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Everolimus治疗乳腺癌的新进展: bionion 2015-1-30 10:09; 背景：临床研究结果表明，乳腺癌细胞可以抵抗标准激素疗法和激活 mTOR 通路的化疗。在临床实验中，在激素疗法或者抗 HER2 疗法中加入 everolimus ，可以明显改善乳腺癌患者的治疗结果。这次审查的目的是讨论 everolimus 在所有类型乳腺癌中的疗效和安全性。适用范围：依维莫司在临床研究中表现出积极的效果，并在文献数据库 PubMed, ASCO 和 San Antonio Breast Cancer Symposium 的会议摘要中进行一次搜索，使用下列关键字进行搜索： 'everolimus', 'RAD001', 'mTOR inhibitor', 'breast cancer''endocrine therapy resistance' and 'HER-2 targeted therapies' ，最近一次搜索在 2013 年 9 月 10 号，这次审查中最重要的限制条件就是只包括 everolimus 在临床 1 期和 2 期中的数据。结果：临床前研究表明， mTOR 的通路激活可以影响所有种类乳腺癌的反应机制。 TAMRAD 和 BOLERO-2 的研究结果表明，对于抵抗 aromatase 抑制剂的乳腺癌患者，通过抑制 mTOR 联合内分泌治疗可能是一种新策略。在 BOLERO-2 研究中，相对于 exemestane 加 placebo 的单臂试验， everolimus 加 exemestane 的单臂试验组显示出更长的生存期。在最近完成的 BOLERO-3 实验中， mTOR 的抑制性结合曲妥珠单抗联合长春瑞滨治疗相比，曲妥珠单抗联合长春瑞滨独自一人在曲妥珠单抗耐药 MBC 患者显著改善 PFS 。结论：最近的试验已经表明， everolimus 联合 trastuzumab 在 HER2 阳性的乳腺癌治疗中已经产生了积极的抗癌效果，在与 exemestane 联合治疗受激素阳性的转移性乳腺癌患者中也显示出积极效果。 Results of ongoing studies with everolimus show evidence that usingeverolimus in earlier stages of the disease, namely in the adjuvant andneoadjuvant settings, could be benefical.; 923 次阅读|0 个评论

Everolimus治疗乳腺癌的新进展: bionion 2015-1-30 10:02; 背景：临床研究结果表明，乳腺癌细胞可以抵抗标准激素疗法和激活 mTOR 通路的化疗。在临床实验中，在激素疗法或者抗 HER2 疗法中加入 everolimus ，可以明显改善乳腺癌患者的治疗结果。这次审查的目的是讨论 everolimus 在所有类型乳腺癌中的疗效和安全性。适用范围：依维莫司在临床研究中表现出积极的效果，并在文献数据库 PubMed, ASCO 和 San Antonio Breast Cancer Symposium 的会议摘要中进行一次搜索，使用下列关键字进行搜索： 'everolimus', 'RAD001', 'mTOR inhibitor', 'breast cancer''endocrine therapy resistance' and 'HER-2 targeted therapies' ，最近一次搜索在 2013 年 9 月 10 号，这次审查中最重要的限制条件就是只包括 everolimus 在临床 1 期和 2 期中的数据。结果：临床前研究表明， mTOR 的通路激活可以影响所有种类乳腺癌的反应机制。 TAMRAD 和 BOLERO-2 的研究结果表明，对于抵抗 aromatase 抑制剂的乳腺癌患者，通过抑制 mTOR 联合内分泌治疗可能是一种新策略。在 BOLERO-2 研究中，相对于 exemestane 加 placebo 的单臂试验， everolimus 加 exemestane 的单臂试验组显示出更长的生存期。在最近完成的 BOLERO-3 实验中， mTOR 的抑制性结合曲妥珠单抗联合长春瑞滨治疗相比，曲妥珠单抗联合长春瑞滨独自一人在曲妥珠单抗耐药 MBC 患者显著改善 PFS 。结论：最近的试验已经表明， everolimus 联合 trastuzumab 在 HER2 阳性的乳腺癌治疗中已经产生了积极的抗癌效果，在与 exemestane 联合治疗受激素阳性的转移性乳腺癌患者中也显示出积极效果。 Results of ongoing studies with everolimus show evidence that usingeverolimus in earlier stages of the disease, namely in the adjuvant andneoadjuvant settings, could be benefical.; 1013 次阅读|0 个评论

Everolimus治疗乳腺癌的新进展: bionion 2015-1-30 10:01; 背景：临床研究结果表明，乳腺癌细胞可以抵抗标准激素疗法和激活 mTOR 通路的化疗。在临床实验中，在激素疗法或者抗 HER2 疗法中加入 everolimus ，可以明显改善乳腺癌患者的治疗结果。这次审查的目的是讨论 everolimus 在所有类型乳腺癌中的疗效和安全性。适用范围：依维莫司在临床研究中表现出积极的效果，并在文献数据库 PubMed, ASCO 和 San Antonio Breast Cancer Symposium 的会议摘要中进行一次搜索，使用下列关键字进行搜索： 'everolimus', 'RAD001', 'mTOR inhibitor', 'breast cancer''endocrine therapy resistance' and 'HER-2 targeted therapies' ，最近一次搜索在 2013 年 9 月 10 号，这次审查中最重要的限制条件就是只包括 everolimus 在临床 1 期和 2 期中的数据。结果：临床前研究表明， mTOR 的通路激活可以影响所有种类乳腺癌的反应机制。 TAMRAD 和 BOLERO-2 的研究结果表明，对于抵抗 aromatase 抑制剂的乳腺癌患者，通过抑制 mTOR 联合内分泌治疗可能是一种新策略。在 BOLERO-2 研究中，相对于 exemestane 加 placebo 的单臂试验， everolimus 加 exemestane 的单臂试验组显示出更长的生存期。在最近完成的 BOLERO-3 实验中， mTOR 的抑制性结合曲妥珠单抗联合长春瑞滨治疗相比，曲妥珠单抗联合长春瑞滨独自一人在曲妥珠单抗耐药 MBC 患者显著改善 PFS 。结论：最近的试验已经表明， everolimus 联合 trastuzumab 在 HER2 阳性的乳腺癌治疗中已经产生了积极的抗癌效果，在与 exemestane 联合治疗受激素阳性的转移性乳腺癌患者中也显示出积极效果。 Results of ongoing studies with everolimus show evidence that usingeverolimus in earlier stages of the disease, namely in the adjuvant andneoadjuvant settings, could be benefical. 参考文献： http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24050600; 676 次阅读|0 个评论

