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热度 1 wfangimm 2019-11-7 18:06

三年前，我在组里的学术活动上给大家分享了 RAS 小分子的科研新进展。原因是当时出现了好几个相当出色的靶向 RAS 小分子的工作，其中最引人瞩目的当属 UCSF 的 Kevin Shokat 组在 Nature 上的文章（ Nature 2013, 508: 548-551 ）。靶向 RAS 小分子的发现具有突破性，是因为它在肿瘤发生发展中很重要，而且既往的策略均是在 RAS 的上下游进行调控（如上游的 RAS 的法尼酯化、下游的 RAS-RAF-MAPK 通路、与 RAS 具有合成致死效应的其他蛋白等），迟迟未能直接针对这个著名的癌基因（蛋白）发展抗癌药物。为了解这个突破的价值，先来说说 RAS 的背景与研究史。 RAS 分 HRAS, KRAS 和 NRAS 三大类，其中 KRAS 发现于 1982 年。 RAS 是一类可以水解 GTP 的酶，控制信号通路的开关。细胞生长信号通路的持续激活为癌症八大特征之一（ Cell 2011, 144(5): 646-74. ）。 RAS 在人类三分之一的肿瘤中广泛突变（突变是其失控地持续激活细胞生长的原因），包括一些癌症发病率处于前几位的癌症。这也难怪在其发现之后的 30 年时间里持续被人关注，发表论文超过 4 万篇。 KRAS 的突变属于几类 RAS 中比较多的，在有的癌症如胰管腺癌（ pancreatic ductal adenocarcinoma ）中突变率可达 90% 。 KRAS 突变中，又以 G12 和 G13 为最多（也就是 12 和 13 位的甘氨酸），共代表了 95% 的突变体。目前取得突破的（包括前面说的 Shokat 组的工作）是 RAS G12C 的突变体，也就是 12 位的甘氨酸突变为半胱氨酸。这个活性很高的氨基酸残基，使人们得以利用共价结合这一近十年来开始复兴的药物研究方法学，提高小分子配体的亲和力及相应的作用强度。在我三年前的总结中，这个领域的玩家，从学术界来说有 Shokat 、哈佛大学的 Nathaneal Gray ，哥伦比亚大学的 Brent Stockwell 等，以及 Shokat 参与的 spinoff 公司 Wellspring ，以及 Mirati, Nimbus, Kyras 等富有冒险精神的小公司。不过有意思的是，最先开始临床的却是一个在早期不声不响的公司 Amgen ，它的 AMG510 在 2018 年 7 月领先于其他对手启动临床实验。近期各个玩家开始公布其临床实验结果：今年 9 月底 Amgen 公布了 AMG510 的 I 期临床结果（直肠癌与肺癌）， 10 月底 Mirati 公布了 MRTX849 的 I 期临床结果（非小细胞肺癌）。这些消息那些手快的医药信息公司第一时间就发布了各种微信公众号、博客文章等等，感兴趣的人自己去看，这里就不展开了。总之，人们毕竟开始看到攻克这个重要的癌基因（更准确地说，是这个癌基因的表达产物）的曙光。虽然人们对于癌症和癌症治疗的认识，已经从单纯针对肿瘤的本体，拓展到对其环境（肿瘤微环境）和对手（免疫系统）的考量，但直接针对 RAS 所能起的作用依然不可小视--这个靶向药物的适应症可能是所有 RAS 突变的的肿瘤，仅仅是 G12C 突变的病人就很多，而泛 RAS 突变的药物想象空间更是巨大。最后，把我在组内 journal club 介绍 RAS 靶向药物研究进展的 PPT 附上，供有兴趣的人阅读，并欢迎批评指正。 201607-Targeting Ras_FWS.pdf

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化学合成新突破：促进抗癌药进入临床实验

zhpd55 2019-6-18 09:19

化学合成新突破：促进抗癌药进入临床实验诸平 We spent decades on basic research and made very dramatic progress, said Yoshito Kishi, Morris Loeb Professor of Chemistry, Emeritus, in Harvard's Department of Chemistry and Chemical Biology. Credit: Stephanie Mitchell/Harvard Staff Photographer Chemical structures referenced in this work and the scale-up strategy. ( a ) Chemical structures of halichondrin B, norhalichondrin B, C52-halichondrin-B alcohol, and C52-halichondrin-B amine/E7130. ( b ) The strategy for scale-up. The previous synthesis relied on a C38-C39 bond formation strategy. The new synthesis relies on a C37-C38 bond formation strategy. The latter provided 19.5 g of C52-halichondrin-B alcohol with 99.84% purity. Fifteen grams of this compound was used to synthesize 11.5 g of E7130 with 99.81% purity as the first GMP batch (92 overall steps). 据哈佛大学（ Harvard University ）的提供的消息，哈佛大学化学和化学生物学系名誉化学教授岸义人 (Yoshito Kishi) 说：“我们花了几十年时间进行基础研究，取得了非常显著的进展。”这就是一个酝酿了 30 年的壮举 : 岸义人领导的哈佛大学的化学家们已经完成了一篇新论文，在其中所称是“药物发现的里程碑”，该论文论述了哈利洪德林（halichondrin ）的全合成。哈利洪德林在小鼠研究中被认为是一种有效的抗癌剂，并在天然的海绵体中发现——尽管含有量很少——哈利洪德林类（ halichondrins ）分子结构极其复杂，从未在实验室中大规模合成过。岸义人是哈佛大学化学与化学生物学系莫里斯·勒布（ Morris Loeb ）的名誉化学教授 , 已经完成了有足够数量的 E7130 合成。 E7130 也是属于从海绵体中提取的哈利洪德林类化合物中的一种 , 具有潜在抗肿瘤活性。经静脉滴注后， E7130 可与微管蛋白 vinca 结构域结合，抑制微管蛋白聚合和微管组装，从而抑制有丝分裂纺锤体组装，诱导细胞周期阻滞在 G2/M 期。为了严格的研究其生物活性、药理特性和有效性 , 与日本卫材制药公司（ Japanese pharmaceutical company Eisai ）的研究人员进行合作。此分子已经经历了异常快速的发展，并已在日本进行了一期临床试验，由哈佛大学技术开发办公室 (Harvard's Office of Technology Development ， OTD) 授权给卫材（ Eisai ）制药公司。该公司希望在适当的时候在美国开始第二次临床试验。岸义人实验室的研究成果，通过与卫材长达三年的紧密合作，于 2019 年 6月17 日发表在开放获取的自然杂志社出版的《科学报告》 ( Scientific Reports ) 上—— Satoshi Kawano , Ken Ito , Kenzo Yahata , Kazunobu Kira , Takanori Abe , Tsuyoshi Akagi , Makoto Asano , Kentaro Iso , Yuki Sato , Fumiyoshi Matsuura , Isao Ohashi , Yasunobu Matsumoto , Minetaka Isomura , Takeo Sasaki , Takashi Fukuyama , Yusuke Miyashita , Yosuke Kaburagi , Akira Yokoi , Osamu Asano , Takashi Owa , Yoshito Kishi .A landmark in drug discovery based on complex natural product synthesis. Scientific Reports , 2019,9, Articlenumber:8656. DOI: 10.1038/s41598-019-45001-9 （点击可以浏览原文）。本文报道了高效哈利洪德林类化合物 E7130(halichondrin molecule E7130) 的全合成 , 并已经制得 E7130 分子 11.5 g ，其纯度为 99.81% ，并对其作用模式进行了表征。在临床前研究中，研究小组已经确定它不仅是一种微管动力学抑制剂，正如之前所认识的，而且是一种新的靶向肿瘤微环境的药物。岸义人说：“我们花了几十年的时间进行基础研究，如今取得了巨大的进步。”自 1978 年以来，岸义人的实验室一直得到美国国立卫生研究院 (National Institutes of Health ， NIH) 下属的美国国家癌症研究所 (National Cancer Institute, NCI) 的大力支持，以天然产物的合成作为研究目标。通过全合成得到的完整的 E7130 分子的结构尤其难以复制，因为它有 31 个手性中心，每个不对称点必须正确定位。换句话说，要想得到它有大约 40 亿种方法会出错。 33 年前，当日本研究人员首次发现这种天然产物时，立即引起了人们的兴趣。卫材肿瘤业务集团的首席医药创意官和首席发现官、论文作者之一大和田孝（ Takashi Owa ）博士回忆说：“当时，他们意识到，哈利洪德林类化合物（ halichondrins ）看起来非常有效。”但是，随着时间的推移， NCI 的研究人员测试了少量的它，认识到它正在影响微管的形成，这是细胞分裂必不可少的。大和田孝博士解释说 : “由于这种天然产物的独特结构，许多人对这种行为模式很感兴趣，研究人员想做一项临床研究，但药物供应不足成为进行临床研究的拦路虎。”因此，一拖 30 年过去了，非常不幸，但岸义人教授是这一领域的先驱。” 多年来，岸义人实验室采用了先进的聚集合成（ convergent synthesis ）方法，使复杂分子能够从亚单位（ subunits ）组装而成，而并非线性构建。另一个创新，现在被称为野崎 - 桧山 - 岸反应（ Nozaki-Hiyama-Kishi reaction ，简称 “NHK反应” ）是由镍或铬介导的烯丙基或乙烯基卤与醛偶联为醇的反应。该反应的反应形式与 Barbier 反应相同，保护高反应性官能团的组装。该反应系高井和彦、野崎一（ Hitosi Nozaki ）和桧山为次郎（ Tamejiro Hiyama ）在 1977 年报道，其最早发现的为铬 ( Ⅱ ) 催化的苯甲醛与烯丙基氯间的偶联，其中铬 ( Ⅱ ) 盐由氯化铬 ( Ⅲ ) 与氢化铝锂作用制得。 1983 年反应适用范围被拓展至以乙烯基卤、三氟甲磺酸酯和芳基碘化物或溴化物作为底物。研究发现反应效果与氯化铬 (Ⅱ) 的来源有很大关系。 1986 年，高井和彦等人发现了氯化铬 ( Ⅱ ) 中的镍杂质对碳铬键形成有明显的促进作用，从而发现镍对反应的共催化作用。同年，岸义人（Yoshito Kishi ）等在合成沙海葵毒素（ palytoxin ）时，也分别发现镍的催化作用。 1992 年，岸义人和他的同事完成了第一个哈利洪德林（halichondrin ）分子 (halichondrin B) 的全合成，该过程需要 100 多个化学反应序列，总收率不足 1% 。然而，这是一项重大成就，而这种分子的简化版本—— 艾瑞布林（ eribulin ）——成为了一种治疗转移性乳腺癌和脂肪肉瘤的药物，目前由日本卫材药业上市销售。从那以后，岸义人的实验室一直从事有机合成的基础研究，包括发现和开发在合成后期可用的新反应。岸义人说 : “ 1992 年，合成一克重的海参碱是不可想象的，但三年前，我们向卫材药业提出了这个想法。有机合成已经发展到另一个水平，即使分子的复杂性在几年前是不可企及的。我们很高兴看到我们的基本化学发现，现在使大规模合成这种化合物成为可能。” 大和田孝说 : “这是全合成方面一个前所未有的成就，也是一个特殊的成就。“没有人能够在 10g 范围内生产出哈利洪德林类（ halichondrins）化合物1mg ，仅此而已。他们已经完成了惊人的全合成，使我们能够启动 E7130 的临床试验。” 该团队的科学报告论文描述了在动物模型中进行的体外和体内研究的结果，阐明了分子的复杂作用模式。研究小组发现 E7130 可以增加肿瘤内 CD31 阳性内皮细胞 (intratumoral CD31-positive endothelial cells) ，减少肿瘤微环境中可能参与肿瘤向恶性转化的 α- SMA 阳性成纤维细胞 (alpha-SMA-positive cancer-associated fibroblasts) 。大和田孝说 : “岸义人教授的专业知识为我们提供了这样一个令人兴奋和独特的机会，来测试我们系统中的分子。”“我从未经历过这种高效、快速、成功的合作。仅仅三年的合作就把这种复杂分子从发现阶段带到了临床开发阶段，并具有非常独特的机制和作用模式。对我来说，这是一种药物研发的创新记录。” “卫材和哈佛大学的科学家之间的合作是学术界和产业界共同努力的一个例子，他们成功地加速了一种新疗法的开发，这种疗法可能会解决一些重要的尚未得到满足的医疗需求，”哈佛大学 OTD 战略伙伴关系董事总经理薇薇安•柏林 (Vivian Berlin) 表示，“这种合作精神和透明的关系对项目的成功做出了巨大的贡献。” 大和田孝补充说：“没有 OTD ，这种合作永远不会发生。哈佛 OTD 一直是连接业界和哈佛研究人员的核心，并促成有关如何建立双赢关系展开讨论。”更多信息请注意浏览原文或者相关报道。 Abstract Despite their outstanding antitumour activity in mice, the limited supply from the natural sources has prevented drug discovery/development based on intact halichondrins. We achieved a total synthesis of C52-halichondrin-B amine (E7130) on a 10 g scale with 99.8% purity under GMP conditions. Interestingly, E7130 not only is a novel microtubule dynamics inhibitor but can also increase intratumoural CD31-positive endothelial cells and reduce α-SMA-positive cancer-associated fibroblasts at pharmacologically relevant compound concentrations. According to these unique effects, E7130 significantly augment the effect of antitumour treatments in mouse models and is currently in a clinical trial. Overall, our work demonstrates that a total synthesis can address the issue of limited material supply in drug discovery/development even for the cases of complex natural products.

