。中日两国科学家在转基因猴上先后取得成功，人类疾病转基因猴模型研究的国际竞争序幕刚刚拉开，好戏还在后头。 美国猴患上“亨廷顿舞蹈症” 当然，美国、日本和中国等国科学家培育转基因荧光猴，不是为了好玩，而是为研制人类遗传疾病模型做好技术准备。 其实，早在日本和中国掌握转基因猴制作技术之前，培育世界上第一只转基因猴的美国科学家 Anthony · Chan 博士研究团队，已于 2008 年前培育出国际上首批人类疾病模型转基因猴。 这次，他们针对的是一种叫亨廷顿氏病（ Huntington'sdisease ）的神经退行性遗传缺陷，早期症状主要表现为轻微的运动障碍和认知退化，患者后期则表现出不可控制的剧烈颤搐，并能发展成痴呆，生活完全不能自理。该病一般在 35-50 岁之间发病，患者遭受 10-20 年病痛折磨后死亡。亨廷顿氏病主要发生在欧美国家，如美国现有约 3 万人表现出该病症状，约有 15 万人受到其潜在威胁，该病在亚洲和非洲则较为少见。 对亨廷顿氏病的认识始于欧洲中世纪，最初，人们根据该病的主要症状取名为“舞蹈症”，“遗传性舞蹈症”等，但直到 1872 年，年轻的美国医生乔治 · 亨廷顿首次全面描述了该病，正式取名为“亨廷顿氏病”。 又过了 120 多年，经过几代人的不懈努力，最终发现了引起亨廷顿氏病的是一个位于人类 4 号染色体短臂的“亨廷顿”基因发生突变，其第一个外显子中有一些三联核苷酸（ CAG ）重复，正常人群的 CAG 重复少于 26 个，自己和后代都不会得病，当某个人的 CAG 重复数为 27-35 个时，自己不得病，后代有较小的概率患病，但重复数等于或大于 36 个时，自身则会表现出症状，而且后代有 50% 的概率患病。亨廷顿基因突变后，其编码的蛋白质含有过多的谷氨酸，被称为“变体亨廷顿蛋白”，引起大脑纹状体和皮质区域的神经退行性变，是引发亨廷顿氏病的重要原因之一，但是其中机理还没有完全阐述清晰，而且更重要的是，迄今为止还没有找到针对该病较为有效的药物和治疗方法。 早在 1996 年，科学家们就培育出转基因小鼠，希望藉此研究亨廷顿氏病的致病机理，找到治疗亨廷顿氏病的药物。经过近 20 年的发展，世界各国科学家已建立了数百个亨廷顿转基因小鼠模型，但是转基因小鼠无法呈现出亨廷顿氏病的大多数症状，因此在该病机理研究和药物筛选上成效甚微。 为此，美国科学家 Anthony · Chan 博士在完成世界第一只转基因荧光猴之后不久，即开始了亨廷顿氏病转基因猴模型的研究，经过两年多的努力，于 2008 年 6 月在《自然》杂志上公布了他们研究团队的最新成果。该团队采用与世界第一只转基因猴基本相同的技术路线，将含 84 个 CAG 重复的人类亨廷顿基因和绿色荧光蛋白基因一起，显微注射到猕猴卵母细胞，再进行精子注射受精，获得转基因受精卵，将转基因胚胎移植到代孕母猴体内，最终获得了 5 只转基因猴。 这 5 只转基因猴携带了含不同 CAG 重复数的人类亨廷顿基因，有着不同的表现和命运。其中一只转基因猴出生 2 天后，就表型出肌无力障碍和舞蹈症，可惜只存活了 1 个月，另一只转基因猴 CAG 重复数为 84 个，出生 1 周后却表现出较温和的运动障碍，还有一只转基因猴 CAG 重复数为 29 个，各方面表型均属于正常；其它两只转基因猴因严重的呼吸困难，仅存活了 1 天。 Anthony · Chan 博士等人后来又培育了三只新的亨廷顿氏病转基因猴，对这些转基因猴从婴儿期到成年期进行了超过 4 年的长期观察，发现这些转基因猴的脑部纹状体神经元出现减少，这是与人类亨廷顿氏病证吻合的现象，表明 Anthony · Chan 博士团队所培育的转基因猴，可以作为亨廷顿氏病动物模型开展后续研究。 中国转基因猴争当世界“猴王” 虽然美国科学家培育出了国际上首批人类遗传病转基因猴模型，但是由于采用的是慢病毒转染方法，只能将外源基因随机整合到猴细胞核内，而且病毒载体会随机进行复制，导致外源基因转入位置和数量不可控，所获得的转基因猴也无法完全表现出相关疾病的症状，因此需要更准确的、更高效的基因操作方法，而中国科学家似乎领先了一步。 2014 年 2 月，国际著名学术杂志《细胞》（ Cell ）宣布，世界首例靶向基因编辑猴在中国昆明出生，这是来自云南中科灵长类生物医学重点实验室季维智研究员、南京医科大学沙家豪教授和南京大学黄行许教授团队共同合作的重大成果。 研究人员采用最先进的基因编辑技术—— CRISPR/Cas9 技术 ，可以像在 Word 上编辑文字一样，对目标基因片段进行精确地剪切，这种操作精度甚至可以精确到 DNA 的最小组成单位——单碱基对，还可以进行多个基因的同时编辑，基因敲除效率远远高于其它方法。研究人员首先对猴的单细胞受精卵注射一种设计好的特殊 RNA ，通过这种 RNA 引导 DNA 切割酶 Cas9 ，对与新陈代谢调控和免疫系统疾病相关的两个基因进行同时破坏，最终获得了两只基因敲除小猴，表明 CRISPR/Cas9 技术可以用于生产基因编辑猴，从而为研制更好的人类疾病模型奠定了重要基础。 在培育 CRISPR/Cas9 基因编辑猴的之前， 季维智研究团队已 与中国科学院遗传与发育生物学研究所李晓江研究员课题组合作，利用慢病毒转染方法，获得了 6 只转有变异型 α- 突触核蛋白基因的转基因猕猴。而 α- 突触核蛋白基因是遗传性帕金森病的关键基因之一， α- 突触核蛋白的有两个氨基酸如果发生突变，就会引发帕金森病症状。 这也是世界上首批转基因帕金森病猴，其中第一只转基因帕金森病猴从两岁半开始，表现出认知障碍、精细动作不协调以及焦虑抑郁症状，这些症状与帕金森病人的早期临床表现非常吻合，表明这些转基因帕金森病猴可以作为动物模型，用于开展帕金森病的早期发病机理研究及早期干预治疗研究。 与此同时，中国的另一个研究团队，也在积极培育人类遗传病转基因猴模型。 2016 年 1 月 25 日，《自然》杂志报告说，中国科学院 上海生命科学研究院仇子龙研究组与神经所苏州非人灵长类研究平台孙强团队合作，培育出世界首例“自闭症”转基因猴。这又是一个中国科学家在国际顶级学术期刊发表的重大原创性成果，正好为猴年春节献上一份创新大礼。 自闭症是一类多发于青少年的精神疾病，患者症状包括社交障碍、重复性刻板动作、焦虑、抑郁等，目前尚无有效的药物治疗方法。研究发现，一个名叫甲基化 CpG 岛结合蛋白 2 （ MeCP2 ）的基因与自闭症发生有密切关系，如果该基因发生突变或缺失丧失功能，患者会表现出类自闭症的一些症状，而但该基因出现过量表达时，则会表现出严重的自闭症症状。 研究人员通过慢病毒转染方法，将 MeCP2 基因与绿色荧光蛋白基因连接后，转入到猕猴卵母细胞中，人工授精后将受精卵移植到代孕母猴体内，最终培育出 8 只转基因猴，这些转基因猴均含有多个拷贝的 MeCP2 基因，表现出重复行为、焦虑以及社交障碍等典型的自闭症患者症状。研究人员通过人工授精的方法繁殖出第二代转基因猴，也能表现出自闭症症状。 当然，培育出能表现亨廷顿氏病、帕金森病和自闭症等人类遗传病症状的转基因猴模型，只是万里长征的第一步，要彻底理清楚这些遗传病的致病机制，最终找到治疗这些遗传病的药物和方法，还有很长的路要走。不过这些转基因猴已经上路，相信它们一定会帮助人类取得治疗遗传病的“真经”。 ——此文原发于科学画报2016年第6期，有改动
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当遗传病遇上基因改造技术
xinhuotiantang 2017-3-3 23:02
近年来基因改造技术发展的速度很快，发展的劲头也很足，各种基因改造的技术运用到模式生物上，以便于为后期人类疾病研究做好铺垫，这便是基础研究的作用。 最近有个想法在脑子里，为什么不用基因改造技术运用于一些遗传病的治疗上呢？现在国内有很多实验室都可以将基因改造技术熟练地运用到模式动物身上，效果还不错，定点基因修改技术，在技术的可行性应该是很高的。 对于遗传病患者，在传代的问题上，可以考虑用改造过的正常的精子或者卵细胞进行人工传代，通过一代或者两代的遗传消除遗传病对家族的影响。在基因改造上不管是敲除基因，改造基因，合成部分基因，只要可以使之成为正常基因即可。近年来比较流行的 TALEN 和 Cas9 技术及其衍生技术都广泛地运用到基因工程上，对人类来说算是个好事。 我曾经接触过许多的遗传病患者，他们都热切的渴望着自己身上的遗传病能够消除，患上遗传病不是他们能够选择的，对他们而言，最期待的是自己的后代能够像普通人一样。 哎，自己也知道要将基因改造技术运用到治疗遗传病的身上还有很长的一段路，我能在这条路上做的实在是太微小了，但是生物技术的发展速度还是让人很期待。 晚上就是喜欢胡思乱想，写写东西，散散心。 2017年3月3日夜
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遗传咨询/基因检测——我的人生规划
热度 2 semitaoist 2015-9-9 21:48
从 2007 年接触医学遗传学，到现在，在圈内也算混了 8 年了。 2007 年到 2008 年 ( 研一 ) 主要是理论学习。在新乡医学院，杨保胜教授的医学遗传学讲座把我带到了一片新的科学世界，我深深地喜欢上了这一行当。反倒是我的导师徐振平教授，在学术上并没有给我太多帮指导，最重要的帮助就是带我来到华中科技大学人类基因组研究中心，开始了我搞科研的生活。 2008 年到 2010 年，主要是硕士阶段的科研，帮徐老师做了博士论文，也做了自己的硕士论文。这一时期，先后做了成骨发育不全（脆骨症）、全面癫痫伴发精神障碍、软骨发育不全（不匀称侏儒症），假性软骨发育不全、垂体性侏儒、 Axenfeld-Rieger 综合征、非综合征型进行性听力丧失（耳聋）、特发性先天性眼球震颤（ nystagmus ）、 Cockayne 综合征（早老症）、腓骨肌萎缩症（ CMT ）等遗传病，并和湖北省妇幼保健院合作，成功进行过产前诊断。 读博以后，遗传病做得少了，开始进行遗传病的致病机理研究，但还是做了不少的遗传病检测，先天性眼球震颤，特发性基底节钙化（ Fahr 病）、软骨发育不全，佝偻病，黄斑变性、莱尼综合征（自毁容貌症）、黏多脂累积症、冷痛敏感症、无痛无汗症、虹膜缺损、脊髓小脑共济失调（ SCA ）、 Mohr 综合征、 Leber 氏遗传性视神经萎缩等。在致病机理研究方面， 作为主要贡献者参与鉴定了国际上第一个特发性基底节钙化（ Fahr 病）的致病基因 SLC20A2 ，揭开了困扰科学界 100 多年的难题，表明该病至少是由于无机磷跨膜转运出了问题，从而为该病的治疗提供了理论基础，对提高该病的临床诊治水平及药物研发有重要意义。相关成果发表在 Nature Genetics 上。