[转载]EGFR抑制剂Erlotinib的研究进展: bionion 2015-1-29 15:22; 一、 EGFR 简介 EGFR 是原癌基因 c-erbB1 的表达产物，是表皮生长因子受体（ HER ）家族成员之一。该家族包括 HER1 （ erbB1 ， EGFR ）、 HER2 （ erbB2 ， NEU ）、 HER3 （ erbB3 ）及 HER4 （ erbB4 ）。 HER 家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。 EGFR 广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面， EGFR 信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。 EGFR 等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。二、信号通路图三、 Erlotinib 生物活性 Erlotinib HCl(OSI-744) 是一种 EGFR 抑制剂， IC50 为 2 nM ，对 EGFR 的选择性比 c-Src 或 v-Abl 高 1000 倍以上。体外研究： Erlotinib 作用于 HNS 人头部和颈部肿瘤细胞，有效抑制 EGFR 自磷酸化， HNS 人头部和颈部肿瘤细胞是表达高水平 EGFR 的细胞系。 Erlotinib 对 SBC-5 细胞增殖没有作用效果。相反 , Erlotinib 显著抑制 PC-9 细胞增殖 , 这种作用存在剂量依赖性， PC-9 细胞在 EGFR 基因第 19 外显子含缺失突变。 Erlotinib 处理也不会影响 SBC-5 细胞迁移。 Erlotinib 抑制 HPAC 细胞和 Capan-1 细胞生长， IC50 分别为 1.1 和 3μM 。 10 uM Erlotinib 抑制 EGFR 在 Y845 (Src 依赖性磷酸化 ) 和和 Y1068( 自磷酸化 ) 位点磷酸化。 Erlotinib 只有作用于最敏感的细胞株时，抑制细胞外信号调节激酶 , Akt, 和 S6 。体内研究： Erlotinib 单独作用于 H460a 肿瘤模型，抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，与药物的循环水平相关。原文地址： http://www.dxy.cn/bbs/topic/30046124; 2120 次阅读|0 个评论

Docetaxel对乳腺癌临床疗效的研究: bionion 2015-1-23 13:44; Docetaxel ，具有生物毒性的紫杉烷，是一种可有效治疗乳腺癌的微管抑制剂。 Docetaxel 作为一种细胞毒性剂对转移性乳腺癌的疗效是公认的。到目前为止，如果化疗失败后，没有一个单一的标准方案已被确定为最适合于患者的转移性乳腺癌。然而， Docetaxel 单一疗法给药，每 3 周作为 1 小时输注的功效类似或比阿霉素，紫杉醇和氟尿嘧啶加长春瑞滨更好，并且比甲氨喋呤加氟尿嘧啶或丝裂霉素加长春碱的更好。尽管 Docetaxel 与中性粒细胞和其他不良事件相关联，它的整体耐受性通常是可以被大多数患者接受的。因此 Docetaxel ，是转移性乳腺癌患者在历经化疗失败后的一个有效的选择。药理特性 Docetaxel 是一种抗微管剂通过促进和稳定微管组装同时防止微管的解聚，主要发挥其细胞毒性活性。这导致抑制正常细胞的分裂。在体外和体内， Docetaxel 具有针对广泛的癌细胞的抗肿瘤活性，表明协同活性与几个抗肿瘤药，通常具有对人乳腺癌细胞系比紫杉醇更大的细胞毒性活性。 Docetaxel 的药代动力学是线性的临床相关剂量的，并且与一个三室模型是一致的。 Docetaxel 是高度与血浆蛋白结合，但在稳定状态下的分布容积大。它主要是由细胞色素 P450 3A4 同工酶代谢并经由胆道排泄主要粪便。药物的清除是癌症患者严重的血液毒性很强的独立预测因子。疗效在妇女的转移性乳腺癌先前暴露于蒽环类或烷基化剂， Docetaxel 单一疗法用对肿瘤进展时间（ TTP ）的中值为 10.4-16.0 个月总生存期，客观响应率的 30.0-47.8 ％（ ORR ）和时间相关联的 4.4-6.5 个月。在 head-to-head 比较试验中， Docetaxel 作为单一疗法至少和 doxorubicin, paclitaxel ， fluorouracil 一样有效（在总生存时间， ORR 和 TTP 方面），比 methotrexate 加上 fluorouracil 或 mitomycin 加上 vinblastine 的联合疗法更有效。生存时间（ 15.4 VS12.7 个月）， TTP （ 5.7 VS3.6 个月）和响应时间（ 7.5 VS4.6 个月）中位值分别为显著（ P ≤ 0.03 ），再与 Docetaxel 比紫杉醇。在生活质量与健康相关的结果 Docetaxel 和比较器之间的差异一般不显著。在第三阶段的联合治疗研究， Docetaxel 联合阿霉素或表阿霉素导致类似的总生存期为临床相关的比较组合。结果是与 Docetaxel 联合卡培他滨两种或吉西他滨和前组合相似比 Docetaxel 单药治疗更有效。耐受性虽然严重的不良反应为常见， Docetaxel ，对照临床试验的耐受性普遍接受。严重的中性粒细胞减少影响到大多数 Docetaxel 的收件人，用发热中性粒细胞减少发生在大约八分之一的病人。剂量累积严重水肿报道，在 Docetaxel 的收件人 6.5 ％，虽然与前用药预防糖皮质激素。 3 其他级或 4 级不良事件包括虚弱，口腔炎，感染，感觉神经，皮肤或消化道事件，指甲的变化，发热严重在没有感染，肌痛和过敏反应。在比较单一的试验，中性粒细胞减少一般发生往往与 Docetaxel 比的比较，除多柔比星，那里的发病率相似。其他严重的血液，心脏和胃肠道不良事件较少频繁与 Docetaxel 比阿霉素。 Docetaxel 的 3 级或 4 级中性粒细胞和中性粒细胞减少发热比紫杉醇几个非血液学不良事件显著发生率较高有关 ; 然而，患者在 Docetaxel 的手臂接受治疗均较紫杉醇臂（ 6 VS4 次）以上的周期。在联合治疗方案的耐受性 Docetaxel 是大致类似于比较药物，除了血液的不良事件的发生率较高。参考文献：http://link.springer.com/article/10.2165/00003495-200565170-00007; 2291 次阅读|0 个评论