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[转载]美国FDA精准抗癌药,治17种癌有效率75%权威解读!

pzh1945 2018-11-30 14:13

揭秘真相!美国FDA精准抗癌药,治17种癌有效率75%权威解读! 原创： Ola 旧金山湾区华人资讯今天前两日本平台第一时间发布了美国FDA最新消息：一款精准抗癌药，在美国FDA正式上市！针对17种肿瘤有效率可高达75%！对于此类肿瘤中无法切除，或已转移的晚期患者效果更为显著！美国上市时间： 2018年11月26日批准单位：美国食品和药物管理局（FDA）药物名称： Vitrakvi（又名Larotrectinib）药物功效：有效对抗由单一罕见基因突变驱动的各种癌症针对群体：患有实体肿瘤的成人和儿童患者制造商： Bayer（拜耳）和Loxo Oncology共同研发原文链接请戳：刚刚!美国FDA正式上市精准抗癌药,可治疗多达17种癌症! 这一大好消息，引得了国内外数百万华人的极大关注，整理后台1万多条留言时，我们的内心是极其复杂的，无助又心痛！第一次深刻的体会到，什么叫做“下面的内容可能让你产生不适”..... 因为这样的消息，终究还是迟到了..... 但对于更多的人来说，只是晚了一点，它或许还不算迟到 .... 大家困惑，这款药真的有75%的有效率吗？究竟什么样的癌症，它可以治？但随之而来的是更多迷茫和无措。那些与死神争分夺秒的癌症病患，真的希望用上这样的药吗？带着近万人的求助和数万家庭的希望，我们在这两日严谨查证了各大学术期刊，并找到了美国权威癌症中心合作的加州医疗机构 MORE Health爱医传递，希望能找到一个真正的、最权威的答案！ “能治17种癌，有效率75%” FDA抗癌药的权威解读！截至目前，发布这个药物相关的临床试验过程和结果的最权威出处，是以发布权威临床试验著称的，全球4大顶级临床医学期刊之首的《The New England Journal Of Medicine新英格兰医学杂志》，相关论文发表于2018年2月。这个临床试验，由几十家美国知名医院共同完成，包括同MORE Health爱医传递有广泛合作的UCSF(美国加州大学旧金山分校医学中心)、Duke(杜克大学医学中心) Tufts(塔弗茨医学中心)、City of Hope(希望之城医学中心)等美国最顶级的医院。 1、什么样的癌症可以治？要确定是这3种基因突变！与以往传统抗癌药临床试验不同的是，本次试验不是以某种组织来源的肿瘤患者为对象，而是以一种基因突变为目标，这种突变发生在NTRK基因上，一共有三个亚型： NTRK1、NTRK2和NTRK3 ，分别编码三种原肌球蛋白受体激酶TRKA、TRKB和TRKC。正常情况下这三种蛋白只在神经系统表达，而NTRK融合基因表达则发生在多种实体肿瘤中，发生这种基因突变的肿瘤细胞，可以依赖异常基因产生的蛋白不断增殖。据统计，大约有1%的实体肿瘤伴有NTRK融合基因。而Larotrectinib的抗癌原理就是抑制NTRK融合基因的表达，从而抑制肿瘤的生长。简单来讲这个新药不需要考虑癌症的发生区域，这就意味着不管什么癌种（组织/细胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用Vitrakvi进行治疗。换句话说，也只有存在NTRK融合基因的肿瘤，才可能产生效果。所以，癌症患者可去做一下基因检测，一定去看看检测报告有没有这个基因融合。如果有，那么该药物就很有可能产生显著效果！ NTRK融合基因的NGS检查花费：约为600美元。 2、具体哪17种类型肿瘤会有效？最全名单本试验总共纳入55名肿瘤患者，肿瘤类型(各种肿瘤具体例数）包括：涎腺肿瘤(12例) 其他软组织肉瘤(11例，包括肌周细胞瘤2例，肉瘤2例，周围神经鞘瘤2例，梭形细胞瘤3例，婴儿肌纤维瘤病1例，肾脏炎性肌纤维母细胞瘤1例) 婴儿性纤维肉瘤(7例) 甲状腺肿瘤(5例) 结肠肿瘤(4例) 肺肿瘤(4例) 黑色素瘤(4例) 胃肠道间质瘤(3例) 胆管癌(2例) 阑尾肿瘤(1例) 乳腺肿瘤(1例) 胰腺肿瘤(1例) 据研究者的判断，这些肿瘤的分布也提示了NTRK基因在各种肿瘤中出现的频率，也就是主要多见于涎腺肿瘤、软组织肉瘤、婴儿性纤维肉瘤中。资料来源《The New England Journal Of Medicine》 3、对晚期实体肿瘤患者呢？确实有效！纳入的患者都至少有一个无法手术切除和传统治疗无效的实体肿瘤，纳入之前都通过下一代测序（NGS）或者荧光原位杂交技术确定NTRK融合基因的存在。而且也并不是任何NTRK融合基因阳性的患者都可以参与临床试验，按照东部合作肿瘤学组（ECOG）评分，需要满足这两个条件的患者才可以参与实验： 1、可承担有限的自理，需要卧床和坐位的时间超过觉醒时间的50%（需要ECOG评分≤3） 2、同时肝肾等重要器官功能尚可本试验过程中也有两名患者因为临床状况不断恶化而退出。 4、有效率是多少？确实是75%！按照肿瘤治疗的有效性评价： 75%的患者使用Larotrectinib显示有效（其中62%为部分缓解，13%为完全缓解）。更值得一提的是，约40％NTRK融合阳性患者，在用药开始后一年内肿瘤没有增大，也没有发生转移，这是比较罕见的! 资料来源《The New England Journal Of Medicine》在研发公司LOXO官网公布了，临床接受抗癌药 Larotrectinib 治疗的最新部分案例：胃肠间质瘤： 55岁男性治疗前：癌细胞几乎已经扩散到整个肠胃和腹腔治疗后：接受了9个周期治疗后奇迹出现，肿瘤明显缩小，目前正在接受第10周期治疗。资料来源 LOXO官网儿童纤维肉瘤： 16个月大的的婴儿治疗前：经过基因检测后发现ETV6-NTRK3突变，接受了3次手术和化疗，效果依然不明显。治疗后：接受抗癌药Vitrakvi 成人剂量的液体制剂治疗3周期后，MRI磁共振显示肿瘤体积减少90％！资料来源 LOXO官网乳腺癌： 50岁女性治疗前：这位患者之前接受过多次的化疗和手术治疗，无奈最后肿瘤还是复发了，情况很严重治疗后：使用了抗癌药Vitrakvi 治疗20天之后，裸露的肿瘤几乎消失了。资料来源 LOXO官网未分化肉瘤 41岁女性治疗前：患者的肿瘤细胞已广泛转移到肺部，很快要填满肺部了。治疗后：迅速解决呼吸困难和低氧血症。2个周期后，大部分肿瘤消失，12个周期后，肿瘤组织几乎完全消失！资料来源 LOXO官网 5、平均起效时间多久？要1.8个月根据临床研究显示，起效的时间和有效的程度又各有不同；最短的起效时间：不到一个月最长的显示起效的时间：多达6.4个月平均起效时间：1.8个月效果最好的患者为两个患有进展期婴儿性纤维肉瘤的患者，经过治疗两个患儿的肿瘤缩小到了可以做保留肢体的手术的程度，手术后病理证实肿瘤完整切除，停止使用Larotrectinib随访已半年仍无复发迹象。资料来源《The New England Journal Of Medicine》在治疗一年以后，原先治疗显示有效的患者中 71%依然显示有效，过半数（55%）的患者肿瘤保持无进展，保持缓解时间最长的为第一例纳入的患者，截止试验报告已保持缓解27个月。资料来源《The New England Journal Of Medicine》 6、会有副作用吗？会有，但较严重不良反应不超过5% 关于药物的安全问题，1/3左右的患者在治疗过程中出现程度较轻的转氨酶升高、困倦、恶心、呕吐、乏力、贫血、腹泻、便秘、咳嗽、体重增加等等不良反应，其中与药物相关的，需要处理的较严重不良反应均不超过5% ，没有观察到有生命危险的不良反应。没有患者因为药物不良反应而停药，Larotrectinib 安全性总体良好。资料来源《The New England Journal Of Medicine》 7、会有耐药性吗? 会有尽管有效性令人鼓舞，肿瘤对Larotrectinib的耐药也难以忽视。根据研究者的分析，耐药分为原发性耐药和继发性耐药，这款药除去有反应的75%，还有因为个别原因终止试验，无效的患者大多是因为耐药。这款药的耐药性大多是由于结构域突变，少部分是因为NTRK融合基因检测假阳性。 8、这个药贵吗？不便宜研发公司Loxo Oncology已公布这款新药的价格：成人胶囊批发采购费用：32,800美元，30天用量儿童口服液配方的费用：起价为每月11,000美元，根据患者的表面积计算美国病患：拜耳公司表示患者不会负担不起，大多数患者的每月自付费用将为 20美元或更低。如果患者负担不起药物，由拜耳资助的慈善机构将免费提供该药物，还承诺，如果患者在治疗的前3个月没有显示临床成效，将会全额退款。资料来源《Forbes》国内病患：国内引进及医保支付政策尚不可知。 9、国内病患如何购买？如何确认是否可以使用？在美国时间11月26日，抗癌药物Larotrectinib已经在美国正式上市。如果病情较急，可以考虑美国专家视频会诊及赴美就医的服务，患者通过远程视频，可以知道自己的病情是否适合Larotrectinib治疗，并得到详细的治疗方案，开具合法的处方，甚至可以赴美参加临床试验。中国目前的上市时间，尚未确定。这款抗癌药的批准在学术界也引起了许多关注与讨论，美国西雅图瑞典癌症研究所主任、MORE Health爱医传递医学顾问、著名癌症专家、权威肿瘤期刊《JAMA Oncology》主编Howard West博士评论到： “ Larotrectinib的批准是一个重要的里程碑，因为它现在可用于NTRK基因融合阳性的各类型肿瘤患者。” 总之，下面这些信息很重要： • Larotrectinib针对存在NTRK融合基因的肿瘤有很好效果，不管肿瘤来源如何； • 使用该药物前，需要做NGS检查，确定存在NTRK融合基因； • 平均起效时间：1.8个月； • 该药物使用有一定身体状况要求，需要ECOG评分≤3，重要器官功能尚可； • 安全性好，不良反应轻微，大多不需要停药； • 存在原发性和继发性耐药，大多是由于结构域突变，少部分是因为NTRK融合基因检测假阳性。