此外，先天性眼球震颤也有了新的研究突破，具体内容会出现在我的博士论文中。 7 年来，我曾独立前往北京，宁夏，安徽，山东，河南等地，进行遗传病家系的收集和分析，也在网上接受了多例遗传病患者的遗传咨询，帮助一些遗传病家系成功进行了产前基因诊断。回顾自己这七八年来的历程，我觉得遗传咨询和基因检测才是我的兴趣所在，而我对遗传病的致病机理研究并没有太多兴趣。所以，我不适合搞科研，遗传咨询师才是我的理想工作。 近 10 年来，二代测序风生水起，在生命科学和医学领域不断掀起新的浪潮。我有幸赶上了这一时机，希望能在这一领域有所收获。随着测序成本的不断降低，未来将会有越来越多的人轻松获取自己的全基因组 DNA 序列。但是对于普通人来说，由 30 亿个 A · T · C · G 字母组成的 DNA 序列无异于一本天书，遗传咨询师（基因健康管理师）便应运而生。对某个个体而言，你罹患心脏病 / 糖尿病 / 高血压的概率大不大，你的运动能力 / 学习能力好不好，对烟酒咖啡是否敏感，都可以在 DNA 序列中找到答案。对于有些遗传病来说，只有到了一定的年龄才会发病，如果预防得好，甚至可以控制终身不发病，虽然你携带了有害突变。对于要生小孩的夫妇来说，提前知悉双方的 DNA 组合会不会导致某些隐性遗传病的发生也是可以做到的，这样就可以通过第三代试管婴儿或者在怀孕期间进行产前基因诊断来确定腹中的宝宝是否患病，避免患儿的出生，给家庭和社会减少负担。基因检测加上遗传咨询，可以对一个人的生活习惯进行设计，避免对健康有害的生活习惯影响我们的身体健康，我们的生活质量就会大大提高，寿命也会很大延长。我以前很佩服中医防患于未然的神奇技艺，现在有了基因检测和遗传咨询，我们也可以做到。 所以，我很看好基因检测和遗传咨询这一行业，等我今年底或明年年初博士毕业后，我会选择一家好的基因检测公司，好好学习，好好工作，为实现我遗传咨询师的梦想而不断努力。 欢迎有志于基因检测和遗传咨询的朋友和我交流讨论，我的邮箱 liyulei@126.com ， QQ290050148.
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家族性高发乳腺癌并不预示恶性程度要比散发乳腺癌高
BJQXKY 2015-5-21 02:14
很多肿瘤也是广义上的遗传病，存在遗传倾向。 估计约有四分子一的乳腺癌病例与遗传因素有关，有的基因已经比较明确，例如基因 BRCA 。这不需多说，安吉丽娜·朱莉 (Angelina Jolie) 的乳房已经吸引了世界太多的目光。 女性朋友都应该知道如何自查，什么样的信号可能与乳腺癌有关，时刻警惕： 包括： 局部乳房肿块或组织增厚，常提的橘皮样变化； 不明原因单次或双侧乳房大小或形状的改变； 莫名乳头外观的改变，例如出现内陷等； 乳头的莫名排出物； 腋窝肿块； 乳房皮肤的凹陷； 乳头区域类似皮疹的出现等。 对任何恶性肿瘤，及时发现都十分重要。乳腺癌也是如此，早期诊断是关键，发现的越早处理越容易，效果也将越好。 对于一个个体是不是有必要需要开展遗传学易感基因筛查。在英国的指导原则是：只有存在高风险的人群才有必要开展遗传性检查以明确是不是存在相关基因的突变，例如自己的母亲或是姊妹在 40 岁之前有人患了乳腺癌；男性则要求如果父亲或兄弟、儿子中无论何年龄有人患乳腺癌，都应该开展遗传学检查。 当一个个体发现自己存在乳腺癌家族史，而且通过遗传检测确实存在致病突变基因的话，这一结果无疑将该个体彻底笼罩于恐惧、忧虑和不安之中，让她难于承受如泰山压顶般强大的压力。安吉丽娜·朱莉正是因无法承受，干脆未雨绸缪，防患于未然，在毫无症状下提前选择了双侧乳房切除术。 另有一个问题无疑有家族史者十分关心：有乳腺癌家族史的患者经治疗后，是不是就意味着比没有家族史的人更容易复发，预后更差？ BritishJournal of Surgery 最新文章分析了近 3000 例病例，所有患者都在 41 岁前就患了乳腺癌，其中三分之二病例没有家族史，三分之一有家族史。研究发现虽然遗传基因可以增加患乳腺癌的几率，但是在处理后肿瘤复发和扩散等指标上两者并无区别；即便是将乳腺癌按对激素治疗是否有反应（雌激素受体状态）划分成两类，然后看这两类各自内部在有无家族史患者间是否存在复发率的差别，也没有得到阳性结果。也就是说，存在家族史并不意味着在处理上，处理后的复发率和预后上与无家族史的散发病例有不同。这一结果在相当程度上可以消除有家族史的患者对自己乳腺癌处理后复发率上的过分忧虑。 论文链接： http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bjs.9816/abstract;jsessionid=20242213179438E1B9882E5537782B67.f01t03 文题： Family history and outcome of young patients with breast cancer in theUK (POSH study) 摘要： Background Youngpatients presenting to surgical clinics with breast cancer are usually aware oftheir family history and frequently believe that a positive family history mayadversely affect their prognosis. Tumour pathology and outcomes were comparedin young British patients with breast cancer with and without a family historyof breast cancer. Methods ProspectiveOutcomes in Sporadic versus Hereditary breast cancer (POSH) is a largeprospective cohort study of women aged less than 41 years with breast cancerdiagnosed and treated in the UK using modern oncological management. Personalcharacteristics,tumour pathology,treatment and family history of breast/ovarian cancer were recorded. Follow-updata were collected annually. Results Familyhistory data were available for 2850 patients. No family history was reportedby 65.9 per cent, and 34.1 per cent reported breast/ovarian cancer in at leastone first- or second-degree relative. Patients with a family history were morelikely to have grade 3 tumours (63.3 versus 58.9 per cent) and less likely tohave human epidermal growth factor receptor 2-positive tumours (24.7 versus 28.8per cent) than those with no family history. In multivariable analyses,there were no significant differences in distant disease-free intervals for patients with versus thosewithout a family history, either for the whole cohort (hazard ratio (HR) 0.89,95 per cent c.i. 0.76 to 1.03; P = 0.120) or when stratified by oestrogenreceptor (ER) status (ER-negative: HR 0.80, 0.62 to 1.04, P = 0.101; ER-positive:HR 0.95, 0.78 to 1.15, P = 0.589). Conclusion YoungBritish patients presenting to breast surgical clinics with a positive familyhistory can be reassured that this is not a significant independent risk factorfor breast cancer outcome. 群晓科苑 qbioscience.com
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遗传带给人类的十大困扰
热度 1 xbyang 2014-10-20 14:09