PKC抑制剂Staurosporine的生物性质: bionion 2015-1-20 10:27; Staurosporine 是一种有效的 PKC 抑制剂，作用于 PKC α , PKC γ和 PKC η时， IC50 分别为 2nM, 5nM 和 4nM ，对 PKC δ (20 nM) 和 PKC ε (73 nM) 也有一定的抑制效果，对 PKC ζ有轻微激活作用。信号通路图：体外研究： Staurosporine 也强抑制 HeLa S3 细胞， IC50 为 4 nM 。 Staurosporine 也抑制多种其他蛋白激酶，包括 PKA, PKG, 磷酸激酶 , S6 激酶 , 肌球蛋白轻链激酶 (MLCK), CAM PKII, cdc2, v-Src, Lyn, c-Fgr, 和 Syk ， IC50 分别为 15 nM, 18nM, 3 nM, 5 nM, 21 nM, 20 nM, 9 nM, 6 nM, 20 nM, 2 nM, 和 16 nM 。 Staurosporine (1 μ M) 诱导 PC12 细胞 90% 以上凋亡 , 这种作用可被过量表达的 Bcl-2 抑制 , 或者 zVAD-fmk, cycloheximide (10 μ M) 及 actinomycinD (5 μ M) 处理也可抑制。相应地 , Staurosporine 处理，诱导细胞内游离钙水平 i 快速且持久的提升，线粒体活性氧（ ROS ）的积累 , 及随后的线粒体功能障碍。通过 caspase-8 激活和 Bid 分裂，功能性 caspase-3 的表达可增强 Staurosporine 诱导 MCF7 细胞死亡。 1 μ M Staurosporine 处理，只部分抑制 IL-3 刺激的 Bcl2 磷酸化，而完全阻断 PKC 调节的 Bcl2 磷酸化。 Staurosporine 诱导人类包皮成纤维细胞 AG-1518 凋亡 , 根据溶酶体组织蛋白酶 D 调节的细胞色素 c 释放和 caspase 激活。除了激活传统线粒体凋亡通路 , Staurosporine 触发一种新型内在凋亡通路 , 依赖 Apaf-1 存在时对 caspase-9 的激活。体内研究：在局部贫血前，使用 Staurosporine(0.1-10 ng) 预处理局部贫血沙鼠和大鼠模型，可防止神经元损伤，这种作用存在剂量依赖性，说明 CAl 锥体细胞死亡涉及 PKC 。; 5005 次阅读|0 个评论

2-Methoxyestradiol对蜕膜化子宫内膜基质细胞VEGF分泌的影响: chenxiaohong 2015-1-19 10:22; 血管生成是胚泡着床的关键步骤，近来研究发现，子宫内膜间质细胞蜕膜化后，血管内皮生长因子 (VEGF) 分泌增高，后者作用于子宫内膜，使血管通透性增强、血管迅速生长，从而激活胚泡着床。因此 , 若抑制蜕膜化子宫内膜基质细胞中 VEGF 表达 , 可能会对胚泡植入与妊娠维持产生影响，从而发挥抗早孕作用。新生血管抑制剂—— 2-Methoxyestradiol 对蜕膜化子宫内膜基质细胞中 VEGF 产生的影响，为探索新型抗早孕药物提供依据。 2-Methoxyestradiol 对蜕膜化子宫内膜基质细胞 VEGF 分泌的影响 ELISA 结果表明，蜕膜化后基质细胞 VEGF 分泌水平明显增加 , 当用 1 μM 和 10 μML 浓度的 2-Methoxyestradiol 处理后 , 即可降低蜕膜化子宫内膜基质细胞 VEGF 的分泌 , 且这一降低作用在 2-Methoxyestradiol 50 μM 浓度时更明显。 2-Methoxyestradiol 对蜕膜化子宫内膜基质细胞 VEGF mRNA 的影响 RT-PCR 结果表明 ,1 μM 、 10 μM 、 50 μM 3 个浓度的 2-Methoxyestradiol 可以显著降低蜕膜化基质细胞中 VEGFmRNA 水平 , 且这一降低作用在 2- 甲氧雌二醇 50 mM 浓度时更明显。; 2286 次阅读|0 个评论