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[转载]《我不是药神》之后新变化，14种国家谈判抗癌药价格下调

fqng1008 2018-8-15 11:03

近日，国家医疗保障局印发《关于做好前期国家谈判抗癌药品医保支付标准和采购价格调整的通知》，下调 14种前期国家谈判抗癌药的支付标准和采购价格，要求9月底前各省级药品集中采购平台按照调整后的新价格公开挂网采购。这14种抗癌药均为国家医保药品目录中的品种，其中12种是2017 年谈判降价后纳入目录的，其余2种是2015年国家药品价格谈判的药品。据了解， 2017年国家医保药品目录调整时，针对部分专利、独家药品临床价值高且价格相对较贵的实际情况，建立了医保经办机构与药品企业的谈判协商机制，将36种高价药(其中15种是抗癌药)通过谈判降价、确定全国统一的医保支付标准后纳入目录范围，这些药品的平均降价幅度达到44%。今年 5月，抗癌药税收政策调整后，国家医疗保障局会同国家卫生健康委员会、人社部等部门与相关17种抗癌药涉及的12家企业进行了协商，根据税收政策变动情况重新确定了前期国家谈判抗癌药品的医保支付标准和采购价格，并签订补充协议。17种药品中有2种国产药2014年年底前就已经采用3%简易计税，1种国产药未选择简易计税，本次调税对终端价格无影响，其余14种药品平均降幅为4.86%，在前期已经谈判大幅降价的基础上，价格又进一步降低。国家医疗保障局要求，抗癌药相关企业要在规定时间内主动向各省级药品招标采购部门提交调价申请，各地药品招标采购部门要加强与企业沟通，及时按照新价格公开挂网。预计自 9月起，患者可陆续买到降价后的抗癌药。国家医疗保障局表示，下一步，将加强指导，做好新价格的落地工作，让群众尽早得到真正的实惠。同时，国家医疗保障局正在对部分目录外的独家抗癌药开展医保准入专项谈判，进一步减轻癌症患者的经济负担。

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作用于微管系统的药物研究（三）：秋水仙素作用的异与同

热度 1 wfangimm 2018-5-14 11:35

秋水仙素（ colchicine ）是一种来源于百合科秋水仙的天然产物，被人类认识的历史非常悠久。中学生物课本上就有把它用于处理种子，然后将二倍体与四倍体杂交得到三倍体种子的知识。它在传统医药中（以及被某些国家正式批准）可用于治疗痛风、关节炎等疾病，但具有臭名昭著的肾毒性，且毒性与有效剂量接近。 2009 年才被 FDA 批准口服用于治疗和预防急性痛风、家族性地中海热，但在剂量方面需做严格控制。秋水仙素的主要作用靶点是微管蛋白，也被归为抗微管药物的一种；其位于其位于 a - 和 b - 微管蛋白交界处的结合位点被称为 colchicine site ，与 vinca, taxane, laulimalide, pironetin 等位点并列，位于微管蛋白上的不同位置。作用于 vinca 和 taxane site 的抗微管药分别产出了著名的抗癌药长春碱 / 长春新碱、紫杉醇及其后续开发的类似物；而秋水仙素未能用于治疗癌症，长春碱类和紫杉烷类则未能用于治疗痛风和关节炎等炎性疾病。图1 微管蛋白结合位点及其代表性配体结构（引自 http://www.imm.ac.cn/groups/fangws/02a.html ）以微管为靶的药物不同的适应症应该与其机理有关。已经确认的是抗癌药长春碱类和紫杉烷类药物与微管蛋白在有丝分裂中（特别是 metaphase ）的作用有关，而秋水仙素则可以抑制中性粒细胞的移动和作用，从而产生抗炎作用，因而可用于治疗痛风等疾病。不过，对于不同抗微管药物与微管蛋白上不同位点的作用，如何导致下游不同的生物学效应，人们的认识依然有限。秋水仙素对其他与风湿相关的疾病和心血管疾病（包括心包炎、冠心病和房颤）的治疗也在探索中。概括地说，这些潜在的适应症基本都与秋水仙素的抗炎作用有关。秋水仙素的药效可持续 1-2 天，这与其血浆半衰期和与靶点微管蛋白的解离半衰期长有关。秋水仙素还是药物代谢酶 CYP3A4 和转运蛋白 P- 糖蛋白的抑制剂，在加上它与靶点的作用时间长，导致其使用剂量需要仔细控制（大体在每天 1-2 mg ），以避免急性及累积性的毒性。秋水仙素对 CYP3A4 和 P- 糖蛋白的作用，也与其常见的药物相互作用有关，特别是同时服用免疫抑制环孢菌素、他汀类降血脂药、大环内酯抗菌素等药物的患者，需要降低秋水仙素的剂量。老年人由于肝肾功能下降，使用剂量也要相应减少。此外，秋水仙素与其他抗微管药物类似，也具有神经毒性，例如导致肌无力等症状。如同上篇博文（ http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=spaceuid=99934do=blogid=1097266 ）所述，迄今已知有多种结构各异的以微管 / 微管蛋白为靶的分子，在临床上可用于治疗抗癌和痛风，但普遍具有毒性较强的缺点，限制了其更广泛的应用，并引起人们对此类药物安全性的关切。除了需要解决抗微管药物的毒性这一共性问题，以微管为靶的分子在临床上用于治疗更多的疾病也有进一步探索的必要，而适应症的扩展仍需更多的基础研究支撑。

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微管系统的药物研究（一）：抗肿瘤与繁殖速度悖论

热度 3 wfangimm 2017-10-2 13:55

不久前一位同行向年轻人介绍我，说我以紫杉醇研究而出名。姑且不说这个所谓名气价值几许，事实上我确实从研究生阶段开始接触紫杉醇，此后花了十几年时间一直研究紫杉醇及其类似物，科研产出也多与此相关（除了另外两个靶点相对少量的工作，参见），所以被贴上 “ 紫杉醇研究者” 的标签也不意外。那就从紫杉醇开始今天的话题吧：紫杉醇（化学结构属于紫杉烷类）是一种抗微管药物，或者说作用于微管的分子（ microtubule targeting/associated agent, MTA ）。这类药物中在临床上应用的有：长春碱类（ vinca alkaloid ） 4 种和紫杉烷类（ taxane ）分子 3 种，还有与紫杉烷作用类似的埃坡霉素类（ epothilone ） 1 种，都是用于治疗癌症的。只不过长春碱类主要针对血液系统（非实体瘤），而紫杉烷和埃坡霉素针对实体瘤。还有一个美登木素（ maytansine ）衍生物 DM1 的抗体偶联物，用于肿瘤治疗。此外，还有秋水仙碱（ colchicine ），可用于治疗痛风。早期的细胞毒类抗癌药如 DNA 烷化剂等，被认为主要针对快速生长和分裂的肿瘤细胞（正常细胞繁殖速度较慢，被破坏较少）。这种杀敌一千、自损八百的做法虽能杀伤癌细胞，但对于同样快速生长和分裂的正常细胞（如骨髓、消化道和毛囊细胞等）也毫不留情，或者说缺乏选择性。这也是为什么细胞毒类抗癌药大多具有骨髓抑制、消化道损伤和脱发等毒副作用的原因。在白血病这类细胞繁殖速度极快的癌症治疗中，长春碱类 MTA 对肿瘤和正常细胞的区分仍旧沿袭了这个套路。不过要解释 MTA 的实体瘤治疗作用麻烦就来了：某些肿瘤特别是实体瘤对紫杉烷类 MTA 敏感，但肿瘤生长速度却很缓慢。按上述道理去推断，这类 MTA 对骨髓的损伤恐怕大于肿瘤，然而临床效果却并非如此。虽然 MTA 也有相当大的毒副作用，包括骨髓抑制、手脚麻木（对外周神经系统的毒性）等，但它们在有效剂量范围内确实能有效杀伤肿瘤。这就是所谓的繁殖速度悖论（ proliferation rate paradox ）。哈佛医学院的 Mitchison 尝试对这个谜题做出回答。他发现紫杉醇对动物体内肿瘤组织中细胞的杀灭，与对培养基中肿瘤细胞的杀灭颇为不同。动物体内仅有不到 1/4 与对培养基中肿瘤细胞的杀灭方式类似。基于他自己和其他实验室的有关结果，提出可能有 4 种 MTA 经典作用之外的途径：（ 1 ）在实体瘤中蓄积已知紫杉醇在胞内比胞外浓度可高出几十倍，通过蓄积可提高抗癌作用（与靶向给药能起到类似作用）。但紫杉烷为什么能蓄积？已知某些化合物能够在肿瘤中蓄积（例如卟啉类分子的蓄积，与肿瘤经无氧代谢产生的微酸环境有关），这种蓄积也可能与转运蛋白（ transporter ）的功能有关。不过，紫杉醇是外排蛋白 Pgp 的底物，应该是容易被排出而非蓄积。那么其理化性质如何影响在肿瘤细胞中的蓄积，难以理解。除偶然发现某种化合物的肿瘤蓄积作用之外，如何进行系统研究？怎么预测化合物能在肿瘤组织中蓄积？这类研究或许可以帮助提高细胞毒药物的选择性。（ 2 ）杀灭静止（肿瘤）细胞临床相关剂量下的紫杉醇只能杀伤有丝分裂期的癌细胞，而对静止期肿瘤细胞杀伤，有可能是通过影响的肿瘤微环境而产生的，也可能与某些肿瘤细胞更容易受细胞凋亡影响有关。有人提出 mitochondrial priming 方法，可以帮助在临床上更有效地进行化疗。对于 MTA 而言，肿瘤组织和正常细胞中的微管系统有何不同？有丝分裂期（ MTA 敏感）细胞和静止期细胞（也许还包括肿瘤干细胞）的微管系统有何不同？文献中对此较少关注。究竟是没人觉得重要，还是无从下手？对这个问题的解答，无疑有助于发展选择性更高的 MTA 。（ 3 ）杀伤其他非肿瘤细胞对内皮、基质等与肿瘤微环境有关成分的作用，可能有助于整体的抗癌作用，也可能解释 MTA 的抗血管生成作用的来源，以及部分化合物对肿瘤转移的作用。 MTA 对白细胞和巨噬细胞等免疫分子也有作用，但似乎更为复杂；不仅对抗癌有帮助，也可能会 “ 帮倒忙” 。以我自己对紫杉醇的结构修饰为例，尽管可以提高对肿瘤细胞的细胞毒和在整体动物水平上的抗癌作用，但也发现相应地提高了对免疫细胞（如 T 细胞）的细胞毒。这明显是人们所不乐见的，但如何消除这种无区分的作用尚不清楚。（ 4 ） “ 旁观者杀伤 ” （ bystander killing ）效应旁观者效应在肿瘤放疗中的作用已为人所知，也就是杀伤的（有丝分裂期）肿瘤细胞释放出的信号，可以导致周围细胞的损伤或杀灭。这一效应让人兴奋之处在于，对肿瘤细胞的杀伤可以通过正向反馈被不断放大（对此的实验证据支持还不够充分）。有人提出细胞毒药物通过 immunogenic cell death 也许是其最有效的作用方式，不过现实中抗癌药物能否达到这种效果尚不清楚。本世纪初以来以激酶抑制剂为代表的分子靶向抗癌药物逐渐在业界被广泛接受，加之 PD-1 抑制剂为代表的免疫系统药物在近年兴起，包括 MTA 在内的细胞毒类药物遇冷并不奇怪。不过，且不说激酶抑制剂和免疫系统药物仍有自身问题需要解决，细胞毒药物也仍能通过提高对肿瘤的选择性得以发展。例如，以作用于 DNA 的药物为例，通过靶向表观遗传有关途径（如 HDACi ）就大大提高了选择性。对于比 DNA 作用药物更具选择性的 MTA ，也应通过增加基础研究，找到提高其对肿瘤作用选择性的方式。如何利用抗微管药物的多靶作用（特别是实现针对特定靶点产生所需要的作用），应是在此过程中值得探索的领域。参考文献： 1. T. J.Mitchison. Mol Biol Cell 2012, 23:1-6. 2. T.Chonghalie et al. Science 2011, 334:1129-1133. 3. A. Javeed et al. Eur J Pharm Sci 2009, 38: 283-90. 4. O. Kepp et al. Cancer Metastasis Rev 2011, 30:61-69.