　　 遗传病是人类基因变异导致的，它们可以代代相传，是基因科学家正在攻克的顽症。美国“生命科学”网站曾评选出了遗传带给人类的十大困扰。 　 　1酗酒 　　研究结果表明，有酒瘾的父亲，生出也有酒瘾的下一代之几率比没有酒瘾者高出2到3倍。酗酒是多个基因共同作用的结果，这些基因各自对人体产生不同的作用。在性别上，传男情况要比传女情况更明显。 　　2癌症 　　人们发现在一些人群及家庭中，存在着所谓的癌症家庭，乳腺癌是一个具有代表性的例子。大部分乳腺癌患者的发病原因仍是个谜，然而，研究人员发现某些特殊基因，例如BRCA1和BRCA2基因将会导致乳腺癌。遗传有这些基因的女性很可能在早年就患病。 　　3色盲 　　现在全世界有两亿多色盲患者，而且每年仍将有400万色盲婴儿诞生。色盲患者出现的色觉障碍有多种类型，最常见的是红绿色盲，一般是男性多于女性。负责形成红绿感受器的基因位于X染色体，男性仅有一个继承自母亲的X染色体，而女性有两个。因此对女性来说，即使其中一个基因出现异常，另一个正常基因也能单独工作。 　　 4暴力倾向 　　名为MAOA的基因发生缺陷是造成儿童和青少年暴力行为的罪魁祸首。一些人的MAOA基因会影响其大脑发育，让孩子逐渐具有暴力倾向。但是，在那些MAOA基因发生异常的儿童中，只有不良教育的儿童才会在成人后出现极端的反社会行为，而在适宜家教下的孩子并没有出现反常行为。 　　5肥胖 　　美国共有8000万人患有程度不同的肥胖症，每年用于治疗肥胖症的费用高达990亿美元。在影响人类胖瘦的综合因素中，基因的作用占80%以上。一种理论认为，远古时期帮助我们祖先度过饥荒的基因在今天起到了反作用。这些基因目前已被证明与一些家族性肥胖症有关。 　　6心脏病 　　若父母一方有心脏病史，子女出现心脏病的概率增大。最近一项报道指出：父亲在55岁以前出现心脏病或是母亲在65岁以前出现心脏病， 其子女在中年时期发生心脏病的几率将大大地高于父母双亲无心脏病史的人群：男性的发生率是正常人的2.6倍，女性是正常人的2.3倍。此外，先天性心脏病的遗传概率也非常大，在正常人群中发病率大约1%。 　　7生育双胞胎 　　双胞胎也与遗传有关。双卵双胎一般为母系遗传，单卵双胎则与遗传无关。若妇女本身为双卵双胎之一，分娩双胎的概率比丈夫为双卵双胎之一者更高，提示母亲的基因型影响比父亲大。与中国现今不少人喜欢双胞胎这一观念相悖的是，科学家认为生育双胞胎并不具有进化优势。越是高等的动物，一次生育的个体越少，这是由于单胎生育更加健康。对于双胞胎来说，需要分享有限的母体资源，这样很可能不如单胎健壮。 　　 8痤疮 　　研究显示，许多患有痤疮的青春期男孩都有家族病史。此外，如果父母曾患有丘疹，那么子女也极有可能患上严重的痤疮。 　　9乳糖不耐 　　过去，一些人喜欢喝牛奶被认为是一种文化差异，直到上世纪60年代，科学家才发现亚洲、非洲以及南欧某些地区的居民普遍存在乳糖不耐的症状。在过去1万年间，基因进化使乳品业发达地区的人类可以消化牛奶。乳糖不耐是由于人体没有足够能力消化相当数量的乳糖，引起乳糖不耐的主要原因是缺少由小肠细胞分泌的乳糖酶。 　　 10秃顶 　　德国研究人员表示，他们找到了导致男性秃顶的基因：雄性激素受体基因异变可能就是秃顶的根本原因，而这种基因存在于遗传自母亲的X染色体。还有其他尚未被找出的基因是，比如遗传自父亲的基因或许也与男性秃顶有关，不过，这次的研究结果显示，妈妈的遗传基因与是否秃顶的关系更重要。
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敢问华大基因：这是“杀鸡用牛刀”吗？
热度 17 qpzeng 2014-8-15 12:25
遗传病主要包括基因病、染色体病和线粒体病，其中基因病是某个基因突变所致，而染色体病是染色体数量或结构的变异。对孕妇进行产前诊断，可以及时发现遗传病，并提前终止妊辰，防止诞下遗传病患儿，有利于提高人口素质，值得在医院推广应用。 对于染色体病的产前诊断，过去采用的是染色体核型分析。 以唐氏综合症（先天愚型）为例，其病因是成对的21号染色体多出来一条额外染色体（称为“三体”），只需一台普通光学显微镜和一点染色液，就能对此病做出准确诊断 （下图） 。 该方法因操作简便、 结论可靠而 被誉为诊断 “金标准”，不会也没有必要被其他方法取代。可是，刚刚看到某大医院官方网站介绍，他们现在已改 用最新的“无创产前基因检测”开展染色体病的诊断服务（见附件）！言下之意，管它是不是“金标准”，新的必然取代旧的，以后想做染色体分型可能就是一种奢望了。 这种新的基因检测手段，并非普通的基因扩增（PCR）或简单的基因测序，而是最先进的第二代高通量全基因组测序及生物信息学分析。事实上，基因病只需PCR及测序即可确诊，而鉴别诊断也有多重PCR及测序可以选用，方法简单，价格便宜。换句话说 ，即使诊断基因病，也用不着进行全基因组测序。 凡是正规医院正式开展产前诊断服务，必须采用经过国家有关部门正式批准的诊断试剂盒，否则擅自使用未经批准的任何技术和产品都是非法的。我上网查询后得知，国家食品药品监督管理局 最近首次批准华大基因的胎儿染色体非整倍体检测试剂盒上市。 不言而喻，“首次批准”的产品意味着“唯一合法”的产品。在此请问华大基因，莫非你们的胎儿染色体非整倍体检测试剂盒就是专门提供给医院开展染色体病产前诊断的？我再搜查一番，了解到这两款诊断试剂盒的原理，一款采用的是“联合探针锚定连接测序法”，另一款采用的是“半导体测序法”。前一种方法我基本了解，仍然属于杂交-扩增-测序相关技术，后一种方法我虽不了解，但无疑还是离不开测序。 显然，从肉眼识别到机器分析是一种技术进步，但任何疾病的诊断是否非采用先进技术不可就值得商榷了，因为成本与价值必须成正比。打个比方，现在早就有了机器人和激光技术，给病人开刀也可以用机器人实施激光切割，但不知有多少人付得起昂贵的手术费！ 同样，一个完全可以用经典、可靠、价廉和“金标准”方法诊断的染色体病，为何要改用不常用且“大材小用”的基因病诊断方法？ 为何检测染色体的数量和形态变化非得要测序呢？ 为何不研制高质量、高标准的染色体分型试剂盒？ 除非你们给孕妇产检时测序开出的是“白菜价格”，否则 若仅仅 是 为了创新，我不得不感叹：这样的“创新”是穷人难以承受之重啊！ 附： 基于孕妇外周血胎儿染色体非整倍体基因检测简介 发布日期：05月03日 浏览次数：9882 基于孕妇外周血胎儿染色体非整倍体基因检测简介 （胎儿染色体非整倍体无创产前基因检测简介） 染色体病是先天性智力低下、先天性心脏病、神经管畸形、唇腭裂等出生缺陷的主要病因，发病率大约为活产儿的1/800，其中，21三体、18三体、13三体以及性染色体（X、Y染色体）数目异常占了染色体病的95%以上，以21-三体 (又称唐氏综合征，Down syndrome 或先天愚型)最为常见。染色体数目异常是一种偶发性疾病，每一位孕妇都有可能怀上患有染色体非整倍体的胎儿，因而，每一位孕妇都应该进行产前筛查，做到优生优育。 无创产前基因检测是通过采集孕妇外周血(5ml)，提取游离DNA，采用新一代高通量测序技术，结合生物信息分析，得出胎儿患染色体非整倍性疾病的风险率。为不接受或错过有创产前诊断（绒毛、羊水或脐带血穿刺）的孕妇提供检测新途径。 技术特点和优势 1. 无创：只抽取5mL母体外周血 2. 安全：避免胎儿宫内感染及流产 3. 早期：孕12周即可接受无创产前基因检测 4. 准确：采用新一代的测序技术，准确率高达99%以上 适应人群 1. 所有希望排除胎儿染色体非整倍性疾病的孕妇； 2. 孕早、中期唐氏筛查高风险或临界风险者； 3. 有穿刺禁忌症孕妇(胎盘前置、流产征兆、感染乙肝、HIV、TP等)； 4. 试管婴儿、习惯性流产及其他原因“珍贵儿”； 5. 有胎儿超声波检查结果异常者( NT增厚、鼻骨缺失等) ； 6.夫妇一方有致畸物质接触史。 常见问题 问题1 ： 无创产前基因检测技术的原理是什么？ 答：无创产前基因检测技术的原理是基于孕妇的外周血中含有胎儿的游离DNA，通过抽取孕妇的外周血并提取DNA，对提取的DNA进行基因测序，并结合生物信息分析方法得出胎儿患染色体非整倍性疾病的风险指数。 问题2 ： 无创产前基因检测的流程？ 答：在您决定采用无创产前基因检测技术后，我们会抽取您5毫升静脉血，通过对DNA测序和数据分析，得出胎儿患染色体非整倍性疾病的风险率，在您抽血取样的15个工作日后，即可拿到检测结果。 问题3 ： 采用无创产前基因检测有什么优点？ 答：本方法采样过程无创、简便，只需要采集5ml的静脉血就可以进行。我们采用的是基因测序，准确性和灵敏度都高，避免了血清学唐筛的漏诊和羊穿带来的风险。同时我们可以在孕早期进行检测，适合12孕周至24孕周，最大程度减少对孕妇和胎儿的伤害，避免了胎儿宫内感染和流产，极大的缓解了孕妇的心理压力。 问题4 ： 为什么基因检测方法的准确率比传统血清学筛查方法高？ 答：例如：唐氏综合征是由于21号染色体的三倍性造成，即染色体数目异常所致。我中心的无创基因检测技术是直接针对孕妇外周血中游离的胎儿DNA进行测序和分析，具有较高的准确性；传统的血清学筛查方法是根据孕妇的年龄、孕周、激素水平以及体重等参数进行计算得出结果，根据科学统计，其假阳性率较高，也存在漏检的风险。 问题5 ： 如果已进行过血清学唐筛，是否还需要进行该检测？ 答：唐氏综合症传统的血清学筛查方法是根据孕妇的年龄、孕周、激素水平以及体重等参数进行计算得出结果，其假阳性率较高，也存在漏检的风险。无创产前基因检测技术是直接针对孕妇外周血中游离的胎儿DNA进行测序和分析，具有较高的准确性。血清学唐筛显示为低危的孕妇可进行该项检测，以排除血清学筛查可能存在的漏检；如果血清学唐筛显示为高危的孕妇也可进行无创基因检测，以排除血清学筛查的假阳性，最大程度地减少有创性产前诊断给孕妇和胎儿所造成的风险和伤害。 问题6 ： 无创产前基因检测跟羊水穿刺到底有什么不一样？ 答：无创产前基因检测对胎儿无伤害，主要是抽取静脉血，来完成染色体非整倍性疾病的检测；羊水穿刺是有创的，抽取孕妇羊水进行检测的方法大概有0.1-0.5%的流产概率。 问题7 ： 要多长时间能够知道检测结果？ 答：标准的检测流程是15个工作日，在15个工作日后，可以来医院领取您的报告。 问题8 ： 书面报告中21-三体综合征为低风险，是什么意思？唐筛也是低风险，但却不能判断孩子是否为正常，此低风险是否与唐筛的低风险一样？ 答：无创产前基因检测的准确率达到99%以上，如果检测结果是低风险，则代表是没有问题的。普通的唐筛是根据孕妇的年龄、孕周、体重以及激素水平等参数进行计算而得出的风险值，有较高的假阳性率和漏诊率。本方法通过新一代高通量测序技术，直接检测母体血浆中游离的胎儿DNA序列，通过序列比对将这些染色体片段精确定位到每个染色体上，具有高度敏感性和特异性，是传统血清学唐筛无法比拟的。 问题9 ： 该检测结果可以作为终止妊娠的依据吗？ 答：目前诊断染色体病的“金标准”仍然是染色体核型分析，该检测结果不能作为终止妊娠的依据。如果检测结果是高风险，我们建议孕妇做进一步的产前诊断（羊水或脐带血穿刺）确诊。 问题10 ： 为什么这项技术的适用孕周是12-24周，超过孕周能检测吗？ 答：目前我中心的无创产前基因检测的适宜检测孕周是12-24孕周。因为在孕周低于12周时进行检测，会因外周血中胎儿DNA浓度过低而达不到检测要求。考虑到伦理问题，我们一般不接受24孕周以后的孕妇。超过了24孕周的孕妇，可以咨询产前诊断专家，由专家针对孕妇具体情况分析后再决定是否需要进行该项检测。 问题11 ： 做无创基因检测时，孕妇抽血需要空腹吗？有需特别注意的事项吗？ 答：做无创基因检测，采血不需空腹、不需事前检查、不需预约没有其他需要特别注意的，正常饮食、作息即可。 问题12 ： 有哪些情况是不能用该技术进行检测的？ 答：不适用检测对象包括：1. 嵌合体型、易位型、微缺失、微重复等染色体结构性异常者；2. 非单胎妊娠；3. 孕妇本人为“非整倍体”者。4. 孕妇前期接受过异体输血、移植手术、干细胞治疗等，会引入外源DNA，影响检测结果。 问题13 ： 无创基因检测技术目前的应用现状如何？ 答：经过近万例样本的检测、核型分析（产前诊断金标准）结果的比对显示该方法具有无流产风险、高灵敏度，准确性高的特点。该项目自开展以来受到了广大孕妇的一致好评，极大的缓解了了孕妇的心理压力。 平凡之路 （朴树原唱，曾庆平翻唱） 剑伤 （李易峰原唱，曾庆平翻唱）