VEGFR抑制剂Motesanib的研究进展: bionion 2015-1-19 09:14; Motesanib Diphosphate (AMG-706) 是一种有效的 ATP 竞争性的 VEGFR1/2/3 抑制剂， IC50 分别为 2 nM/3 nM/6 nM ；对 Kit 具有相似的抑制活性，对 VEGFR 选择性比 PDGFR 和 Ret 高 10 倍。 Phase 3 。信号通路图：体外研究： Motesanib Diphosphate 作用于人 VEGFR 家族具有广谱活性，作用于 EGFR, Src, 和 p38 激酶选择性 1000 。与选择性相一致 , Motesanib Diphosphate 显著抑制 VEGF 诱导的 HUVECs 细胞增殖， IC50 为 10 nM, 而对 bFGF 诱导的增殖没有效果， IC50 为 3,000 nM 。 Motesanib Diphosphate 也有效抑制 PDGF 诱导的增殖和 SCF 诱导的 c-kit 磷酸化， IC50 分别为 207 nM 和 37 nM, 但是作用于 EGF 诱导的 EGFR 磷酸化和 A431 细胞活性没有效果。虽然作用于 HUVECs 不具有抗增殖活性，但是 Motesanib Diphosphate 却使细胞对放射性很敏感。体内研究： Motesanib Diphosphate 按 100 mg/kg 剂量处理，显著抑制 VEGF 诱导的血管通透性，这种作用存在时间依赖性。 Motesanib Diphosphate 每天口服处理大鼠角膜模型两次或一次，有效抑制 VEGF 诱导的血管生成，这种作用存在剂量依赖性， ED50 分别为 2.1 mg/kg 和 4.9 mg/kg 。 Motesanib Diphosphate 作用于肿瘤细胞，通过选择性靶向作用于血管新生而使 A431 移植瘤衰退，这种作用存在剂量依赖性。 Motesanib Diphosphate 处理 MCF-7, MDA-MB-231, 或 Cal-51 移植瘤，显著降低肿瘤生长和血管密度，这种作用存在剂量依赖性，而和 Docetaxel 或 Tamoxifen 联用时则显著增强。 Motesanib Diphosphate 和辐射作用一起作用于头部和颈部鳞状细胞癌（ HNSCC ）移植瘤模型，具有显著抗癌活性。; 3309 次阅读|0 个评论

Beta-Lapachone对肿瘤作用的研究进展简析: chenxiaohong 2015-1-15 15:49; 萘醌类化合物的抗肿瘤作用早已被人们所认识 , 一些重要的天然产物如紫草素、 Plumbagin 、维生素 K3 等已在临床上用于多种肿瘤的治疗 , 近年来 , 对萘醌类抗肿瘤作用的机理研究取得长足的进展 , 除早期报道的对肿瘤细胞的烷基化作用外 , 它们还可干扰肿瘤生长所必需的多种酶系统 , 如拓扑异构酶、端粒酶、半胱天冬蛋白酶、蛋白酪氨酸磷酸化酶 , 诱导细胞凋亡 , 各类萘醌化合物对不同酶系统表现出不同的选择性。但是 , 还没有一种机理可以完全解释此类化合物的抗肿瘤作用。萘醌类化合物的研究主集中在 Beta-Lapachone 及其类似物上。 Beta-Lapachone 是一种 TOPO 的选择性抑制剂。在研究中通过变换 DNA 底物、 TOPO 和 Beta-Lapachone 的加入顺序 , 发现 Beta-Lapachone 不能抑制酶和底物的结合 , 而是直接与 TOPO 结合形成复合物 , 从而使酶失去与底物结合的机会。 NAD(P)H: Quinone 氧化还原酶 ( NQO1) 活性是其细胞毒作用的决定性因素。 Beta-Lapachone 在 NQO1 的作用下 , 消耗掉一分子的 NAD( P) H, 被还原为对苯二酚结构 ( HQ) 。而 HQ 不稳定 , 自发地通过半醌中间体氧化生成其原来的母体。这样 NAD( P) H 迅速的被消耗 , 同时生成大量的半醌 , 在细胞内产生氧化应激。 NAD(P)H 的消耗可能会活化离子激活蛋白激酶 , 并最终导致细胞的凋亡。所以 Beta-Lapachone 用于那些 NQO1 过度表达肿瘤 ( 如胸部、结肠及肺部肿瘤 ) 的治疗中 , 作用可能更好一些。; 2714 次阅读|0 个评论