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[转载]“神药”二甲双胍到底有多神（长寿药；抗癌药；老年痴呆）

zzllxx5168 2017-5-15 15:05

二甲双胍是世界范围内使用最广泛的口服抗糖尿病药物。它能够抑制肝糖原异生，同时增加外周组织胰岛素敏感性，以降低血糖和胰岛素浓度。然而，近两年越来越多的研究发现，二甲双胍不仅具有降血糖的作用，还有抗衰老抗肿瘤延长寿命等作用。因此有人将其戏称为“神药”，生物谷小编对过去几年关于二甲双胍的研究进行了汇总，让我们看看这种”神药“到底有多神！ 1、Nature：糖尿病药物二甲双胍或可给肠道细菌带来正能量一项刊登于国际著名杂志Nature上的研究论文中，来自欧洲和中国的研究人员对来自丹麦、瑞典及中国的2型糖尿病患者及健康个体机体中的肠道细菌群落进行研究分析，总共合计对784人进行了研究，目的在于揭示肠道微生物群落的改变和摄入特定药物引发疾病改变之间的关联。本文研究发现，常用于治疗高血糖的药物二甲双胍可以引发2型糖尿病患者机体肠道微生物的有利改变，从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸的能力，比如丁酸和丙酸等，这些脂肪酸可以以多种不同途径有效降低血糖水平；然而众所周知，二甲双胍对于胃肠道有副作用，比如其会引发胃胀气，本文研究为科学家们提供了一种可能性的解释，即利用二甲双胍治疗的患者或许机体肠道中存在较多的大肠杆菌，而这种细菌是引发胃部不适的原因。 2、二甲双胍：让你也可以活到120岁的“长生药” 在去年，一项涉及超过18万人的研究表明，正在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者，不仅寿命要高于其他糖尿病患者，而且其寿命要高于健康的对照组的人群。在动物身上的试验也指出，该药物不仅可以延长寿命，还可以保持被试的身体健康。在正在进行的被称为“二甲双胍治疗人体老化”（TAME）临床试验中，研究人员们试图了解，这种药物是否能够减慢人体的功能衰退，以及了解该药物对心脏功能的治疗作用。美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了该药物在2016年的冬天进行临床试验，而科学家们正在计划招聘3000位试验者，这些人将多为70多岁和80多岁的老年人，他们要么面临重大的健康威胁或者已经疾病缠身。该试验可能会需要五至七年。该药物的作用在于，它可以使我们的细胞更好地完成氧化过程，从而可以提高我们的健康。增加氧化对于健康益处背后的机理尚不完全清楚。但科学家们并不感到意外，有的情况下，额外的氧气对我们的身体产生积极的影响。 3、Diabetes Care：二甲双胍降低糖尿病人的胆固醇水平二甲双胍除了影响血糖水平外，其还会对影响血脂水平，一项刊登在国际杂志Diabetes Care上的研究论文中，来自德国糖尿病研究中心的研究人员就发现二甲双胍或许还会影响机体的血脂水平，尤其是可以使得有害的低密度脂蛋白胆固醇水平下降。研究者表示，二甲双胍或许对糖尿病患者患心血管疾病的确有一种额外的附加有益效应，截止到目前这种作用机制尚不清楚，但后期研究者将通过更多深入的研究来阐明二甲双胍如何降低糖尿病患者机体的低密度脂蛋白水平的。 4、二甲双胍可降低糖尿病非吸烟者患肺癌风险根据发表在Cancer Prevention Research杂志上的一项新研究证实：在患有糖尿病的非吸烟者中，那些服用糖尿病药物二甲双胍的人患肺癌的风险减少。研究人员进行了一项回顾性队列研究，其中涉及47351名糖尿病患者（百分之54为男性），这些参与者年龄在40岁或以上，他们完成了1994年和1996年之间的健康相关调查，研究者从电子药房记录收集他们的糖尿病药物信息。在15年的随访研究中，747例患者被诊断为肺癌。其中，80人为不吸烟者，而203名当前正好是吸烟者。二甲双胍的使用与总体肺癌风险较低无关，但是，从不吸烟的糖尿病患者患肺癌的风险降低43％，并且假如二甲双胍更长使用，风险似乎降低更多。使用二甲双胍五年或更长时间的不吸烟者肺癌风险降低52％，但这一结果并没有统计学显著意义。研究人员表示虽然二甲双胍的使用与肺癌风险无相关性，然而当我们看所有糖尿病患者时，我们的研究结果表明，肺癌风险的差异可能是由吸烟史不同导致的，二甲双胍的服用会减少非吸烟者的风险，增加吸烟者的风险。 5、Diabetes Obes Metabo：二甲双胍对肥胖儿童的影响根据公布在Diabetes， Obesity and Metabolism杂志上一则研究提示，对于肥胖儿童，二甲双胍似乎可以降低饥饿感和增加饱腹感觉。研究人员发现，二甲双胍治疗与平均能量摄入基线显著减少相关，二甲双胍显著降低饥饿率，并增加了饱腹感（P = 0.013和0.01）。总之，我们发现，二甲双胍治疗的减肥效果可能与它减少肥胖高胰岛素血症儿童能量摄入的能力相关。因此二甲双胍可以作为饮食，运动和行为治疗的辅助，对于肥胖儿童的控制是非常有用的。 6、二甲双胍和SGLT2抑制剂组合有效降低血糖水平根据Diabetes杂志上的一项新研究证实：二甲双胍和SGLT2抑制剂组合后，可更有效地降低血糖水平，两药组合的降血糖功效显着高于单独用药。 SGLT2抑制剂能够增加尿中葡萄糖的排泄，从而降低血液中的糖。二甲双胍和SGLT2抑制剂组合能有效的、长期的降低血糖水平。两药组合能有效降低血糖，尤其是饭后血糖峰值。在糖尿病小鼠中，二甲双胍和SGLT2抑制剂组合治疗，仅在两个星期内，就能导致长期血糖水平的改善。二甲双胍和SGLT2抑制剂组合有效降低血糖的同时，产生的副作用也小。 7、Nature：研究发现二甲双胍抗癌的直接证据近年来，一类抗糖尿病药物双胍类，已经显示出抗癌性质。一些回顾性研究表明，一些广泛使用的糖尿病药物二甲双胍可以使癌症患者受益。尽管有这样一个有趣的相关性，但一直不清楚二甲双胍如何发挥其抗癌作用，也许更重要的是，二甲双胍对哪些病人有效。 Whitehead研究所科学家开始解开这个谜团，找出线粒体的一个主要途径，帮助癌细胞在低葡萄糖环境下生存。通过发现肿瘤细胞此途径的缺陷或葡萄糖利用能力的受损，从而能预测肿瘤对抗糖尿病药物的敏感性。他们的工作发表在Nature杂志上。实验结果表明，线粒体DNA突变和葡萄糖利用缺陷可作为生物标志物用于预测双胍的灵敏度，以确定是否一个癌症患者可能从这些药物中受益。这是第一次有研究表明，这一类药物包括二甲双胍和苯乙双胍，直接的细胞毒性作用，其机制为通过其对癌细胞线粒体作用介导。 8、“神药”二甲双胍抑制胰腺癌进展最近，来自麻省总医院的研究人员发现了糖尿病治疗药物二甲双胍抑制胰腺癌进展的新机制。在该项研究中，研究人员首先发现对于服用二甲双胍进行治疗的超重或肥胖病人来说，其肿瘤样本中一种细胞外基质成分——透明质酸的含量比未服用二甲双胍的病人少30%。在胰腺癌肥胖小鼠模型中，二甲双胍治疗也能够降低透明质酸和1型胶原的表达，同时激活的胰腺星状细胞（PSC）也更少。研究人员利用培养的细胞进行研究发现二甲双胍能够抑制PSC用于合成透明质酸和1型胶原的信号通路，同时还会阻止肿瘤相关巨噬细胞的募集。研究人员表示，深入理解二甲双胍抑制癌症进展的机制能够帮助发现潜在生物学标记物，帮助癌症病人更好地选择药物。目前他们也在进行临床研究进一步探索二甲双胍对癌症的治疗作用。 9、二甲双胍的抗癌作用近年来许多研究尤其是临床回访研究发现，二甲双胍不仅是一种非常好的糖尿病药物，也具有抗衰老作用，甚至有抗癌症的作用，可给某些癌症患者带来好处。日本冈山大学免疫学系的研究人员在《美国国家科学院院刊》发表论文，采用动物实验证明，二甲双胍通过增加肿瘤CD8+浸润淋巴细胞（TILs）数量，阻止CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）因为凋亡而减少，表现出抗癌效应。肿瘤浸润T淋巴细胞是一种特殊的肿瘤攻击性免疫细胞，这种细胞能直接地攻击肿瘤细胞，数量与患者生存率密切相关。肿瘤浸润T淋巴细胞数量多能避免免疫反应导致的凋亡，这可能是二甲双胍抗癌的细胞学基础。这一研究提示，二甲双胍配合各种抗癌症免疫治疗或许能产生意外的效果。 10、研究发现二甲双胍对食道癌作用机制汕头大学医学院教授张灏带领的课题组发现了抗糖尿病药物二甲双胍对人类食道癌的作用机制并进行了临床前研究。课题组在分子、细胞、整体（动物模型）和病人标本等多个水平详细阐述了相关的科学问题。他们发现，二甲双胍可选择性地抑制食道鳞状细胞癌细胞的生长，除能诱导凋亡性细胞死亡和抑制细胞增殖外，还能诱发自噬。而通过药物或基因水平抑制自噬，可使肿瘤细胞对二甲双胍诱导的凋亡性死亡更加敏感。二甲双胍治疗使Stat3通路特别是Stat3-Bcl2-Beclin1网络信号通路失活，促进细胞凋亡和自噬之间的串扰，引起了二甲双胍对肿瘤的生长抑制。 11、二甲双胍对肝癌有抑制作用中国工程院院士王红阳教授带领第二军医大学、上海交通大学医学院等的科研人员研究发现，降血糖药物二甲双胍对肝癌具有抑制作用。相关研究论文以封面文章的形式发表在国际肿瘤学领域刊物《临床癌症研究》杂志上。专家认为，该研究为肝癌的治疗提供了一种新思路。在研究中，科研人员对273名肝癌患者的样品进行了分析，发现肝癌细胞中蛋白激酶（AMPK）的活性降低，且低水平AMPK活性与患者预后差相关。二甲双胍可激活肝癌细胞中的AMPK，抑制细胞增殖，降低其体内成瘤能力。科研人员解析了这一作用的分子机制，即二甲双胍通过激活AMPK发挥抑制转录因子NF-KB信号通路活性的作用。该研究揭示，二甲双胍在治疗肝细胞癌方面具有极大的潜力。 12、Cell：二甲双胍或成潜在抗衰老药物来自伦敦大学学院的研究人员将线虫与大肠杆菌共培养，随后检测了二甲双胍对于这些线虫的影响。他们发现只有当共培养的大肠杆菌对药物敏感时，用二甲双胍处理的线虫才会更长寿。总体上，用二甲双胍处理的时间总共为6天，相当于线虫正常寿命的大约三分之一时间。它似乎是通过改变生存在线虫体内的细菌的新陈代谢，转而限制线虫宿主获取营养物来发挥作用，从而获得了与限制饮食相似的效应。 13、Cell Stem Cell：二甲双胍促使脑细胞生长二甲双胍是一种口服类降糖药，适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。有研究证实二甲双胍或许可以促使脑细胞生长，相关研究论文发表在Cell Stem Cell杂志上。小鼠服用二甲双胍不仅诞生新神经元增加了，同时老鼠在标准的空间学习迷宫测试中也取得更好成绩。目前已经有一些早期研究提示二甲双胍可能对阿尔茨海默氏症患者认知功能有帮助。研究人员认为：现在看来，二甲双胍可通过加强大脑修复功能改善老年痴呆症状。 14、IOVS：糖尿病药二甲双胍或可防治特定致盲疾病美国研究人员在美国《调查性眼科与视觉科学》（Investigative Ophthalmology Visual Science）月刊上报告说，他们完成的动物研究显示，常用糖尿病药物二甲双胍可以预防并治疗常见的致盲疾病——葡萄膜炎。得克萨斯大学研究人员给患有葡萄膜炎的小鼠喂食二甲双胍，小鼠炎症显著减轻；而在小鼠患病前喂食二甲双胍，则可起到预防作用。研究人员发现，二甲双胍的作用机制在于它能激活一种名为AMPK的酶，后者可抑制细胞核因子酉乙蛋白的活性，使维持葡萄膜炎所需的细胞活素、趋化因子两类炎症信号分子难以生成。 15、ADA：二甲双胍初始治疗更有利于降低老年糖尿病患者心血管风险一项研究表明，将磺脲类药物作为初始治疗的老年糖尿病患者2年内发生心血管疾病(CVD)的风险比初始采用二甲双胍治疗者增加33%。并且磺脲类药物治疗者的CVD发生较早。与磺脲类药物相比，二甲双胍作为老年糖尿病患者的初始用药可降低CVD事件风险。 16、二甲双胍可能成为脂肪肝治疗药物脂肪肝目前还没有特别有效的专治药物，二甲双胍与此病的治疗似乎风马牛不相及。但美国科学家经小鼠实验证明，二甲双胍对糖尿病患者常见的并发症脂肪肝有效。研究者对有肥胖、胰岛素抵抗的脂肪肝小鼠给予二甲双胍，并与未给药的对照小鼠进行比较。结果显示，接受二甲双胍小鼠的脂肪肝完全治愈。脂肪肝亦可因吃得过多所致，而二甲双胍有减少食欲作用，但仅靠限制摄取热量只能稍微改善脂肪肝。为阐明二甲双胍的作用机制，研究者解剖小鼠进行组织和血液学分析，发现给药小鼠的肝内肿瘤坏死因子α（TNF-α）呈低值。TNF-α乃炎症组织产生的蛋白质，可引起胰岛素抵抗性。因而推测，二甲双胍通过抑制肝内TNF-α的产生而改善胰岛素抵抗性，从而抑制脂肪在肝脏的蓄积。 17、Cell metab：老药新用——经典抗糖尿病药物可靶向胰腺癌干细胞来自英国的科学家在国际学术期刊cell metabolism上发表了一项最新研究进展，他们发现胰腺癌干细胞实际上更倾向于利用有氧代谢过程，根据这一特性可以使用糖尿病治疗药物二甲双胍抑制胰腺癌干细胞生长。在这项研究中，研究人员发现一般癌细胞高度依赖糖酵解，而胰腺癌干细胞更加倾向于利用氧化磷酸化，这也导致其代谢可塑性非常有限。因此，利用二甲双胍抑制胰腺癌干细胞的线粒体能够造成细胞能量危机并诱导细胞发生凋亡。但在研究过程中，研究人员发现最终会出现具有药物抗性的癌症干细胞克隆，这种抗性克隆会出现一种处于糖酵解和有氧呼吸之间的中间态表型。通过对机制进行研究，研究人员发现Myc受到抑制，随后出现PGC-1a增加是癌症干细胞进行氧化磷酸化的关键决定因素，而这两个事件在抗性克隆中消失。利用基因改造或药物学方法抑制Myc可以预防或逆转抗性克隆对二甲双胍的抵抗作用。研究人员指出，我们或许可以利用一些现成的药物靶向癌症干细胞对氧气的依赖性，通过切段它们的能量供应达到治疗目的，并且从长远来看，这也为胰腺癌病人提供了更多的治疗选择。信息来源： http://drug.39.net/a/160127/4766147.html 博主简介：张连翔（1959-），大学文化，学士学位，无党派人士，辽宁省喀左县人。现任辽宁省干旱地区造林研究所教授级高工（3级教授），学术委员会成员，兼任《辽宁林业职业技术学院学报》和《辽宁林业科技》两刊编委，《新农业》杂志园艺版编委，《中国林业网》和《新农村商网》林业科技（在线）咨询专家，中国林学会灌木分会委员，全国林业科技特派员，朝阳市自然科学学科带头人。曾任辽宁省林业高级专业技术职务评委会成员（1993-1995年）。主要从事应用生态及种群生态和数学生态学、森林有害生物可持续控制、抗旱保水造林、困难立地植被恢复与重建、林下经济、园林绿化、生物质能源林、经济林全生态经营和有机果业等的研究。取得科研成果13项，发明专利3项（1项正在申请中），编制辽宁省地方标准2项，发表学术论文近百篇，翻译和发表日文林业科技资料数十万字，主编专著3部、参编著作1部、参编论文集1部。联系方式： zzllxx5168@126.com；13942112010； http://www.xbmiaomu.com/vip/zzllxx5168/ ； http://blog.sciencenet.cn/u/zzllxx5168