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某些遗传病可通过饮食控制
热度 3 yanjx45 2013-9-11 11:12
严家新　万梅丽 （原载：《健康报》 1991 年 10 月 8 日第 4 版《知识与健康》专栏） 　绝大多数遗传病目前都还没有有效的治疗方法，因此需特别强调预防为主。遗传病并非“不治之症”，有些用简单的饮食疗法就能取得较好的疗效。 　　 从某种意义上讲，用饮食疗法治疗遗传病的历史比人类的历史还要长久。例如 人类和灵长类动物都不能合成维生素 C ，而作为人类和灵长类动物祖先的其它哺乳动物却可以用 D －葡萄糖合成维生素 C 。这显然是在进化过程中发生了某种有害的突变才使人类和灵长类动物失去了合成维生素 C 的能力。不过这种“遗传病”的饮食疗法很简单，人们平时食用的新鲜蔬菜、瓜果中含有丰富的维生素 C ，足以满足人体正常的需要，所以这种“遗传病”很少有机会得以表现。人类仅仅是在很偶然的情况下才发现这种先天性代谢缺陷的。早期的航海者长期在海上航行，由于吃不到富含维生素 C 的新鲜蔬菜和瓜果，结果常常患 坏血症 ，表现为毛细血管脆弱、牙龈发炎出血等。经研究才知道坏血症是 维生素 C 缺乏 而引起的，而不能合成维生素 C 是人类的先天性代谢缺陷之一。但是人类及其祖先灵长类动物早在 100 万年前就已不自觉地应用饮食疗法，即常吃新鲜蔬菜瓜果，这种‘病”也就不再表现出来了。所以现在人们已不将 坏血症 列为人类遗传病之一。 　　 最近 10 余年来，由于分子生物学、医学遗传学的进展，对某些真正的遗传病，甚至是预后十分严重的遗传病，也已能够在酶水平、代谢水平甚至在基因水平作出早期诊断，从而可以通过控制饮食或其它措施，调节代谢的平衡，达到治疗的目的。 　　 例如 成人乳糖酶缺乏症 ，在中国人中的发病率很高 ( 有的资料称超过了 50 ％ ) ，这种病的主要表现是在成年时不耐奶制品，吃了牛奶或奶制食品后就会腹泻或呕吐。其主要原因是相当一部分中国人生来就缺少一种叫做乳糖酶的肠道酶，这种酶是消化牛奶和奶制品所必需的。 这种病到童年晚期，甚至到成年时才能明显表现出来。对这种病的饮食疗法很简单，避免喝牛奶或吃奶制品就可安然无恙。 　　 我国长江以南各省约有 5 ％的人患有一种称为 葡萄糖一 6 一磷酸脱氢酶缺乏症 的遗传病，临床表现为溶血性贫血，严重发病时甚至有生命危险。这类病人对蚕豆特别敏感，吃了以后会引起急性发作，所以这种病有时也称为“ 蚕豆病 ”。这类病人要严格禁食蚕豆及其制品，同时因其会对多种抗疟药、磺胺类药物、呋喃类药物、退热止痛药及其它多种药物 ( 包括樟脑丸 ) 过敏，所以在用药时需受到很严格的限制。 　　 未经治疗的 苯丙酮尿症 患儿 100 ％将会有严重的脑损伤，成为白痴或智力低下的人。如果出生时立即进行诊断，确诊后尽早 ( 出生后 3 个月内 ) 给患儿低苯丙氨酸饮食 ( 如大米、大白菜、菠菜、马铃薯、羊肉等 ) ，患儿即可正常生长发育。等到孩子开始上学时，对食物的限制方可适当放宽。 　　 对患有 半乳糖血症 的婴儿来说，摄入乳糖半乳糖有可能引起脑损伤、肝硬化、白内障，甚至造成出生后不久就死亡。只要从出生之日起就严格控制饮食，停用乳类食物，改喂谷类或代奶粉等，坚持 3 年以上，就完全可以防止发病。如果能从正在怀孕的母亲的饮食中也排除这种糖，效果就更好了。 　　 此外， 果糖不耐症 的病人需戒食含果糖的糖果和饮料。而 遗传性低血糖症 患者只要每天坚持少量多次吃糖就行了。患有 镰形细胞性贫血 的病人，当失水时，其血细胞就变成镰形，因此病人只要每天坚持饮足够量的水就有助于缓解症状。
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[转载]2010多重荧光定量PCR技术快速诊断21三体
genesquared 2013-2-6 15:57
多重荧光定量PCR技术快速诊断21三体及18三体 方法的建立及临床应用 HEREDITAS (Beijing) 2010 年 11 月, 32(11): 1141―1146 ISSN 0253-9772 www.chinagene.cn 研究报告 收稿日期: 201002; 修回日期: 20100223 基金项目:国家高技术研究发展计划项目(863 计划)(编号：2007AA02Z466)资助 作者简介:卢彦平(1966), 女, 在读博士, 副主任医师, 研究方向：遗传病的产前诊断。E-mail: luyp301@163.com 通讯作者:袁慧军(1966), 女, 博士, 研究员, 研究方向：耳聋的分子遗传学。E-mail: yuanhj301@yahoo.com.cn 李亚里(1944), 女, 本科, 主任医师, 研究方向：干细胞及子宫内膜异位症。E-mail: li_Yali@hotmail.com DOI: 10.3724/SP.J.1005.2010.01141 多重荧光定量PCR技术快速诊断21三体及18三体 方法的建立及临床应用 卢彦平1, 程静2, 姜淑芳1, 张利文3, 高志英1, 韩冰2, 袁慧军2, 李亚里1 1. 解放军总医院妇产科, 北京 100853; 2. 解放军总医院耳鼻喉研究所, 北京 100853; 3. 解放军总医院检验科, 北京 100853 摘要: 利用收集的20例21三体、3例18三体DNA样本及40例正常人DNA样本, 选择多对21、18号染色体短串联重复序列分子标记, 建立多重荧光定量PCR检测技术用于21三体、18三体的快速产前诊断; 利用建立的方法对165例产前诊断病例及4例消化道畸形新生儿进行检测, 并与核型分析结果相比较。169例病例中共诊断21三体4例, 18三体1例, 所有病例均在1～3 d得到结果, 无漏诊和误诊, 并利用建立的多重荧光定量PCR技术为5例核型分析失败的病例提供了明确的产前诊断。对于同期B超检查胎儿结构异常的22例胎儿, 则采用传统的核型分析, 检出1例(45, X), 1例(47, XXY)。结果表明建立的多重荧光定量PCR技术可快速、准确地诊断21三体和18三体, 减轻核型分析需时过长给孕妇带来的焦虑, 可用于血清学筛查21三体、18三体高风险者及高龄孕妇, 也适用于对其他遗传性疾病如遗传性耳聋进行产前诊断时并行检测以排除21三体和18三体。多重荧光定量PCR技术结合传统核型分析可更好的满足产前诊断的临床需求。 关键词: 染色体异常; 荧光定量PCR; 短串联重复序列; 产前诊断 Development of multiple quantitative fluorescent PCR for rapid diagnosis of common aneuploidy and it’s clinical application LU Yan-Ping1, CHENG Jing2, JIANG Shu-Fang1, ZHANG Li-Wen3, GAO Zhi-Ying1, HAN Bing2, YUAN Hui-Jun2, LI Ya-Li1 1. Department of Obstetrics and Gynecology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China; 2. Institute of Otolaryngology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China; 3. Department of Clinical Laboratory Medicine, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China Abstract: In this study we have established a technique of multiple quantitative fluorescent polymerase chain reaction (QF-PCR) for prenatal diagnosis of common chromosomal abnormality using multiple short tandem repeat markers (STR-marker) on chromosomes 21 and 18 with the DNA samples from 20 cases of Down’s syndrome, 3 cases of trisomy 18 and 40 cases normal controls. The technique established was applied in prenatal diagnosis in 165 clinical cases and 4 cases of newborn infants with digestive tract obstruction. The result this teschnique was compared with the results of karyotyping. Four cases of trisomy 21 and 1 case of trisomy 18 were identified among 169 samples, which was completely concordant 1142 HEREDITAS (Beijing) 2010 第 32 卷 with the results of karyotyping. All clinical samples were diagnosed in 1-3 days without misdiagnosis and missed diagnosis. Five cases were diagnosed by QF-PCR only due to the failure of karyotyping. Twenty-two cases of fetuses with structure malformation indicated by B-ultrasonography were subjected to karyotyping. One case of 45, X and 1 case of 47, XXY were identified. In conclusion, QF-PCR technique is rapid and accurate for the detection of trisomy 21 and trisomy 18. It is suitable for prenatal diagnosis of common chromosomal abnormality for pregnant women with advanced ages who were identified as having a high risk by serum screening. QF-PCR technique combined with karyotyping can provide better ser-vice for clinical demanding of prenatal diagnosis Keywords: QF-PCR; STR marker; chromosomal abnormality; prenatal diagnosis 染色体异常患者常合并智力低下、发育迟缓或成年后不孕不育, 是影响出生人口素质的重要原因。