Celecoxib对抗化疗的癌细胞系的研究进展: bionion 2015-1-15 09:32; 背景 Celecoxib 是一种用于治疗疼痛和关节炎的非甾体抗炎剂（ NSAID ），且有抗肿瘤和抗血管生成的效果，这些功效近几年来被一些实验室所证实。然而，这种药物对那些具有抗化疗药性的肿瘤细胞系中的作用还没有被揭示。这里我们评估 Celecoxib 在一个具有抗药性的乳腺癌肿瘤（ TA3-MTXR ）中抗血管生成和抗肿瘤作用。结果对小鸡胚胎进行绒毛尿囊膜分析（ CAM ）， Celecoxib 可以减少其血管生成，可抑制小鼠 TA3-MTXR 肿瘤的生长和微血管密度，降低肿瘤转移的微血管密度，促进肿瘤的细胞凋亡并减少血管内皮生长因子（ VEGF ）的产生和抑制细胞增殖。结论在其他肿瘤细胞系中， Celecoxib 的抗血管生成和抗癌作用与其活性有关，这表明前列腺素（ PGs ）和 VEGF 生产都有涉及。这些结果使得 Celecoxib 结合其他实验性疗法成为可能，理想目标是获得协同作用。相关文献： Celecoxib decreases growth and angiogenesis and promotes apoptosis in a tumor cell line resistant to chemotherapy; 2098 次阅读|0 个评论

蛋白酶抑制剂Carfilzomib的活性研究: bionion 2015-1-14 13:06; Carfilzomib(PR-171) 是一种不可逆 proteasome 抑制剂， IC50 为 5 nM ，在体外优先抑制β 5 亚基的 ChT-L 活性，对 PGPH 和 T-L 活性很弱或没有作用。体外研究： Carfilzomib 抑制多种细胞系和源自患者的肿瘤细胞的增殖，包括多发性骨髓瘤。 Carfilzomib 诱导内在和外在的凋亡信号传导途径并激活 c-Jun N- 末端激酶 (JNK) 。与 bortezomib 相比， Carfilzomib 协同地塞米松 (Dex) 表现增强的抗 MM 活性，并克服了 bortezomib 等药物的抗性。 Carfilzomib 有选择地抑制β 5 亚基的 CHT- L 活性，在 10 nM 剂量时抑制超过 80 ％的活性。低剂量 Carfilzomib 短期处理导致优先结合特异性的β 5 组成 20S 蛋白酶体和β 5i 免疫蛋白酶体亚基。在 Carfilzomib 刺激的 ANBL -6 细胞中检测 caspase 活性，结果显示 caspase- 8 和 caspase -9 和 caspase-3 活性在 8 小时后大幅增加，和对照 8 小时后的细胞相比分别增加了 3.2 ， 3.9 和 6.9 倍。在 carfilzomib 处理过的细胞中，线粒体膜的完整性减少到 41%(Q1 + Q2) ，而在对照细胞中这一比例为 75 ％。在另一项研究中， Carfilzomib 也表现出对血液和实体肿瘤的临床前有效性。 Carfilzomib 直接一直破骨形成和骨吸收。体内研究： Carfilzomib 适度降低了体内异种移植物模型中肿瘤的生长。在持续或短暂处理下， Carfilzomib 有效地降低多发性骨髓瘤细胞活力。 Carfilzomib 增加骨小梁体积，减少骨吸收，并提高非肿瘤小鼠的骨形成。信号通路图：; 2686 次阅读|0 个评论

Icotinib用于抗肿瘤的作用机制: chenxiaohong 2015-1-13 14:18; EGFR 属于 Ⅰ 型生长因子家族（ ERRB 家族），为具胞外配体结合区、跨膜区及胞内酪氨酸激酶活性区的跨膜分子。大量研究表明， EGFR 在头颈部肿瘤、膀胱癌、 NSCLC 、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、大肠癌等上皮来源的肿瘤呈高表达，且其高表达率与肿瘤的转移、血管增生及化疗药的耐药性等密切相关。因而靶向 EGFR 的肿瘤治疗受到了广泛的关注，目前极有应用前景的便是小分子 TKI 。小分子 TKI 可与 ATP 可逆性地竞争胞内酪氨酸激酶的接触反应区，抑制 EGFR 的磷酸化，然后通过不同的信号传导通路调节多种基因的转录，从而影响肿瘤细胞的黏附、浸润和生长等功能活动。 Icotinib 是我国自主研发的第一个新型小分子靶向抗癌药，是一种强效、高选择性的口服 EGFR-TKI 。与传统细胞毒药物相比，它更易进入肿瘤细胞内，特异性地阻断 EGFR-TK 通路，抑制肿瘤细胞的增殖、浸润和转移，促进肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的疗效。且因 EGFR 主要高表达于上皮来源的肿瘤，而在正常细胞表达很少，因此较少引起骨髓及免疫功能的抑制等化疗中常见的毒副作用。; 2189 次阅读|0 个评论