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一种抗癌药，CI994 (Tacedinaline)

bionion 2016-1-5 14:28

CI994 (Tacedinaline) 是一种抗癌药，抑制 HDAC1 ，无细胞试验中 IC50 为0.57 μM，并引起细胞周期停滞在G1期。Phase 3。 A-549和LX-1细胞中，CI-994( 160 mM)表现出抑制细胞生长的作用，伴随G0/G1期增加，S期减少，且细胞凋亡增加。 CI-994抑制LNCaP细胞的生长，IC50为7.4 μM。 CI-994对几种肿瘤细胞系具有活性，相对于白血病和正常成纤维细胞系，对固体肿瘤具有更高的细胞毒性。 CI-994抑制大鼠白血病BCLO细胞的生长，IC50为2.5 μM。 CI-994对几种肿瘤模型，包括耐化疗的胰腺导管癌小鼠，和人前列腺肿瘤模型LNCaP，具有已证实的抗肿瘤活性。参考文献 Methot JL, et al. Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18(3), 973-978. Loprevite M, et al. A Oncol Res, 2005, 15(1), 39-48. Gediya LK, et al. Bioorg Med Chem, 2008, 16(6), 3352-3360. LoRusso PM, et al. Invest New Drugs, 1996, 14(4), 349-356.

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[转载]中医抗癌并不靠抗癌药

热度 24 何裕民 2015-5-5 16:24

文章来源：北京晨报佟彤有个朋友确诊为卵巢癌，托我找到上海中医药大学的何裕民教授，他做中医肿瘤临床三十年了，每天都要接诊全国各地找到他那里的癌症病人。何教授给这个病人开了个方子，和我之前看到过的一样，没什么特殊的，更没什么昂贵的药，病人拿到的时候问：这么便宜的就能对付癌症了？他们之所以这么问，是因为现在的癌症治疗，大多花费巨大，几十万上百万都是常事，好像非此不能对付癌症这种绝症。我认识何裕民教授二十多年了，那时候我刚参加工作，何教授因为一本《走出巫术丛林的中医》震动了当时的学术界，他客观又勇敢地描述而且评价了中医的出身，那本书是他当年的博士论文，至今我都很少见到那么有文采又观点犀利的博士论文，后来他就开始主攻癌症了。之后我经常将身边得了肿瘤又各种西医治疗均宣告无效的人，介绍到他那里，何老师给他们开的方子我每每都看，就和这个卵巢癌朋友的方子一样，没有人们期待的神秘的抗癌药，但很多因为失去手术时机，又化疗无效的病人，却在那里起死回生，之所以能有如此好的效果，是因为中医向来针对的是人，而不是简单的病，至少是在保全生命的前提下治病，通过人体自身功能的提高，最终战胜癌症，何教授秉承了中医的这个精髓。我认真看过何教授的方子，如果一定要说有的话，白花蛇舌草冬凌草等药，应该就是他针对癌症开出的，类似西药中的化疗药，但它们始终处于给太子参、黄芪、白术等扶正药物做辅佐的地位，也处在方子中偏后的位置，而这个特点，也是每个堪称中医大家的医生共有的，因为保护人体的正气是到任何时候，遇到任何疾病时都必须首先遵从的治疗铁律，也是中医的一贯的主旨，所谓“正气存内，邪不可干”，无论是抗癌还是消炎，都要在服从这个主旨的前提下配合。这一点是中医的特点，现在也逐渐地被西医，至少是高水平西医接受，包括上海医科大学前院长汤钊猷院士这个级别的学者，都认同而且在他们对肿瘤的治疗中坚守这一点，具体说，就是不会不顾病人体质状态，一味地使用化疗药将癌症斩尽杀绝，因为他们知道，如果人体的损伤太大，就算癌症细胞被“全歼”了，病人仍旧活不下去，很多癌症病人最终不是死于癌症，而是死于治疗过程中的并发症，原因就在这里。这也提示我们，要对那些号称效果神奇的“抗癌药”或者将癌症视为“毒”，用“排毒”，“去死血”之类的恶治办法治疗癌症的偏方、“绝活”多提防一些，他们即便用的是中药，但没有遵从中医的维护正气的大法，虽然是托名中医，实际上采取的还是西医化疗的打击性办法，这绝对是扬短避长了。中医的价值在于它看待疾病时的哲学高度，对疾病高屋建瓴的认识，在技术环节上，中医确实有不如西医之处，包括化疗，后者如果能在中医理论的指导下使用，不失为一个很给力的工具，所以，包括何教授，他从来不会反对化疗，甚至会劝一些癌症病人先接受化疗，因为化疗于他，也可以说于中医学，不过是后世出现的治病工具而已，而他们的理论格局足以对这种工具自如运作，而前面说的偏方，“绝活”正好是本末倒置了，等于将两种医学的短处结合在一起，这种组合怎么可能有奇迹发生？