我国近年逐渐开展了染色体异常的产前筛查和产前诊断工作。对孕期血清学筛查21三体、18三体高风险者, 孕妇年龄超过35岁或超声检查发现胎儿结构异常或父母染色体结构有异常者, 孕中期进行羊水细胞培养、染色体核型分析进行确诊。但是羊水细胞培养时间长, 目前出报告时间长达2~6周。患者要忍受长时间的精神煎熬, 对母婴不利, 而且羊水培养有一定的失败率, 孕妇不得不进行脐带血的穿刺, 加大流产的风险。研究表明, 最常见的染色体异常为染色体数目异常, 包括21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征及特纳综合征(45, X)和克氏综合征(47, XXY), 占所有产前诊断检出的染色体异常的80%以上 , 对染色体异常的快速产前诊断可明显缓解孕妇等待结果过程中的焦虑 。荧光定量PCR(QF-PCR)分析短串联重复序列(Short ten-derm repeats, STRs), 因其快速、准确、相对便宜, 成为国外最常应用的快速产前诊断方法之一 。但由于QF-PCR只能针对目标染色体的数目异常, 故不能完全替代传统核型分析 , 而同时进行上述5种常见染色体的QF-PCR检测及核型分析, 成本和技术要求均较高, 其必要性也受到争议, 对性染色体的诊断和处理方面尤其如此 。国内这方面的研究报道较少, 多为针对21三体的小样本研究, 还达不到临床应用的目的。本研究拟建立适合我国临床应用的多重荧光定量PCR技术, 并探讨其临床应用策略。 1 材料和方法 1.1 研究对象 收集经染色体核型分析确诊的21三体DNA样本20例, 18三体样本3例, 正常核型DNA样本40例, 用于建立快速诊断21三体及18三体的QF-PCR方法。方法建立后对2009.3.1~2009.9.30期间169例病例进行了QF-PCR检测, 包括133例血清学筛查21三体高风险病例, 2例18三体高风险病例, 4例消化道畸形新生儿及30例遗传性耳聋再生育家庭进行耳聋基因诊断病例。遗传性耳聋家庭孕妇均未进行孕期血清学的筛查。除耳聋产前基因诊断病例外, 所有病例均进行了染色体核型分析作为金标准。同期22例因胎儿结构异常引产病例则进行了羊水或胎儿血的细胞培养及核型分析。21三体患者抽静脉血均征得监护人知情同意, 产前诊断病例孕妇均知情同意。 1.2 方法 1.2.1 基因组DNA的提取 取21三体患者静脉血及引产的21三体胎儿脐静脉血或心脏血2 mL, EDTA抗凝, 采用微量血柱式DNA提取试剂盒(华舜生物技术公司), 依照说明书提取基因组DNA。羊水基因组DNA的提取: 取羊水3~5 mL, 采用微量样品基因组DNA提取试剂盒(天根公司), 提取羊水DNA。 1.2.2 STR-分子标记(STR-marker)引物 选择21号染色体核心区域或临近区域、杂合度高、片段长度不一的STR-marker共9种(D21S168、D21S1435、D21S11、D21S1270、D21S1255、D21S1914、D21S263、D21S2039、D21S1411)由Invitrogen 公司合成, 荧光标记均为FAM。稀释为10 pmmol/μL的工作液。根据扩增片段长度不同, 通过预试验最终选定6对引物分两组进行多重扩增, 第一对组合为D21S1255、D21S1270、D21S2039, 第二对组合为 第 11 期 卢彦平等: 多重荧光定量 PCR 技术快速诊断 21 三体及 18 三体方法的建立及临床应用 1143 D21S168、D21S1914、D21S1411。其余3个STR-marker备用。18号染色体的STR-marker选自18号染色体的长臂, 片段大小适于多重扩增, 组合详见表1, 信息不全时检查D18S1275 。 1.2.3 多重荧光定量PCR反应 按前述组合将引物等量预混合(有荧光的为一管, 无荧光的为一管), 备用。反应体系5 μL: 10×buffer 0.5 μL, Mg++ 0.3 μL, Q-buffer 1 μL, Hotstar酶0.05 μL (QIANGEN), 每种引物F及R各0.1 μL (10 pmmol/μL), 2.5 mmol/L dNTP 1.1 μL, DNA约10 ng, ddH2O补足。采用Touch-downPCR, 循环参数为95℃预变性15 min, 94℃ 45 s, 63℃~56℃(每个循环递减0.5℃) 1 min 30 s, 72℃延伸1 min 30 s共14个循环, 之后以94℃ 45 s, 56℃ 1 min 30 s, 72℃延伸1 min 30 s共11个循环, 最后72℃延伸7 min。 1.2.4 PCR产物的检测及结果判定 500 RoxTMSize-Std(Applied Biosystems)25 μL与甲酰胺925 μL混合, 取4 μL混合液加1 μL PCR反应产物, 95℃热变性5 min, 立即冰浴5 min, 进行毛细管凝胶电泳(ABI3130, Applied Biosystems), Genescan 3.1软件进行定量分析。 每一STR-marker相应位点出现约1: 1: 1等比例峰或2: 1峰(1: 2)为相应染色体的三倍体, 出现单峰为无意义峰, 两个峰值比例在大于0.65或小于1.8间或图形难以判断属于不明确位点。一个样本出现2个有意义位点方可明确诊断 。 1.2.5 血清学筛查及核型分析 血清学筛查方案为孕中期母血清学二联法(h-AFP 和-hCG), 仪器为德国西门子公司化学免疫发光分析仪immulite 2000, 筛查高风险切割值为21三体风险≥1/250, 18三体风险≥1/350。按常规方法进行外周血淋巴细胞培养和染色体制备, 采用原位法进行羊水细胞培养, 染色体核型制备。 2 结果与分析 2.1 建立的多重荧光定量PCR方法诊断21三体、18三体效能 对9对21号染色体STR-marker通过反复预实验, 选定6对STR-marker分2组进行多重QF-PCR。18号染色体则选择了3个STR-marker进行多重QF-PCR。20例21三体患者及40例正常对照均可正确诊断, 至少有两个位点出现1: 1: 1或1: 2峰图, 有意义峰图在2~5个位点之间。无假阳性和假阴性。18三体3例亦可明确诊断, 但因病例少, 尚需积累更多资料。图1和2为正常人及21三体患者21号染色体多重QF-PCR的扩增峰图, 图3为18三体多重QF-PCR扩增峰图。 2.2 多重荧光定量PCR用于孕妇血清学血筛查高风险的检查结果 135例孕期血清学筛查高风险病例(21三体高风险133例、18三体高风险2例)全部成功进行了21号染色体QF-PCR快速产前诊断, 2例18三体高风险病例同时进行了针对18号染色体的QF-PCR分析, 平均出结果时间1～3 d, 共检出21三体2例, 18三体1例。2例21三体胎儿的母亲年龄均小于35岁, 超声检查无结构异常, 其中1例羊水细胞培养失败, QF-PCR 3个位点提示为21三体, 建议孕妇脐带血 表1 多重荧光定量PCR中STR-marker引物信息 名 称 片段大小(bp) 杂合度 引物序列(5'→3') D21S1255 112~126 0.80 F: (FAM) AGCTCTTTATTTTGCCACATAG R: CTGCATGTTTGCCTGG D21S1270 174~194 0.86 F:(FAM) CCCACTGTATTATTCAGGGCACACACACACACACACATGC D21S2039 231~251 0.83 F: (FAM) TTACGTTCTTCATTTGATCTTAGCCCCAGGCATGATGGCACAC D21S168 104~118 0.78 F: (FAM) ATGCAATGTTATGTAGGCTGCGGCATCACAGTCTGATAAA D21S1914 203~223 0.86 F: (FAM ) CATTGGGCCTTCTGTCAAATCTGAACCAGGGCATGT D21S1411 283~313 0.933 F: (FAM) ATGATGAATGCATAGATGGATGAATGTGTGTCCTTCCAGGC D18S58 144~160 0.75 F: (FAM ) GCTCCCGGCTGGTTTTGCAGGAAATCGCAGGAACTT D18S554 212~228 0.83 F: (FAM) TAACTGAGACCNTGAGTCGTGAGCTGCATTTGGCTTGG D18S488 239~264 0.87 F: (FAM ) TTCTGAAGACAGATCCAAGTG ATCATGTGAGCCAATTCCT 1144 HEREDITAS (Beijing) 2010 第 32 卷 图1 正常人第一组多重QF-PCR扩增图 X轴为扩增片段大小,Y轴为荧光强度值, 红色为内标。D21S1255、D21S1270、D21S2039 峰值均为1: 1。 图2 21三体患者第二组多重QF-PCR扩增图 D21S168峰值为1:1:1, D21S1914峰值为2: 1, D21S1411 为单峰。 图3 18三体多重QF-PCR扩增图 A: D18S58无意义峰; B: D18S554为1: 1: 1峰, D18S488为1: 2峰。 穿刺, 后经脐血淋巴细胞培养染色体核型分析确诊。1例羊水QF-PCR诊断为21三体, 通知细胞遗传室细胞培养成功后尽早阅片, 结果证实为21三体。