Src/Abl抑制剂Bosutinib的生物活性: bionion 2015-1-13 09:28; 一、生活活性 Bosutinib(SKI-606) 是一种新型的 Sarcoma/Abelson (Src/Abl) 酪氨酸激酶双重抑制剂，其 IC50 分别为 1.2 nM 和 1 nM 。体外研究： Bosutinib 作用于 Src 比非 Src 家族激酶选择性高， IC50 为 1.2 nM, 且有效抑制 Src 依赖的细胞增殖， IC50 为 100 nM 。 Bosutinib 显著抑制 Bcr-Abl 阳性白血病细胞系 KU812,K562, 和 MEG-01 而不是 Molt-4, HL-60, Ramos, 和其他白血病细胞系的增殖， IC50 分别为 5 nM, 20nM, 和 20 nM ，比 STI-571 更有效。与 STI-571 类似 , Bosutinib 作用于 Abl-MLV 转化纤维，具有看增殖活性， IC50 为 90 nM 。 Bosutinib 浓度分别为 50 nM, 10-25 nM, 和 200 nM 时 , 切除 CML 细胞中的 Bcr-Abl 和 STAT5 及纤维中表达的 v-Abl 酪氨酸磷酸化，导致 Bcr-Abl 下游信号 Lyn/Hck 磷酸化受抑制。虽然不能抑制乳腺癌细胞增殖和存活，但是可明显降低乳腺癌细胞运动和入侵， IC50 为 250 nM, 提高细胞间粘附和β - 连环蛋白的膜定位。体内研究： Bosutinib 每天按 60 mg/kg 剂量有效作用于携带 Src- 转化纤维移植瘤和 HT29 移植瘤的裸鼠， T/C 值分别为 18% 和 30% 。 Bosutinib 口服给药小鼠 5 天，显著抑制 K562 肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按 100 mg/kg 剂量处理可根除大的肿瘤，按 150 mg/kg 剂量处理可除去肿瘤，且没有毒性。与作用于 HT29 移植瘤的效果相比， Bosutinib 按 75 mg/kg 剂量作用于携带 Colo205 移植瘤的裸鼠，每天两次，可抑制肿瘤生长，提高剂量后不会有更高效果，但是按 50 mg/kg 剂量处理则没有效果。二、信号通路图; 2482 次阅读|0 个评论

10058-F4抑制肾癌细胞增殖: chenxiaohong 2015-1-12 13:45; c-Myc 是从鸡病毒 V-myc 癌基因和同源物中分离出来的原癌基因 , 在细胞增殖、凋亡和分化等进程中起重要作用。 C-Myc 因基因扩增、染色体易位、突变在多种肿瘤中表达失控 , 参与肿瘤进程。通过 RT- PCR 发现 c-Myc 在肾癌中因基因扩增和染色体易位呈高表达。 c-Myc 通路在肾癌中呈持续活化状态 , 体外 RNAi 技术沉默 c-Myc 基因能有效抑制肾癌增殖、凋亡并可调节相应下游分子 , 但基因沉默对于肿瘤细胞的靶向作用有限。 c-Myc 编码产物为转录因子 , 主要与 Max 蛋白形成二聚体调节相应下游分子从而调节肿瘤进程。 10058-F4 是 c-Myc 小分子抑制剂 , 可下调 c-Myc 蛋白表达并特异性阻止 c-Myc-Max 复合物形成。因此 , 本次实验预用 c-Myc-Max 二聚体小分子抑制剂 10058-F4 研究其对肾癌 786-0 细胞增殖和凋亡的作用 , 探讨其潜在治疗作用。 10058-F4 抑制肾癌细胞 786-0 增殖及 c-Myc 蛋白表达： MTT 检测结果显示 , 加入 c-Myc 小分子抑制剂 10058-F4 后 , 抑制肾癌细胞 786-0 增殖 , 且呈浓度依赖性和时间依赖性 , Westernblot 法检测结果显示 10058-F4 能明显抑制 c-Myc 蛋白水平表达 , 并呈浓度依赖性。 10058-F4 影响 p21 、 p27 和 Bcl-2 蛋白表达： Western blot 法检测结果显示 , 10058-F4 可上调 p21 和 p27 蛋白表达 , 并明显下调 Bcl-2 蛋白 , 且呈浓度依赖性。; 2157 次阅读|0 个评论

Afatinib用于治疗EGFR阳性突变NSCLC（非小细胞肺癌）: bionion 2015-1-9 15:09; 目的：表皮生长因子受体（ EGFR ）突变阳性的非小细胞肺癌（ NSCLC ）是一种特定亚型肺癌，特征在于对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（ TKIs ）的敏感性。两个可逆的 EGFR 的 TKI （ gefitinib, erlotinib ）和不可逆的 ErbB 家族受体阻滞剂 afatinib 是目前被批准用于治疗 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌，但是目前并没有 head to head 实验报告。我们的目的是通过进行文献汇总分析（ NMA ），以评估三种药物的相对功效。材料和方法：对各文献进行系统回顾可以指导我们确认现有的资料，感兴趣的结果是无恶化存活期（ PFS ）和总存活期。对于 PFS ，调查评审结果认为不是所有实验的 PFS 都相对独立，结果用贝叶斯方法进行分析。结果：文献检索发现 246 的文章，被评定为合格，其中 21 项研究被列入 NMA ，包括在 EGFR 突变阳性的人群进行的八项试验。预计 PFS HR （ 95 ％置信区间， CRI ）的阿法替尼与吉非替尼相比为 0.70 （ 0.40-1.16 ）和厄洛替尼相比为 0.86 （ 0.50-1.50 ），在所有人群中。在所有的方法中， afatinib 被认为是最有效方法的 PFS 估计概率为 70 ％， erlotinib 为 27% 和 gefitinib 的 3 ％；化疗是最好的治疗的估计的概率为 0 ％。患者常见的突变估计 HR （ 95 ％ CRI ）为 0.73 （ 0.42-1.24 ），用于阿法替尼，厄洛替尼和 0.60 （ 0.34-0.99 ），用于阿法替尼吉非替尼相比较。 OS 调查结果没有发现这些治疗案例之间的显著不同。结论：我们是在在没有 head tohead 试验数据的情况下来比较 3 种 EGFR 抑制剂的功效，分析表明，阿法替尼是一种可行的疗法，用以替代厄洛替尼或吉非替尼。想要更确切地知道 3 种药物的相对优势，对其进行直接的基础实验是必须的。; 2561 次阅读|0 个评论