个人分类: 何裕民谈肿瘤|1589 次阅读|25 个评论

抗癌药物新动态

热度 8 zhpd55 2015-3-26 21:13

抗癌药物新动态诸平辑据汤森路透提供的相关信息，将部分癌症新药动态简要介绍如下：新型 TNKS1/2 抑制剂有可能在体内抑制 Wnt 通路阿斯利康（ AstraZeneca ）的研究者旨在发明一种强效的 TNKS1/TNSK2 抑制剂，对 Wnt 通路有抑制性，可在癌症临床前模型中，将其用于研究端锚聚合酶（ tankyrase ）和 Wnt 通路抑制的后果。当前市面上尚没有以 Wnt 通路为靶向的溶瘤药物。实施若干分析后，将 AZ-6102(化学结构式见图1) 识别为 TNKS1/2 的潜在抑制剂。该化合物对 PARP 1 、 2 、 6 有 100 倍的敏感性，在 DLD-1 细胞中， 5 nM 浓度可抑制 Wnt 通路。对裸鼠实施 25 mg/kg AZ-6102 给药。该化合物的半衰期为 4 h ， CL 为 24 mL/(min.kg) 。在小鼠和大鼠中进一步实施分析，表明 AZ-6102 的生物利用度适中，分别为 12% 和 18% 。对经处理 DLD-1 细胞的 TNKS1 、 TNSK2 和 Axin2 实施蛋白印迹分析，结果表明浓度较低时， AZ-6102 的 TNSK1 、 TNSK2 和 Axin2 的稳定性相对于 XAV-939 在性质上更强更持久（分别在 24 、 48 和 72 h ）。在临床前种属中， AZ-6102 的药代动力学良好， Caco2 外排低（可避免潜在的肿瘤耐药机制）。此外，可将该化合物配制为临床使用的静脉注射液，浓度为 20 mg/mL ，以 SBECD 作为赋形剂， pH=4 。将 AZ-6102 用作一种静脉注射探针化合物，以研究 TNKS1 和 TNSK2 在肿瘤异种移植瘤和正常组织中的体内抑制效应，即将得出结果.详见（ Johannes, J. W. et al. ACS Med Chem Lett , 2015, Advanced publication ）图 1 AZ-6102 的化学结构式 1982年在小鼠乳腺癌发现了Wnt基因，由于此基因激活依赖小鼠乳腺癌相关病毒基因的插入，因此，当时被命名为Int1基因，相当于果蝇的无翅（Wingless)基因，之后的研究表明，Int1基因在小鼠正常胚胎发育中起重要作用，可控制胚胎的轴向发育。此后大量研究提示了Int1基因在神经系统胚胎发育中的重要性，因此将Wingless与Int1结合，称为Wnt基因。人Wnt基因定位于12q13.在胚胎发育中，Wnt基因调控的重要信号传导系统即为Wnt信号通路简称Wnt通路。 Wnt信号通路广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中，是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路。Wnt信号在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其它生理过程中，具有至关重要的作用。如果这条信号通路中的关键蛋白发生突变，导致信号异常活化，就可能诱导癌症的发生。 FDA 批准将 lenvatinib 用于治疗甲状腺癌 FDA 已批准将 Eisai 的 Lenvima （ TM ）（ lenvatinib mesylate ）用于治疗局部复发或转移、恶化、放射碘难治的分化型甲状腺癌（ RAI-R DTC ）。 Lenvatinib 可抑制多种生长因子受体酪氨酸激酶。批准基于 III 试验 SELECT 所得数据（ LEnvatinib 在分化型甲状腺癌中的研究； ClinicalTrials.gov Identifier NCT01321554 ），在患有放射碘难治分化型甲状腺癌患者中，与安慰剂相比，实施 lenvatinib 24 mg 每日一次口服给药达到了它的主要终点：无进展生存期改善（请见汤森路透药物新闻， 2014 年 2 月 3 日）。 Lenvatinib 和安慰剂的无进展生存期分别为 18.3 个月和 3.6 个月。所谓癌症无进展生存期指开始对肿瘤进行治疗到肿瘤出现继发性生长的时间跨度，就是指肿瘤在这一阶段基本没有进展。在 lenvatinib 组中，观察到 65% 的患者肿瘤缩小，与之相比，安慰剂组为 2% 。疾病进展时，接受安慰剂治疗的患者可以接受 lenvatinib 治疗。 Lenvatinib 组中，超过 40% 的患者发生治疗相关不良事件。最常见的事件为高血压（ 67.8% ）、腹泻（ 59.4% ）、疲劳或衰弱（ 59.0% ）、食欲减退（ 50.2% ）、体重降低（ 46.4% ）和恶心（ 41.0% ）。 Lenvatinib 在欧盟、日本、瑞士、韩国、加拿大、新加坡、俄罗斯、澳大利亚和巴西正在接受监管当局的评审。 Eisai 也正在开发该药用于治疗肝细胞癌、肾细胞癌和非小细胞性肺癌（ NSCLC ）。 Lenvatinib mesylate的化学结构式见图2. 图 2 L envatinib mesylate 化学结构式 FDA加速批准Ibrance用于晚期乳腺癌治疗美国食品药品管理局（FDA）加速批准辉瑞（Pfizer）公司的Ibrance（R）（palbociclib化学结构式见图3），与来曲唑（ letrozole化学结构式见图4 ）相联合，用于治疗患有雌激素受体阳性（ER+）、受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2-阴性（HER2-）晚期乳腺癌的绝经后妇女，作为以内分泌为基础的初始治疗，用于治疗她们的转移性疾病。基于无进展生存期，这一适应证得到了加速审批，持续审批取决于在一项确证试验中确认和描述临床收益。确证III期试验PALOMA-2已招募了充足的受试者（ ClinicalTrials.gov Identifier NCT01740427 ）。Ibrance在FDA的突破性治疗和优先评审项目中接受评审，它是首例细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 （CDK 4/6）抑制剂，等待FDA的批准。NDA基于II期试验PALOMA-1的最终结果，该试验通过证明palbociclib联合来曲唑相对于来曲唑单药，在患有ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女中延长了无进展生存期，达到了它的主要终点，这些妇女既往并未针对晚期疾病接受全身治疗（ ClinicalTrials.gov Identifier NCT00721409 ）。对于接受palbociclib和来曲唑联合治疗的妇女而言，无进展生存期中位值为20.2个月，为实质性改善，与之相比，接受来曲唑单药的妇女为10.2个月。据研究者评估，与来曲唑单药组相比，palbociclib+来曲唑治疗组中可测量疾病患者中的整体缓解率较高（分别为39.4%和55.4%）。palbociclib+来曲唑治疗组中，最常报告的不良事件为中性粒细胞减少症。Palbociclib评审请参考Haddley, K. Drugs Fut， 2013, 38（11）：745 . 图3 Palbociclib化学结构式图 4 来曲唑（ letrozole）化学结构式 FDA批准诺华的panobinostat用于治疗多发性骨髓瘤美国FDA已批准将诺华的组蛋白脱乙酰基酶（Novartis's histone deacetylase 简称HDAC）抑制剂Farydak（R）（panobinostat化学结构式见图5）与硼替佐米（ bortezomib结构式见图6 ）和地塞米松（ dexamethasone 化学结构式见图7 ）联合治疗多发性骨髓瘤患者，这些患者既往已至少接受过两种治疗，包括硼替佐米和一种免疫调节剂治疗。Panobinostat为首例获批用于MM治疗的HDAC抑制剂。FDA的肿瘤药顾问委员会投票反对复发性MM的推荐许可（请见汤森路透药物新闻，2014年11月10日）。诺华还额外提交了数据，基于III期试验PANORAMA-1的受试者亚组分析，为在既往至少接受过两种治疗的患者中使用该药提供支持（ ClinicalTrials.gov Identifier NCT01023308 ）。在既往已至少接受过两种治疗（包括硼替佐米和一种免疫调节剂治疗）的193例患者中，那些接受了panobinostat和硼替佐米以及地塞米松的患者中，无进展生存期中位值为10.6个月，与之相比，仅接受硼替佐米和地塞米松的患者为5.8个月。Panobinostat组中，59%的患者肿瘤缩小，与之相比，对照组中为41%。该药已根据FDA加速审批程序中获得批准，因此要求诺华实施试验，证实panobinostat的临床益处。Farydak带有一个黑框警告，与重度腹泻和重度及致死性心脏事件、心律失常和心电图（ECG）改变相关。批准文件中包含风险评价和缓解策略要求。图5 Panobinostat化学结构式图6 硼替佐米（ bortezomib ）化学结构式图7 地塞米松（ dexamethasone ）化学结构式更多信息请浏览汤森路透官方网站

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中医药治癌，也需与时俱进

热度 27 何裕民 2015-3-18 16:03

中医学基本上是一种经验性探索所积累的知识体系，有时由于缺乏必要的“判决性”实验的检验，故存在着一些是事而非的结论或经验。正是这些不足，导致了肿瘤治疗界主流认识对中医药疗效的评价差异很大。因此，须基于科学或理性，对有些中医疗法作出重新评估。传统中需扬弃或需谨慎的我们认为，下列中医治疗方法需要谨慎： 1、 “以毒攻毒”不足取基于多年的实践，我们发现：笼统的“以毒攻毒”，并非中医治癌之优势，甚至无优势可言。因为中药中许多毒药，它们的毒性是明确的，但有否抗癌药性，或者说除了简单的药理实验外，临床是否真的有抗癌功效，却是需打问号的（根据分析：在动物实验中，得出某种提取成份有抗癌性和临床真实个体身上有否抗癌性，许多情况下完全不是一回事，前者很普遍，后者却较难得出阳性结论）。退一步说，真的以毒攻毒，那不如找化学合成抗癌药更妥当些？这些药物的问世，毕竟经历过较严格的药理学筛选与实验？！ 2、 “活血化瘀”需慎重 “活血化瘀”抗肿瘤很长一段时间很时髦。但许多临床证据表明：对晚期肿瘤患者，特别是肝癌、乳腺癌等患者，一些活血化瘀药不仅会促使肝内转移，而且容易诱发大出血，导致肝昏迷。一些实验结果也证实，活血化瘀药使用不当，会促使肿瘤快速生长与转移。因此，在很多情况下，需慎之又慎！这也引出了一个更深层次的问题，中医学“有是证，用是药”的原则是否永远正确？因为癌症患者的确比较普遍存在着“血瘀”指征？ 3、 “软坚散积”有禁忌再如，“软坚散积”也是常用抗癌疗法，并且以往是作为治疗甲状腺肿瘤的主要方法之一。但研究表明，今非昔比，今天海鲜产品全国广泛流通，人们吃的又都是加碘盐，因此，当今大部分甲状腺肿瘤是“碘”依赖性的，而软坚药中不少是含碘很高的，如海澡、昆布、夏枯草、山茨菇等，故这些自属禁忌！ 4、谨防滥用参类补药滥用参类补药也是一弊祸。我们的研究表明，人参的粗提物在动物实验中有促使肿瘤加快生长之效，临床滥用人参也常见到肿瘤失控的现象，因为参类补药常有促进或刺激代谢之功，可增加细胞活性，包括促使某些状态下的肿瘤患者体内癌细胞增生活跃。简单说，化疗是好坏细胞一起杀，补品也是好孩子坏孩子一起补。而且，坏孩子摄取能力更强，长得更快！因此，亦须谨慎，不可滥用……。总之，对于习以为常的许多“传统”，应结合今天的临床进展，作出分析与甄别，甚或是扬弃！内外兼治：需重视及弘扬的癌症治疗中重视内外兼治，是我们临床的－大特点。传统中医学的治疗手段是很多的。但近年来，由于受众多因素影响，中医治疗只剩下内服一法，外加针灸、推拿了。这在复杂是肿瘤治疗中显然是捉襟见肘的。我们的团队发扬传统，充分利用了各种其他方法，配合肿瘤治疗。如对腹水胸水患者，用外敷方，干湿敷交替，既疗效显著，又避免了服药困难及伤胃（腹水者喝汤剂常很不舒服）；肠粘连或有躯体疼痛者可外敷或熏洗；阴部或盆腔肿瘤，可灌肠或蒸熏；口腔、鼻咽癌患者可不时啜服，嗽口或擤鼻；食道癌患者吞咽困难时可用糊剂；乳腺癌根治引起臂肿者，外熏加浸泡消肿；头部虚汗多或哮喘甚者，涌泉穴引火归源，纳气下行；骨转移伴疼痛者或关节疼痛或肝阳上亢者，可中药煎汤浸泡双腿。总之，只要有利于缓解症状，便可因人而异采用各种外治法，既减轻病痛，又避免了对肠胃的损伤，而且与内服同用，不影响抑制癌肿的这一治病之本。本人现已开通微信公共账号，在微信公众号中搜索“何裕民”即可，欢迎关注，也可以扫一扫二维码：