产前血清学筛查18三体高风险病例2例中QF-PCR诊断1例18三体, 之后超声检查提示羊水过多, 单脐动脉, 双足内翻畸形, 羊水细胞培养核型分析确诊为18三 第 11 期 卢彦平等: 多重荧光定量 PCR 技术快速诊断 21 三体及 18 三体方法的建立及临床应用 1145 体。135例全部进行了羊水细胞培养染色体核型分析, 成功130例(成功率96.3%), 失败5例, 出报告时间为28~35 d。5例羊水培养失败的病例, 除前述1例诊断为21-三体, 其余4例QF-PCR检查均排除了21三体和18三体, 患者拒绝再次羊水穿刺或脐血穿刺, 这4例均已顺利分娩, 新生儿无异常。 2.3 产前耳聋基因诊断同时QF-PCR检查21三体结果 产前耳聋基因诊断的30个家庭, 已经有先证者明确了致聋基因, 孕期取羊水或脐带血提取DNA进行相应的耳聋基因诊断, 同时进行了21三体的QF-PCR检测, 30例均排除了21三体。 2.4 消化道畸形病例QF-PCR及染色体核型分析 结果 4例消化道畸形新生儿2例来自我院, 2例由其他医院转诊, 4例同时进行了QF-PCR及核型分析, 诊断21三体2例。1例孕妇37岁, 血清学筛查唐氏儿低风险(风险值为1: 280), 孕晚期超声检查胎儿为消化道梗阻, 新生儿出生后外观似21三体, 孕妇及其家人急于明确诊断, 以确定下一步治疗, 次日QF-PCR诊断为21三体。1例孕妇39岁, 外院分娩, 孕期未行血清学筛查, 孕晚期发现胎儿合并消化道畸形, 出生后转我院小儿外科急诊手术, QF-PCR诊断为21三体。4例病例均经核型分析确诊。 2.5 22例超声检查胎儿结构异常核型分析结果 22例超声检查结构异常的胎儿, 引产同时进行了核型分析, 诊断特纳综合征1例(45, X, 畸形为胎儿右脑室增宽、颈部淋巴囊肿), 和克氏征1例(47, XXY , B超检查为胎儿颈部淋巴囊肿及先心病), 其余20例核型分析未见异常。 3 讨 论 短串联重复序列(STR)在人类基因组中广泛分布, 具有高度的多态性和遗传稳定性, 是目前应用非常广泛的遗传标记。每对染色体上都有多个STR可供选用, 对某对染色体的多个STR-marker进行相对定量测定, 即将荧光PCR循环数设置在指数扩增期, 一般为25个循环, 可以对相应染色体的数目进行诊断。在人群中大部分个体为杂合子, 即两条染色体上的STR片段大小不一, 进行定量荧光PCR 分析后会呈现两个强度之比为约1: 1的荧光峰, 少数个体为纯合子, 扩增后呈现单峰, 三体患者, 会呈现为3个强度之比为1: 1: 1的荧光峰或两个强度之比为1: 2(或2: 1)的荧光峰或单个峰(无意义峰), 如多个染色体同时检测需同时扩增近20个STR-marker, 实验的难度明显增加 , 在国内达到临床应用还有一定困难。而目前临床能进行血清学筛查的染色体异常只有21三体和18三体, 也就是引起孕妇焦虑的主要是这两种染色体异常。有针对性的选择针对这两种染色体的STR-marker, 即可更简单、准确的达到快速诊断的目的, 又有利于降低成本。本研究证明选择多态性信息含量高的6对21号染色体STR-marker, 分2组同时进行多重扩增, 所有21-三体患者均一次被检出, 没有出现漏诊和误诊, 18号染色体的4个STR-marker对现有病例也能明确诊断, 但因例数较少, 需积累更多资料。研究显示羊水穿刺病例中染色体异常病例约占5% , 即QF-PCR可为95%以上的患者1~3 d内提供准确的结果, 从而避免紧张和焦虑。 QF-PCR在快速诊断的同时也是常规核型分析的一个补充。检出的1例21三体病例, 羊水细胞培养失败, 根据QF-PCR的结果, 建议患者接受脐带血的穿刺, 确认了诊断, 避免了漏诊。另外4例培养失败病例, QF-PCR排除了21三体和18三体, 患者选择不再进行穿刺, 新生儿出生后染色体正常, 检测结果给了孕妇更多知情选择的机会。对于血清学筛查18三体高风险者则采用18号染色体的STR-marker进行快速诊断, 检出1例18三体。这样减少了实验难度, 使得应用更加简单和有针对性。另外本研究中合并消化道畸形的新生儿, 通过QF-PCR技术在24 h就明确了21三体的诊断, 为家属决断下一步的处理提供了依据。 近年我院聋病分子诊断中心广泛开展了遗传性耳聋的产前诊断工作 , 进行遗传性耳聋产前诊断的家庭, 已生育过一个聋儿, 为避免再生育聋儿要求进行产前诊断, 孕妇年龄普遍偏大, 部分超过35岁, 应该进行染色体病的产前诊断。但这些人来自全国各地, 很多地区尚未开展产前筛查工作, 患者对染色体病基本不了解。在耳聋产前基因诊断的同时并行QF-PCR检测21三体和18三体, 不增加所取 1146 HEREDITAS (Beijing) 2010 第 32 卷 羊水量, 可以避免21三体综合征患儿或18三体患儿的出生。实际上在单基因遗传病进行基因诊断的同时都可以并行QF-PCR检查, 排除常见染色体异常 。 产前诊断的目的就是避免缺陷儿的出生, 因此对于有结构异常的胎儿, 染色体的全面分析较之快速更重要, 有利于明确畸形原因, 指导下一次怀孕, 因此对这部分孕妇我们直接进行核型分析, 不再进行快速产前诊断, 但同时保存DNA样本, 一旦核型分析失败可进行相应的检测, 22例中检出1例特纳综合征, 1例克氏综合征。 由于QF-PCR只能用于诊断目标染色体的数目异常, 而不能检查染色体结构异常, 因此QF-PCR同其他快速产前诊断手段一样, 不能代替传统的核型分析 。Kagan等 报道如只对血清学筛查高风险及高龄孕妇进行QF-PCR, 对结构畸形的进行核型分析, 可以发现95%的染色体异常。Cirigliano等 也提出细胞学检查仅用于QF-PCR阴性而B超结果异常的病例。我们提出的诊断策略包括对血清学筛查高风险者、高龄孕妇进行QF-PCR检测并对这些病例进行核型分析以减少其他可能的染色体异常, 遗传性耳聋产前基因诊断同时并行QF-PCR检测。而对于结构异常的胎儿则只进行核型分析, 这样即减少染色体异常胎儿的出生, 也最大限度的减少产前诊断给正常孕妇带来的影响。目前认为QF-PCR诊断的染色体异常病例可以做为临床处理的依据 。 参考文献(References): Mann K, Fox SP, Abbs SJ, Yau SC, Scriven PN, Docherty Z, Ogilvie CM. 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[转载]新生儿DNA诊断“提速” 50小时快速诊断新生儿遗传病
genesquared 2013-1-31 14:22
新生儿DNA诊断“提速” 50小时快速诊断新生儿遗传病 2013-1-16【转载】生物通 0 条评论 频道热点： 摘要： 美国儿童慈善医院（Children's Mercy Hospital）的研究人员首次应用全基因组信息来诊断危重婴儿。研究小组介绍了STAT-Seq这种全基因组测序方法，从血液样品到结果返回给医生，仅需50个小时。 　　50个小时，这就是解码并解读一个新生儿基因组所需要的时间，而过去常常这一过程需要数个星期甚至数个月。对于一个严重患病的婴儿来说，这短短两天时间可能就意味着生和死的差别。 　　 美国研发快速DNA检测设备 可迅速诊断新生儿疾病 　　美国儿童慈善医院（Children's Mercy Hospital）的研究人员首次应用全基因组信息来诊断危重婴儿。研究小组介绍了STAT-Seq这种全基因组测序方法，从血液样品到结果返回给医生，仅需50个小时。 　　STAT-Seq的原理验证研究发表在10月3日的《科学转化医学》杂志上，证明了在Illumina的HiSeq 2500系统上的测序（全基因组测序大约需要26个小时），再加上医院内部开发的自动化分析流水线，可在50小时内给出答案，预计花费13,500美元（包括住院费用和检测费用）。 　　在这项研究中，获得结果的实际时间大约是一周，因为测序是在Illumina英国公司完成的，数据需要在堪萨斯城和英国之间运输。当医院能够自己运行检测时，周转时间将是50个小时。此外，儿科基因组医学中心的主任Stephen Kingsmore表示，到今年年底，研究小组通过改进比对和变异检出，能够将周转时间缩短至36小时。 　 　案例分享 　　研究人员利用STAT-Seq步骤正确诊断了两个回顾性病例，一个患有Tay Sachs疾病，另一个患有Menkes疾病。他们还对五个未确诊新生儿中的四个进行了诊断。 　　对于一位患有严重癫痫的患者，仅仅1个小时的数据分析就确定了分子基础，而致病基因中的变异只是最近在两个无关的阿米什婴儿中报道过，也尚未收录在参考数据库中。最终，父母选择结束通气支持，患者死亡。尽管这个决定是在父母收到诊断结果之前作出的，但文章的第一作者、临床实验室主任Carol Saunders认为诊断对于父母仍然是有用的。 　　在一位患有严重皮肤病的患者中，研究小组在一个已知会导致致死皮肤病的基因中发现了一个新的de novo突变，但Saunders表示，他们需要更多证据。于是，研究小组正与其他小组合作，确定此变异是否真正致病。此患者也死亡。“这是这对父母的第一个孩子，很自然他们希望了解再次发生的风险。” 　　在第三个家庭中，研究人员认为他们可能鉴定出了一个全新的致病基因。这对父母生了两个心脏缺陷的婴儿，且有些内脏是在身体的错误一侧。最初的研究并没有发现任何已知的致病基因。但由于父母未患病，研究人员也对父母进行了测序，并试图发现父母杂合但子女共有的变异，他们在BCL9L基因中发现了两个变异。尽管之前并没有它作为致病基因的报道，但动物模型进一步支持了新的致病基因的鉴定。 　　对于第五个病例，他们未作出分子诊断。患者在五天后死亡，医生怀疑其患有线粒体疾病。对于这个病例，Saunders认为致病突变可能在他们的检测能力之外。她表示：“目前有许多重要的变异位于我们分析的区域之外，一些类型的变异也不能被这种技术很好地捕获。”她举了大的拷贝数变异和重复扩增的例子。 　　过去，基因组数据的正确阐释成为了一道难题，阻碍全基因组测序进入临床。对于STAT-Seq，研究小组开发的分析流水线扫清了主要障碍。他们开发的两个软件让大部分分析自动化。 　　其中一个名为SSAGA的工具提供了一个框架，让医生输入患者的临床表型，随后它列出与那种表型相关的候选致病基因列表，从而缩小了整个基因组的分析。目前，该程序拥有与591种遗传病相关的227个临床术语菜单，但它可以扩展，包含可导致遗传病的所有3,500个基因。 　　Kingsmore表示STAT-Seq最初将向NICU的患者提供，因为他们非常紧急。尽管13,500美元的费用并不低，但能节省几天时间或带来更有效的治疗，这可能会带来更大的经济效益，不过，Kingsmore表示经济性分析还没有开展。Kingsmore还谈到，STAT-Seq将更加简单，因为它在MiSeq上运行，只测序500个基因，而不是全基因组，且不需要富集步骤。 　　结语： 基因组分析的加速要感谢测序技术的发展，加上连接了3500种儿童疾病遗传缺陷的新型软件，医生可以快速决定使用何种方案来拯救婴儿的生命。每年在产后重症监护病房收治的婴儿中，大约有30%患有遗传疾病，而新兴的基因组分析技术有望在未来几年内大大提高对他们的治疗水平。 （责任编辑：徐蓓蓓）