PKC抑制剂 GF109203X对视觉的影响: chenxiaohong 2015-1-7 14:11; 蛋白激酶 C(PKC) 是一类重要的蛋白磷酸化激酶 , 哺乳动物视网膜细胞均表达多种 PKC 亚型。目前尚不清楚 PKC 在近视发生中的作用。本研究将 GF109203X 注入豚鼠玻璃体 , 研究其对近视形成的影响。 1 材料三周龄大的豚鼠 20 只 , 分为对照组、 GF109203X 组。 GF109203X 溶解于 DMSO 中。 2 方法豚鼠右眼注射 GF109203X, 以 DMSO 作为对照。 7 天后 , 使用 PKC 活性测定试剂盒测定视网膜 PKC 活性。使用 TUNEL 试剂盒检测视网膜凋亡细胞。 3 结果眼内注射 GF109203X 能通过降低视网膜 PKC 活性 , 抑制近视形成 , 且对视网膜无毒性 , 表明视网膜 PKC 参与豚鼠近视的发生。 GF109203X 能调控一些与近视眼发生有关的视网膜因子 , 如一氧化氮、碱性成纤维细胞生长因子、酪氨酸羟化酶等基因的表达。推测 GF109203X 抑制近视眼形成的机制可能与干预视网膜近视相关因子的表达有关。; 1931 次阅读|0 个评论

A-205804抑制ICAM-1 和E-selectin表达: chenxiaohong 2014-12-31 11:17; 转移是恶性肿瘤高死亡率的主要原因。它的发展是一个多步骤的过程，在血液循环中，肿瘤细胞与远离原位病灶的血管内皮发生黏附是一个很重要的环节。而细胞间黏附分子 -1(ICAM-1) 、 E- 选择素 (E-selectin) 在肿瘤细胞与血管内皮细胞相互黏附过程中起重要作用。利用体外黏附模型，考察 A-205804 对肿瘤细胞 - 血管内皮细胞相互黏附能力及细胞黏附分子表达的影响，旨在进一步了解 A-205804 抗肿瘤转移的机制。用 LPS 激活血管内皮细胞后，可增强 HUVEC 黏附分子的表达。 A-205804 实验组与对照组比较，显著抑制 HUVEC 黏附因子 ICAM-1 、 E-selectin 的表达。随着 A-205804 剂量的增加， ICAM-1 、 E-selectin 值变小，对 ICAM-1 、 E-selectin 表达抑制作用增强，这种作用具有剂量依赖性。 A-205804 显著抑制 PG-HUVCE 相互黏附作用，联合用药更是存在协同作用，表明 A-205804 具有一定的抗肺癌转移作用。; 2107 次阅读|0 个评论

[转载]2-ME2抑制血管内皮生长因子(VEGF)表达的研究: chenxiaohong 2014-12-28 15:25; 材料和方法：采用 Megestrol acetate 及 Dibutyryl Cyclic AMP 诱导子宫内膜基质细胞蜕膜化。成功后，分别加入 3 种浓度 2-ME2 ，给药 48 小时后，收集细胞上清液，采用 ELISA 法测定 VEGF 分泌情况；同时抽提细胞 RNA ， RT-PCR 检测 VEGF mRNA 水平 ; 免疫细胞化学法测定细胞雌激素受体 (ER) 的表达。结果 :ELISA 检测表明 1μM 、 10μM 、 50μM 浓度的 2-ME2 均可降低细胞分泌 VEGF 的水平 ; RT- PCR 同样支持上述结果。实验结论 :2-ME2 可降低血管内皮生长因子( VEGF) 的表达。; 1174 次阅读|0 个评论