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抗癌新药OTS964

热度 3 zhpd55 2014-10-24 22:46

抗癌新药 OTS964 诸平据《科学转化医学》（ Science Translational Medicine ）杂志网站 2014 年 10 月 22 日报道，日本川崎市的肿瘤治疗科学株式会社（オンコセラピー・サイエンス株式会社，或 Onco Therapy Science Inc., Kawasaki, Japan ）和美国芝加哥大学医学系（ Department of Medicine, The University of Chicago ）的研究人员合作研发出了一种名为 OTS964 的新型抗癌药。 OTS964 的化学名称为 ( R )-9-(4-(1-( 二甲氨基 ) 丙烷 -2- 基 ) 苯基 )-8- 羟基 -6- 甲基噻吩喹啉 -4(5 H )- 酮 { ( R )-9-(4-(1-(dimethylamino)propan-2-yl)phenyl)-8-hydroxy-6-methylthieno quinolin-4(5 H )-one } ），这种药物被证明能消除移植在小鼠体内的侵袭性人肺癌组织。研究人员指出，其作用机理在于 OTS964 能抑制一种蛋白的活性，这种蛋白在包括肺癌和乳腺癌在内的多种癌症中过量表达，在健康成人组织中却鲜有表达。下图解释了脂质OTS964进入癌细胞之后，可以抑制 TOPK 酶，防止癌细胞最后阶段分裂。口服时药物耐受性很好，毒性有限。而将OTS964用脂质作为载体制成的一种通过静脉注射剂,使药效不会受到任何影响，但是副作用会更小一些。OTS964目标就是 TOPK酶，这是一种由多种人类癌细胞所产生的蛋白质,它被认为是促进肿瘤的生长。TOPK 高表达与乳腺癌和肺癌患者的预后不良有关。这一研究成果 2014 年 10 月 22 日在《科学转化医学》（ Science Translational Medicine ）杂志网站发表—— Yo Matsuo , Jae-Hyun Park , Takashi Miyamoto 1 , Shinji Yamamoto 1 , Shoji Hisada 1 , Houda Alachkar and Yusuke Nakamura . TOPK inhibitor induces complete tumor regression in xenograft models of human cancer through inhibition of cytokinesis . Science Translational Medicine 22 October 2014: Vol. 6, Issue 259, p. 259ra145. DOI: 10.1126/scitranslmed.3010277. 7 位作者中芝加哥大学医学教授中村祐輔（ Yusuke Nakamura ）博士是通讯作者，他原来在日本东京大学人类基因组中心工作过，是一位日本遗传学领域的杰出科学家，曾领导和组织过日本一些最大的科研项目，同时他还创建了肿瘤治疗科学株式会社。这位日本顶尖的遗传学家、原东京大学人类基因组中心的中村祐輔（ Yusuke Nakamura ）教授在 2012 年上半年加入了芝加哥大学。中村祐輔表示，他离开日本是因为对基因组学研究的支持缺乏，而他在 2011 年 1 月担任医药创新局（ Office of Medical Innovation ）的秘书长后，也感到无能为力。他在接受《自然》(NATURE)杂志采访时表示：“创新局不起任何作用。我无事可做。” 中村祐輔是日本的顶尖科学家之一，曾领导了日本一些最大的科研项目。此外，他还是一位成功的生物技术企业家，创立了肿瘤治疗科学株式会社（ OncoTherapy Science Inc. ）。由于中村祐輔的努力，日本在国际 HapMap 项目中大约完成了四分之一的工作。但从那之后，日本基因组学研究的经费开始枯竭。政府转向支持后基因组学研究，启动大规模项目来研究蛋白结构等。中村祐輔教授说，“十年前，我们就发现了这种药物的分子靶标，但却花费了近十年的时间才找到抑制它的有效方法。我们最初筛选出了 30 万种化合物，然后合成了其中的 1000 多种，再从中找到了一些在人体内发挥作用的化合物。最后我们定位在最有效的一种化合物，我认为现在我们终于找到了非常有前景的东西。” OTS964 可以口服，也可以注射入人体，其一大特点就是毒性低，采用注射的方式比口服方式的毒性还可以再降低一些，因为口服药物是包裹在一种脂质体之中的。无论是口服还是注射，实验结果都表明这两种方法均能完全消除移植的肿瘤。更多信息请浏览原文。 Sci Transl Med 22 October 2014: Vol. 6, Issue 259, p. 259ra145 Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3010277 RESEARCH ARTICLE CANCER TOPK inhibitor induces complete tumor regression in xenograft models of human cancer through inhibition of cytokinesis Yo Matsuo 1 , * , Jae-Hyun Park 2 , * , Takashi Miyamoto 1 , Shinji Yamamoto 1 , Shoji Hisada 1 , Houda Alachkar 2 and Yusuke Nakamura 2 , † ↵ * These authors contributed equally to this work. ↵ † Corresponding author. E-mail: ynakamura@bsd.uchicago.edu Abstract TOPK (T–lymphokine-activated killer cell–originated protein kinase) is highly and frequently transactivated in various cancer tissues, including lung and triple-negative breast cancers, and plays an indispensable role in the mitosis of cancer cells. We report the development of a potent TOPK inhibitor, OTS964 {( R )-9-(4-(1-(dimethylamino)propan-2-yl)phenyl)-8-hydroxy-6-methylthieno quinolin-4(5 H )-one}, which inhibits TOPK kinase activity with high affinity and selectivity. Similar to the knockdown effect of TOPK small interfering RNAs (siRNAs), this inhibitor causes a cytokinesis defect and the subsequent apoptosis of cancer cells in vitro as well as in xenograft models of human lung cancer. Although administration of the free compound induced hematopoietic adverse reactions (leukocytopenia associated with thrombocytosis), the drug delivered in a liposomal formulation effectively caused complete regression of transplanted tumors without showing any adverse reactions in mice. Our results suggest that the inhibition of TOPK activity may be a viable therapeutic option for the treatment of various human cancers.

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姜黄素抗癌作用研究相关文献（PubMed数据库统计结果）