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先天遗传与后天环境：人才培养的“重中之重”
热度 13 qpzeng 2012-11-3 22:03
人类遗传病患者存在染色体异常或基因缺陷，先天遗传不良，不在本文的讨论范围之内。那么，正常人之间在遗传上是否有差异以及存在什么差异呢？ 每个人的遗传信息都被储存在23对染色体上，其中22对染色体称为“常染色体”，是每个人都有的，还有一对“性染色体”，男女各不相同，男的是XY，女的是XX。 染色体由DNA与蛋白质构成，但只有DNA才拥有遗传密码。从群体基因组而言，每个人的DNA都含有30亿个核苷酸（碱基）对，人与人之间的遗传差异主要表现在某些核苷酸的类型不同，称为“单核苷酸多态性”（SNP）。 不过，一般来说，SNP为随机分布，多存在于非编码区域而不是编码区域，当然也有一些位于编码区，但通常不改变蛋白质或酶的氨基酸顺序，也就是说它们对人的基因功能影响不大。 另外，人的线粒体基因组因分布在细胞核外而被称作“核外基因组”或“染色体外基因组”，它们也能编码一些蛋白质，可以与核基因组共同控制细胞的命运。线粒体来自母系，又存在于细胞质，故表现“母系遗传”或“细胞质遗传”特征。 基因组测序表明，人与人之间的基因组相似性在99%以上，差异连1%都不到。 为什么每个人的基因组基本相同，但他们之间的差别却如此之大呢？现代科学对此还不能做出圆满的解释。 对同卵双生孪生子的研究表明，他们的基因完全相同，但基因的甲基化程度因年龄而异。在儿童、青年时期的甲基化差别很小，但到中老年时期的差距就逐渐拉大。那么，会不会是因为基因甲基化的不同导致人与人之间性格、智力、行为的巨大差异呢？ 由于这些复杂性状的遗传基础非常复杂，现在还没有足够的证据支持这样的解释。不过，对于某些疾病发生原因的调查表明，某些患者的一些抗病基因的确已被关闭，而致病基因却被打开，有关的控制因素包括细菌感染、病毒入侵、化学物质修饰等。因此，即使是孪生子，可能一个患老年痴呆症，另一个却健康如常。 科学研究还证明，虽然每个人的基因总数是基本固定的，但每个基因能不能发挥功能就不一定了。遗传研究证实，基因表不表达不仅受既定的生长发育程序控制，而且也受不断变动的内外环境的影响，称为“信号转导”和“表达诱导”。不同细胞具有相同的遗传物质，但由于基因的差异表达，细胞才分化为不同的类型。 虽然现在还没有找到真正的“聪明基因”、“健康基因”，但如果把基因差异表达（开放或关闭）的概念用到人身上，似乎可以解释一些常见的现象。例如，为什么生活在狼群中的孩子只有“狼性”而无“人性”？他们可能只有主管吃、喝、繁殖等生物本能的基因开放，而作为人的高级功能相关基因因未及时学习、训练、模仿而被关闭了！ 据此可以类推，一个人音乐听多了，他的一些与听觉有关的基因就会做出响应，使他对听觉艺术的感觉（乐感）就比普通人强。同样，一个人从小学画画，他的一些与视觉有关的基因就会开放，因此他对视觉艺术的感受（审美能力）也会相对较强。 因此，一个人的聪明才智（尤其是才艺特长）是与他后天所处的人文环境和所受到的长期教育分不开的！正如有人所说：对于一个新的个体生命而言，先天因素几乎是固定而无法改变的，而后天因素的可塑性却很大，所起的作用也非常重要。 古人说：“近朱者赤，近墨者黑”，难怪孟母3次搬家，原来都是为了让孩子学好啊！每个父母都应该从小培养孩子的特长，开发他们的智力！我赞成“胎教”和“零岁”早期教育方案，因为教育才是让人成才的关键，而且越早开始教育越好！ 我认为，父母在儿童的成长中起着至关重要的作用。我认为，只有父母够格当“伯乐”，他们的孩子才有可能成长为“千里马”！ 当然，想让自己的孩子成才，父母决不能放任不管、无所作为。我觉得应该至少做到以下几点： 第一，言传身教，以身作则。父母是孩子人生中的第一位导师，父母的言行会潜移默化地影响孩子的一生。因此，为了孩子的健康成长并茁壮成才，父母应该从小就要鼓励孩子自强、自立、自信，让他形成一种从容面对成功与失败的健康心态：不为物喜，不以己悲！ 第二，创造环境，提供机会。一般孩子的兴趣比较广泛，但很多只是“三分钟热度”。父母应该利用这个特点，尽可能让孩子尝试各种才艺项目，如音乐、美术、书法、舞蹈、武术、棋类、球类，等等，使孩子的天分能在早期“玩耍”过程中得到充分展示。 第三，细致观察，发现兴趣。父母的作用就是在孩子展示“十八般武艺”的过程中进行细致入微的观察，从中发现孩子真正的兴趣所在，只有乐此不疲的东西才是孩子最擅长的，亦即天分。因此，父母观摩的时间不宜太长，一旦发现孩子的天分后，就要立即加以正确引导，让孩子沿着一条正确的人生道路纵深发展。 可怜天下父母心！谁不希望自己的孩子将来有出息？有的父母希望子女成龙成风，有的父母只愿孩子拥有健康的人生和普通的生活，但那都不是父母所能左右的，真正的主动权还是掌握在孩子自己的手中！父母们，你们想清楚了吗？你们做对了吗？
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近亲结婚的危害，解答网友的问题
xupeiyang 2012-10-15 15:14
春风细雨14:59:55 如果上辈的人是近亲的话，下辈的人没什么缺陷，那下辈的人会不会留下什么坏的基因？ 朋友15:00:22 近亲结婚啊 春风细雨15:00:39 表姨亲 我的父辈的人 朋友15:01:11 　 在我国一些偏僻的地区仍存在着近亲结婚的旧习俗，认为这是“亲上加亲，不断亲缘”。其实近亲结婚所带来的危害是相当大的，主要是增加了下一代遗传性疾病发生的机会。 　　有许多人可能携带某些遗传病的基因，而不表现出来，成为“隐性遗传病携带者”；如果他和有相同血缘的、带有遗传病基因的近亲结合，那么他们的子代就会将父母隐性遗传病外显出来成为显性，临床上表现为疾病。所以遗传病的机会就增加了；如果他和非相同血缘的人结合（携带同一遗传病基因的机会很小），那么他们的子代得遗传病的机会就减少了。有人统计，近亲结婚后他们的下一代儿童死亡率比非近亲结婚的高出3倍，近亲结婚的后代遗传性疾病的发病率比非近亲结婚的后代高出150倍。 　　那么，怎样才能算是近亲呢？近亲是指直系亲（父母与子女，祖父母与孙子女，外祖父母与外孙子女等）和三代以内旁系血亲（兄弟姐妹、堂兄弟姐妹、舅、姨、姑、叔等）。 　　即使已经成婚的，在考虑怀孕之前应该进行遗传咨询。出生后的孩子应加强随访，定期检查。如果第一个孩子生后患遗传性疾病，是不是生第二胎应去医院进行遗传咨询。如果抱着侥幸的心理，冒风险再生一个，至少可以说再生一个其遗传性疾病的发生率远远比一般人群要高。曾遇到一对表兄妹结婚的夫妇，连生三胎均为头小畸形，终日卧床不起，成为家庭的负担。 　　避免近亲结婚，可以有效地控制遗传性疾病的发生率，同时也是提高整个中华民族的人口质量的重要措施。现在已经制定了新的婚姻法，《婚姻法》明确规定：“直系血亲和三代以内的旁系血亲”禁止结婚。
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中国的佛莱德立希共济失调(Friedreich's ataxia)缘自基因漂变？
duke01361 2012-7-20 21:34
中国的佛莱德立希共济失调(Friedreich's ataxia)缘自基因漂变？ 直到2009年的时候，我还是总认为Friedreich's ataxia只有西方人发病率最高。 那一年，我在澳大利亚，当我和澳大利亚与新西兰佛莱德立希(Friedreich's ataxia)疾病协会主席Peter Goshe教授谈论起Friedreich's ataxia病理的研究进展时，我还和他开玩笑，建议他们通过与华人联姻输入一些“好”的基因。那个时候之前我确实一直认为Friedreich's ataxia在中国人群中极少，因为我们没有发现相关的患者。 后来，在研究生的协助下，我们先后发现了数例这种遗传性疾病的病友。而且，罹患这类疾病的病友的年龄可以低到仅有5岁。当我把这种情况和美国滨西法尼亚大学的lynch博士谈起时，他感到非常不可思议！因为他也和我一样，总认为Friedreich's ataxia是印度人和白人的疾病，和黄皮肤的中国人没有什么关联。同时也和中部非洲人、非裔美国人和除印度人之外的大部分亚洲人没有什么关系。 大部分Friedreich's ataxia遗传病患者起因于其细胞内第9号染色体（9q13-q21.1）编码FRDA (Frataxin)蛋白的基因中第一个内含子中的GAA三核苷酸重复序列的“扩增”有关。正常人群中，该位点的GAA重复序列单位大约6~34个，呈现两种不同的分布类型，83%的人的GAA重复单位数目在6~12，剩下的人群基本为14~34个。但是，Friedreich's ataxia遗传病患者的GAA数目可以在67~1700,以800~1000个GAA重复单位为最常见。这种“扩增”后的GAA重复序列严重影响FRDA (Frataxin)蛋白的表达，而FRDA (Frataxin)蛋白广泛分布在中枢神经系统中的脊髓、小脑和大脑皮层，以及非神经系统中的心脏、骨骼肌、肝、肾和胰脏细胞中。 FRDA (Frataxin)蛋白与这些细胞内“铁”代谢有关。涉及到向线粒体内输送“铁”，防止线粒体中的中间肽酶对铁在线粒体内的集聚作用。 Friedreich's ataxia遗传病的发病率约为30,000到50,000分之1，人群中致病基因携带者的频率为60到110分之1。如上所讨论的那样，在亚洲人的非洲人群中发病率相对较低。 症状一般出现在20岁之前，有些也可能在50岁之后出现症状。 一般而言，发病年龄越小，病情越严重。 在我们发现的中国最小年龄发病者为4.9岁。安徽人，这个可怜的孩子很早就出现了征候，现在只能依靠艾迪本、辅酶Q10和维生素E维持。 我们很想搞明白中国人群中Friedreich's ataxia遗传病基因改变是如何产生的？因为就现有的观点，这个基因的“先证者”（Founder)可能出现在20,000年前的亚洲。 我不知道中国的Friedreich's ataxia患者是否与这个“先证者”的基因有关？ 我非常遗憾地发现，出现Friedreich's ataxia征候的朋友均与中国南方地区有关系。 我们很想知道我国的这种情况是如何发展起来的...