酒（2）: fs007 2010-12-13 04:46; 寻正 ==阅读《酒》系列第1节 ==阅读《酒》系列第3节科普作者方舟子为打击揭露他剽窃的亦明，写了一篇抨击解酒药的科普，其中宣称，乙醇是神经抑制剂，能减弱神经系统的活动。当血液中的乙醇含量比较低时，由于大脑中起抑制功能的区域的活动被乙醇抑制住了，换言之，大脑的抑制活动减弱了，这时人就会觉得比较放松、自信、健谈，飘飘然感觉很不错。真正有生物医学根基的人不免疑惑，啥时人脑有这么一个抑制中枢了？方舟子急欲出手抵制亦明对他的揭露，未能全面了解乙醇的生化作用，又制造了一个洋博士特有的笑话。阅读一些英文科普针对乙醇的介绍，你就很快发现，大多数材料中都称之为神经抑制剂。为什么我一再地宣称它是兴奋剂呢？难道我又违背了学术界主流意见？做成了寻普（一名松鼠语录）？不少人好斗酒，无论是什么场合，国人斗酒都几乎达到变态的程度事实上国人斗酒也是心理变态的体现。中国传统文化是压抑的，过度地追求礼礼是中华文化中要求社会成员时时刻刻针对其它成员表达善意的行为模式，而斗酒几乎是中国文化中礼所能允许的唯一能表达恶意的方式，于是乎所有的人性之恶都借斗酒暴露出来了斗酒，就是要把你灌醉出你的丑。很多人用身体健康作为借口避酒，却发现在变态的斗酒文化中不堪一击：斗酒者就是要损害你的身体健康！甚至不惜以自己的身体健康为代价。要理解斗酒文化，我们就要追寻酒文化源头。酒，在远古时代中是一种宝贵的经济社会资源，赐人以酒是一种尊重与奖赏，《三国演义》中关羽登上中原大舞台单挑名将华雄时，曹操就温酒相待，那是一种针对勇士的破格奖赏。在中国礼文化之初，周礼形成之时，那时设有酒正一职，既管酒之酝造，还管酒之使用，平民百姓地位低的，是喝不上高级别的酒的，普通人可能喝不上酒。斗酒，则可能是对有限资源的竞争性使用，在酒官设立的斗勇斗智节目中表演出自己有值得奖赏的才华者，才能赢得喝酒的机会，换句话说，赢了有酒喝，输了看别人喝。随着生活条件的改善与造酒技术的发展，酒逐渐丰富起来，酒正逐渐失去了以前的地位，变成了一个官职名，功官也转到其它方面去了。对于有才华者，其获得的奖赏逐渐超越了他喝酒的能力，于是他转而将赢来的奖品转赠自己的亲友家人或者相熟的人，让他们也有饮酒的机会。当酒变得更普遍，连朋友都没有兴趣获得转赠时，喝酒逐渐变成惩罚性的苦差事，赢得酒的人逐渐发明转赠不能拒绝的新规则而把酒转向输的人，再进一步变成了如今的输者罚酒的传统。以前陪酒敬酒是一种表达尊重与敬意的礼节，如今变成了同归于尽的要挟，明知敬酒者毫无好意，仍然顽固地坚持那就是礼节，你得在群众压力下喝酒，所谓礼乐崩坏者，就是指后人徒有其表，阳奉阴为的崇礼行为。这一切，都与塑造中国人阴暗面的酒精的特性分不开。酒是一种兴奋剂，但如果过量，就迅速转为一种强有力的神经抑制剂。任何好事过度都会转化为一种坏事，过度尊敬就是嘲笑与鄙视，酒恰好是最适合转化过度尊敬为直白的鄙视的材料它从兴奋转化到抑制的阈值很低。图一、酒精对人体的作用跟血酒精浓度的关系对一般人来说，酒精所能达到的最大兴奋浓度在0.06%，超过这个剂量，酒精的兴奋作用开始转为抑制作用，从奖赏变成了惩罚。这个剂量是很容易达到的，对于现代的高浓度酒来说，豪饮两三大口就满足了。图二、快速饮酒后血酒精浓度示意图酒精的具体作用可以列举如下表：表一、血酒精浓度对人体的影响如果我们回到祖先赐酒为恩的年代，那时的酒浓度多为啤酒的浓度甚至比同如今的醪糟酒酿，大量地饮用酒浆也只是起兴奋的作用，所以斗酒的目的是分配来之不易的好东西。由于酒精的兴奋作用可以增加人的快乐情感与外向性人格，导致了它成为人类社交活动的最佳催化剂社会交往是文明之源，这是为什么海明威会说，酒是文明之最。那么酒精是如何产生这些作用的呢？大脑的抑制中枢究竟是怎么回事呢？神经细胞跟神经细胞或者其它细胞之间是通过一种叫神经突触（Synapse）的结构传达信息的（见图三）。当信息达到突触，神经细胞一侧释放有着特定结构的化学物质，这些物质称为神经介质，在突触的另一侧，信息的接受方，则有神经介质的受体，神经介质与其受体结合后，启动相关机制，要么继续传导信息，要么执行相应的生理功能。大部分的神经兴奋或者抑制剂会影响到突触间的信息传导，作用于特定的神经介质或其受体。图三、神经突触的结构示意图酒精与其它的大多数兴奋剂或抑制剂不同，比如咖啡因，可卡因这些物质，它们都是大分子，拥有特定结构，可以通过干挠特定的神经传递功能而起作用，而酒精是小分子特质，它能溶入脂，导致它可以很容易地透过细胞膜，可以到达人体任何部位，它并不针对特定的神经介质位点起作用，而是广泛地干挠了人身神经传导系统，针对不同的神经连结与介导起不同的作用。其它的兴奋剂象导弹，而酒精象一个不辨目标的捣蛋份子，哪里都要插一脚，具体后果在量少时要视其干挠的功能而定，而在捣蛋份子能量很大时，其结果当然是全面的破坏，也就显示为对生命功能的全面抑制。针对部分神经介质的干挠作用可以列举如下：表二、酒精对神经传导的影响及其作用酒精针对大脑不同的功能区产生或兴奋或抑制或者二者兼有的作用。一些重要的功能区影响列举于表3中。表三、酒精对不同大脑功能区的影响酒精针对不同的神经介质体系与大脑功能区域的作用浓度有很大变化，因此导致了前面述及的典型先兴奋后抑制的临床表现。在不同的人，因为身体的先天及后天性差异，还针对酒精的兴奋与抑制作用有不同的反应，同一个人，在不同的条件下，也会针对酒精起不同的反应。针对酒精作用的研究，无疑地教导我们喝酒讲求中庸，回顾中国人传统历史，我们还须重学兼爱，把好的贡献于人，而不赤祼祼掉入低俗的恶意斗酒中，把一件美好的事物，上帝的恩赐，变成无数中国人的梦魇。在圣经中，挪亚经历大洪水后第一件事是种植葡萄造酒，耶稣的第一个神迹是变水为酒。你只管去欢欢喜喜吃你的饭，心中快乐喝你的酒，因为神已经悦纳你的作为。（传道书9：7）但是，你们要谨慎，恐怕因贪食、醉酒，并今生的思虑累住你们的心，那日子就如同网罗忽然临到你们。（路加福音21：34） ==阅读《酒》系列第1节 ==阅读《酒》系列第3节; 个人分类: 科学普及|5961 次阅读|1 个评论

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标签: 抑制剂

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