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前景广阔的zinc finger nuclease技术
JackyJzhang 2011-8-17 17:01
最近关注了一项新的技术，叫做zinc finger nuclease（ZFN），真是非常强大。它的核心就在于可以直接去改造细胞基因组中的某个基因，通过zinc finger proteins（ZFP）去识别碱基，然后由FokI酶进行剪切，在我刚开始用内切酶做克隆时，就想要是任何序列都可以进行酶切操作就好了，想不到现在真的看到了实现的可能。 这项技术的在临床上应用的前景是显然是非常广阔的，对于一些遗传病，尤其是那种点突变导致的，这项技术简直就是为治 疗这种疾病量身定做的。目前有一家医药公司sangamo biosciences正在运用这种技术进行HIV的临床试验，运用ZFN来消除病人T细胞的CCR5表达，也是对于这项技术非常好的运用。 这项技术给我的感觉很类似于RNAi技术，刚开始时其巨大的临床价值吸引人们进行研究，ZFN也面临着诸多技术难题，比如染色体的高级结构会妨碍剪切，最重大的难题是虽然ZFP识别序列越搞越长，但还是不能避免非特异性，最近的两篇方法学文章就发现这项技术在基因组识别的特异性上还有待提高。在RNAi技术越来越淡出临床时，ZFN能不能有所为目前还很难说。 但是这项技术的意义起码在实验室中是非常重大的，如果将来发展成熟，成本降低，很可能像siRNA一样，在实验室中扮演非常重要的角色。对于一些小实验室来说，knockout mice成本太高，对竞争激烈的大实验室来说，knockout mice时间可能过长，相比较siRNA knockdown，ZFN可以迅速提供knockout细胞株，简直是进行基因功能研究的福音。
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遗传病有什么特点？
热度 9 qpzeng 2011-4-12 22:48
遗传病有什么特点？
顾名思义， 遗传病就是父母遗传给子女的疾病。既然是遗传，就涉及到基因，遗传病简而言之就是基因出现问题导致的疾病。 人类的基因组分布在两个不同的亚细胞空间，一个分布在细胞核内，以染色体（DNA+蛋白质）形式存在；另一个分布在线粒体内，以环状DNA形式存在。如果染色体（大段基因）出现问题（染色体数目异常或染色体结构变异），称为 染色体病 ，包括常染色体病和性染色体病；如果染色体上个别基因出问题（点突变），称为 基因病 ，分为单基因病和多基因病；如果线粒体DNA出问题，称为 线粒体（遗传）病 。 什么是常染色体和性染色体？人类的每个体细胞中都含有46条染色体（2n=46），包括22对常染色体和1对性染色体（男性为XY，女性为XX）；性细胞（精、卵）中则有23条染色体（n=23），包括22条常染色体和1条性染色体（精子为Y或X，卵子为X）。 我们每个人的染色体，不论男女，都是一半来自父亲，一半来自母亲。 遗传病仍然是可以诊断但基本上不能治疗或难以治疗的疾病。 虽然基因治疗展现出良好的应用前景，但目前仍处于临床试验阶段。对孕妇进行产前诊断并杜绝遗传病患儿出生是确保人口健康质量的关键一环。为此，大家都应该了解一点遗传病的基本知识及其发生特点，坚持“婚前检查”和“产前诊断”等优生优育措施！ 一、 种类多、发生率不等 。目前报告的遗传病已有上万种之多，其中单基因遗传病就有10210种，虽然每种单基因病的发生率仅为百万分之一至万分之一，但人群中各种单基因病的总发生率却达到3%-5%；多基因遗传病有100余种，发病率都较高，如原发性高血压为6%，使多基因病总发生率高达15%-20%；染色体病也有100余种，如先天愚型（唐氏综合症）等，但发生率较低，仅为0.5%-1%。不过，将以上3类遗传病加起来，遗传病的群体发生率高达20%-25%，100个人中就有20-25个遗传病患者！ 二、 显性与隐性 。对于基因病，通常正常基因为显性，异常基因为隐性。因此，如果父母中只有一方的基因异常（隐性基因），而另一方的基因正常（显性基因），那么后代就不是遗传病患者，但却是遗传病携带者。这就是说，只要不是近亲结婚，两个相同隐性基因碰到一起的机会少之又少。因此， 基因型不等于表现型，关键看基因是否显性，而显性的本质就是能编码有功能的蛋白质或酶。 三、 伴性遗传 。有些基因异常发生在性染色体上，如血友病（出血后不能凝血）、红绿色盲（分不清红色和绿色）等都是X染色体上的基因缺陷。由于女性的性染色体组成是XX，通常情况只有一条X染色体携带血友病基因，而另一条X染色体携带正常基因，因此女性一般都不是血友病、红绿色盲患者，而却是血友病、红绿色盲的携带者。相反，男性的性染色体组成是XY，Y染色体不能补偿X染色体的基因缺陷，只要母亲是血友病或红绿色盲携带者，儿子注定是血友病或红绿色盲患者。 对英国皇家谱系调查发现，血统高贵的维多利亚女王就是一个血友病携带者，在女王生育的后代（子女、孙、曾孙）中，共有12名血友病患者（XbY）或携带者（XBXb），其中7名王子是血友病患者，5名公主是血友病携带者（见下图）。随着皇家公主远嫁他乡，又将血友病带到沙皇俄国及欧洲其他国家的王室，生下更多的血友病王子。 图中红色方块为患有血友病的王子（XbY），红圈为携带血友病的公主（XBXb），黄块（XBY）或黄圈（XBXB）为正常的王子或公主。II10、III7应为血友病携带者。 此外，人的线粒体都来自卵细胞，若母亲患线粒体遗传病，子女必为线粒体遗传病患者，称为母系遗传。 遗传病是人类进化过程中遗留下来的“残渣”，但因为人类特殊的情感和道德观念，不可能遗弃患有遗传病的后代，同时又由于早期人类的愚昧和无知，允许遗传病患者（不包括遗传病携带者）繁衍后代，造成遗传缺陷基因的广泛扩散。 随着科学技术的发展，现代人完全可以识别并筛查遗传病携带者，更易诊断处于孕期中的遗传病胎儿。只要人们相信科学，积极配合进行产前诊断，就有可能逐步减少遗传病的发生率。
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常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病（CADSIL）研究现状
xupeiyang 2010-6-9 09:03
研究现状文献分析结果见： http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB04pzb9vg0cdfuI3I1I00h001000j100300.y 检索用词与检索策略： CADASIL or cerebral artosomal dominant arteriopath with subcortical infarcts and leukoencephalopathy 　　CADSIL（cerebral artosomal dominant arteriopath with subcortical infarcts and leukoencephalopathy)即是常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病。伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病，是一种遗传性小动脉疾病，位于19号染色体上的Notch3基因突变所致的遗传性脑小血管疾病，表现为皮质下缺血事件，并导致进行性痴呆伴假性球麻痹。 　　临床表现 ：1，多在35－45岁发病，多无高血压史，常有家族史。 　　2，患者反复出现TIA,皮质下梗死及腔隙性梗死的症状体征，可伴有头痛，痴呆，假性球麻痹，抑郁和尿便失禁。 　　3，CT或MRI显示皮质下或脑桥的梗死灶。 　　4，脑或者皮肤活检可见特征性血管壁变厚，血管平滑肌中层细胞嗜锇颗粒沉积，检测基因突变可以确诊。 1977年,Sourander与Walinder 描述了一种家族遗传性的非动脉硬化性、非淀粉样变脑血管病.临床上以中年起病,反复发作缺血性脑卒中,渐出现多发性脑梗塞及痴呆为特征,缺乏脑血管病的主要危险因素,作者将此病命名为遗传性多梗塞痴呆(hereditary multi-infarct dementia).在1977～1994年,数宗报道均描述了9个欧洲家系的一种常染色体显性遗传疾病,可致卒中和痴呆.1993年Bousser等 在法国巴黎召开国际专题讨论会,将此病命名为伴有皮质下梗塞和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL).2000年谢淑萍等 首次报道了我国一家系中的4例CADASIL,之后国内陆续有CADASIL的病例报道 ,但为数不多.本文对该病的研究近况进行综述。 作 者： 林志坚 张海鸥 作者单位： 北京大学深圳医院神经内科,广东,深圳,518036 刊 名： 中国误诊学杂志 ISTIC 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF MISDIAGNOSTICS 年，卷(期)： 20055(3) 分类号： R749.16 相关文献报道： http://tech.sina.com.cn/d/2010-06-09/08304289234.shtml 被遗传恶魔摧毁的家庭：家族3代无法逃避 http://www.sina.com.cn 2010年06月09日08:30 中国青年报
个人分类: 遗传病学|3898 次阅读|0 个评论
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