zhpd55 2014-9-25 10:15

姜黄素抗癌作用研究相关文献 ——PubMed数据库统计结果诸平 1 姜黄素（ Curcumin ）研究文献变化姜黄素化学结构式 1970～2014年9月下旬PubMed数据库收录了相关研究论文近 7000 篇，具体年度收录量见图1：其中有关“ Anticarcinogenic Agents （抗致癌药物）”近 240 篇；“ Chemoprevention （化学预防）”近 190 篇。化学预防是指利用化学复合物预防恶性肿瘤的发生 , 作为癌症治疗新方法之一 , 正受到广泛重视。大肠癌以及肺癌、前列腺癌、乳腺癌等 , 在确定了癌前病变的疾病或已确定了致病基因的疾病中 , 可以选定为高危组 , 并进行各种化学预防研究。图1 1970～2014年PubMed数据库收录姜黄素研究文献的变化 2 姜黄素与抗癌研究文献变化姜黄素与癌症（ Curcumin, cancers ）结合作为检索词，通过 PubMed数据库可以检索到相关文献近 1800 篇；其中以美国研究最多 604 篇，其次是中国（包括台湾 106 篇） 385 篇，印度位于第三（ 176 篇），其余均在 100 篇以下。年度变化见图2. 图2 1983～2014年姜黄素与抗癌研究文献变化 3 综述性文献的统计结果姜黄素与抗癌研究的综述性文献有400余篇，其年度变化见图3. 图3 姜黄素与抗癌作用的综述性研究文献变化下面列举几篇综述性研究论文，供大家参考： Aliye Aras, Abdur Rehman Khokhar, MuhammadZahid Qureshi ， et al. TargetingCancer with Nano-Bullets: Curcumin, EGCG, Resveratrol and Quercetin on FlyingCarpets . Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15(9): 3865-3871. http://www.apocpcontrol.org/paper_file/issue_abs/Volume15_No9/3865-3871%202.23%20Aliye%20Aras%20(MINI-REVIEW).pdf Sana Afreen, Mir S Adil, MohammedNassir M, Muniba Suad, Sidhra Fatima. Curcumin and its promising role in theprevention of cancer. Int. Res. J. Pharm. 2013; 4(12):1-3 http://dx.doi.org/10.7897/2230-8407.041201 Turmeric Cancer http://greenhealthmatters.com/wp-content/uploads/2014/08/Anti-Cancer-Foods-2-Turmeric.pdf Noor Hasima, Bharat B Aggarwal . Cancer-linked targets modulated by curcumin. Int J Biochem MolBiol, 2012, 3(4): 328-351. http://www.ijbmb.org/files/ijbmb1209004.pdf DarveshA S , AggarwalB B , BishayeeA . Curcuminand liver cancer: a review . Curr Pharm Biotechnol. 2012 ， 13(1): 218-228. Role of Curcumin in Cancer Therapy. CurrProbl Cancer, 2007, 31: 243-305. 参考了 289 篇参考文献，综述长达 63 页，详见： http://www.elsevier.com/__data/assets/pdf_file/0006/115719/current-problems-in-cancer-article-1.pdf Reason Wilken, Mysore S Veena, Marilene B Wang, et al. Cucurmin:A review of anti-cancer properties and therapeutic activity in head and neck squamouscell carcinoma . Mol Cancer, 2011, 10: 12. http://www.molecular-cancer.com/content/pdf/1476-4598-10-12.pdf 4 综述性论文作者关系图其中美国德克萨斯大学（ University of Texas M. D. Anderson Cancer Center）的 Aggarwal, B B ，先后曾经撰写过20余篇有关姜黄素与抗癌作用的综述性研究文献，具体作者关系图见图4. 图4 综述作者关系图 5 Aggarwal, B B 的部分论文摘录 Recent developments in delivery, bioavailability , absorption and metabolism of curcumin : the golden pigment from golden spice . Authors: Prasad, Sahdeo , et.al. . ... Journal: Cancer research and treatment : official journal of Korean Cancer Association (Cancer Res Treat) , Vol. 46 (1): 2-18 , 2014 . ... Curcumin ( diferuloylmethane ) is a yellow pigment present in the spice turmeric ( Curcuma longa ) that has been associated with antioxidant , anti-inflammatory , anti cancer , antiviral , and antibacterial activities as indicated by over 6,000 citations. 24520218 Related Articles Read Full Text Affiliation: Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston , TX , USA . . ... Related Products: order online Targeting proteasomal pathways by dietary curcumin for cancer prevention and treatment. Authors: Hasima, Noor , et.al. . ... Journal: Current medicinal chemistry (Curr Med Chem) , Vol. 21 (14): 1583-94 , 2014 . ... In this review , we discuss in detail how modulation of these targets by curcumin is linked to prevention and treatment of cancer . 23834173 Related Articles Read Full Text Affiliation: Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston , Texas , 77030, United States . aggarwal@mdanderson.org. . ... AdipoGen anti-Caspase-1 (p20) (mouse) mAb (Casper-1) , anti-bcl-2 (human) mAb (Bcl-2/100) , anti-bcl-2 (human) mAb (Bcl-2/100) (Biotin) , anti-bcl-2 (human) mAb (Bcl-2/100) (FITC) , anti-bcl-2 (human) mAb (Bcl-2/100) (R-PE) ... . ... Antibodies Online Baculoviral IAP Repeat-Containing 2 (BIRC2) , Catalase (CAT) , COP9 Constitutive Photomorphogenic Homolog Subunit 8 (Arabidopsis) (COPS8) ... . ... Related Products: order online Chemopreventive and chemotherapeutic potential of curcumin in breast cancer . Authors: Sinha, Dona , et.al. . ... Journal: Current drug targets (Curr Drug Targets) , Vol. 13 (14): 1799-819 , 2012 . ... The current review critically analyzes various aspects of curcumin -related research conducted for molecular understanding of its efficacy in in vitro and in vivo models of breast cancer . 23140290 Related Articles Read Full Text Affiliation: Receptor Biology and Tumor Metastasis, Chittaranjan National Cancer Institute, Kolkata , West Bengal , India . dona.sinha@cnci.org.in . ... Related Products: order online Role of nuclear factor κB-mediated inflammatory pathways in cancer -related symptoms and their regulation by nutritional agents. Authors: Gupta, Subash C , et.al. . ... Journal: Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.) (Exp Biol Med (maywood)) , Vol. 236 (6): 658-71 , 2011 . ... We will also discuss how nutritional agents such as curcumin , genistein , resveratrol, epigallocatechin gallate and lycopene can modulate inflammatory pathways and thereby reduce cancer -related symptoms in patients . 21565893 Related Articles Read Full Text Affiliation: Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston , TX 77030, USA . ... Antibodies Online Interleukin 1 Receptor Like 2 (IL6) . ... Related Products: order online Epigenetic changes induced by curcumin and other natural compounds. Authors: Reuter, Simone , et.al. . ... Journal: Genes nutrition (Genes Nutr) , Vol. 6 (2): 93-108 , 2011 . ... This review summarizes current knowledge about the effect of curcumin on the regulation of histone deacetylases , histone acetyltransferases , DNA methyltransferase I , and miRNAs . 21516481 Related Articles Read Full Text Affiliation: Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston , TX , 77030, USA . . ... Antibodies Online DNA (Cytosine-5)-Methyltransferase 1 (DNMT1) . ... Related Products: order online Curcumin and liver cancer : a review . Authors: Darvesh, Altaf S , et.al. . ... Journal: Current pharmaceutical biotechnology (Curr Pharm Biotechnol) , Vol. 13 (1): 218-28 , 2012 . ... This review also discusses potential challenges involved in the use of curcumin in HCC, such as bioavailability , pharmacokinetics , drug delivery as well as paucity of clinical studies. 21466422 Related Articles Read Full Text Affiliation: Cancer Therapeutics and Chemoprevention Group, Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Northeast Ohio Medical University, Rootstown, OH 44272, USA . . ... Related Products: order online Curcumin , the golden spice from Indian saffron, is a chemosensitizer and radiosensitizer for tumors and chemoprotector and radioprotector for normal organs. Authors: Goel, Ajay , et.al. . ... Journal: Nutrition and cancer (Nutr Cancer) , Vol. 62 (7): 919-30 , 2010 . ... Similar studies have also revealed that this agent can sensitize a variety of tumors to gamma radiation including glioma , neuroblastoma , cervical carcinoma , epidermal carcinoma , prostate cancer , and colon cancer . 20924967 Related Articles Read Full Text Affiliation: Department of Internal Medicine, Baylor University Medical Center, Dallas , Texas , USA . . ... AdipoGen GPX1 (human) (IntraCellular) ELISA Kit , GPX1 (human) (rec.) (His) , GPX1 (human) ELISA Kit , GPX4 (human) (rec.) (His) , anti-GPX1 (human) pAb . ... Antibodies Online Nuclear Factor (erythroid-Derived 2)-Like 2 (NFE2L2) , Glutathione Peroxidase 1 (Isomer 1) (GPX1) , V-Akt Murine Thymoma Viral Oncogene Homolog 1 (AKT1) ... . ... Related Products: order online Targeting inflammation-induced obesity and metabolic diseases by curcumin and other nutraceuticals . Authors: Aggarwal, Bharat B . ... Journal: Annual review of nutrition (Annu Rev Nutr) , Vol. 30 , 2010 . ... Curcumin directly interacts with adipocytes , pancreatic cells , hepatic stellate cells , macrophages , and muscle cells . 20420526 Related Articles Read Full Text Affiliation: Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston , Texas 77030, USA . aggarwal@mdanderson.org . ... AdipoGen anti-Leptin (human) mAb (HLEP 155) , anti-Leptin (human) mAb (HLEP 55G) , anti-Leptin (human) pAb , anti-Leptin (human) pAb (Biotin) , anti-Leptin (mouse) pAb ... . ... Antibodies Online Proinsulin (PI) , Insulin (INS) , Leptin (LEP) ... . ... Related Products: order online Pharmacological basis for the role of curcumin in chronic diseases : an age-old spice with modern targets. Authors: Aggarwal, Bharat B , et.al. . ... Journal: Trends in pharmacological sciences (Trends Pharmacol Sci) , Vol. 30 (2): 85-94 , 2009 . ... Extensive research within the past two decades has shown that curcumin mediates its anti-inflammatory effects through the downregulation of inflammatory transcription factors (such as nuclear factor kappaB), enzymes (such as cyclooxygenase 2 and 5 lipoxygenase ) and cytokines (such as tumor necrosis factor , interleukin 1 and interleukin 6 ). 19110321 Related Articles Read Full Text Affiliation: Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental Therapeutics, University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston , TX 77030, USA . aggarwal@mdanderson.org . ... AdipoGen Mega TNF-α™ Soluble (human) (rec.) , CD269 (human)-muIg Fusion Protein , CD269 (human)-muIg Fusion Protein (Biotin) , CD269 (human)-muIg Fusion Protein (preservative free) , CTRP1 (globular domain) (human) (rec.) ... . ... Antibodies Online 5-Lipoxygenase (LOX5) , Interleukin 1 Receptor Like 2 (IL6) , Tumor Necrosis Factor (TNF) ... . ... Related Products: order online Modulation of anti-apoptotic and survival pathways by curcumin as a strategy to induce apoptosis in cancer cells. Authors: Reuter, Simone , et.al. . ... Journal: Biochemical pharmacology (Biochem Pharmacol) , Vol. 76 (11): 1340-51 , 2008 . ... This article reviews the main effects of curcumin on the different apoptotic signaling pathways involved in curcumin -induced apoptosis of cancer cells, including the intrinsic and extrinsic apoptosis pathways, the NF -kappaB-mediated pathway as well as the PI3K / Akt signaling pathway. 18755156 Related Articles Read Full Text Affiliation: Laboratoire de Biologie Moléculaire et Cellulaire du Cancer , Hôpital Kirchberg, 9 rue Edward Steichen, L-2540 Luxembourg , Luxembourg . . ... AdipoGen Killer TRAIL™ (R1 specific) Soluble (human) (rec.) , Enhanced TRAIL Soluble (human) (rec.) Pack , Killer TRAIL™ Soluble (human) (rec.) , iz TRAIL Soluble (human) (rec.) , Super Killer TRAIL™ Soluble (human) (rec.) ... . ... Antibodies Online Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 10 (CD253/TRAIL) (TNFSF10) , Phosphoinositide-3-Kinase, Catalytic, delta Polypeptide (PIK3CD) , Phosphatidylinositol 3-Kinase Regulatory Subunit alpha (PIK3R1) ... . ... Related Products: order online Potential therapeutic effects of curcumin , the anti-inflammatory agent , against neurodegenerative, cardiovascular, pulmonary, metabolic , autoimmune and neoplastic diseases. Authors: Aggarwal, Bharat B , et.al. . ... Journal: The international journal of biochemistry cell biology (Int J Biochem Cell B) , Vol. 41 (1): 40-59 , 2009 . ... In the current review , we provide evidence for the potential role of curcumin in the prevention and treatment of various proinflammatory chronic diseases . 18662800 Related Articles Read Full Text Affiliation: Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston , TX , USA . aggarwal@mdanderson.org . ... Related Products: order online Potential of spice-derived phytochemicals for cancer prevention. Authors: Aggarwal, Bharat B , et.al. . ... Journal: Planta medica (Planta Med) , Vol. 74 (13): 1560-9 , 2008 . ... For instance, the potential of turmeric ( curcumin ), red chilli ( capsaicin ), cloves ( eugenol ), ginger (zerumbone), fennel (anethole), kokum ( gambogic acid), fenugreek ( diosgenin ), and black cumin (thymoquinone) in cancer prevention has been established. 18612945 Related Articles Read Full Text Affiliation: Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston , Texas 77030, USA . aggarwal@mdanderson.org . ... Related Products: order online Curcumin inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis of different cancers through interaction with multiple cell signaling proteins . Authors: Kunnumakkara, Ajaikumar B , et.al. . ... Journal: Cancer letters (Cancer Lett) , Vol. 269 (2): 199-225 , 2008 . ... These aspects of curcumin are discussed further in detail in this review . 18479807 Related Articles Read Full Text Affiliation: Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas M D Anderson Cancer Center, Houston , TX 77030, USA . . ... Related Products: order online Multi-targeted therapy by curcumin : how spicy is it? Authors: Goel, Ajay , et.al. . ... Journal: Molecular nutrition food research (Mol Nutr Food Res) , Vol. 52 (9): 1010-30 , 2008 . ... The present article reviews the key molecular mechanisms of curcumin action and compares this to some of the single-targeted therapies currently available for human cancer . 18384098 Related Articles Read Full Text Affiliation: Gastrointestinal Cancer Research Laboratory, Department of Internal Medicine, Charles A Sammons Cancer Center and Baylor Research Institute, Baylor University Medical Center, Dallas , TX , USA . . ... AdipoGen α-Galactosylceramide , Mega TNF-α™ Soluble (human) (rec.) , CD269 (human)-muIg Fusion Protein , CD269 (human)-muIg Fusion Protein (Biotin) , CD269 (human)-muIg Fusion Protein (preservative free) ... . ... Antibodies Online Tumor Protein P53 (TP53) , Baculoviral IAP Repeat-Containing 2 (BIRC2) , Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) ... . ... Related Products: order online Bioavailability of curcumin : problems and promises. Authors: Anand, Preetha , et.al. . ... Journal: Molecular pharmaceutics (Mol Pharm) , Vol. 4 (6): 807-18 , 2007 Nov-Dec . ... Despite the lower bioavailability , therapeutic efficacy of curcumin against various human diseases, including cancer , cardiovascular diseases , diabetes, arthritis , neurological diseases and Crohn's disease , has been documented. 17999464 Related Articles Read Full Text Affiliation: Cytokine Research Laboratory and Pharmaceutical Development Center, Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston , Texas 77030, USA . . ... Related Products: order online Curcumin as Curecumin: from kitchen to clinic. Authors: Goel, Ajay , et.al. . ... Journal: Biochemical pharmacology (Biochem Pharmacol) , Vol. 75 (4): 787-809 , 2008 . ... Other clinical trials suggest a potential therapeutic role for curcumin in diseases such as familial adenomatous polyposis , inflammatory bowel disease , ulcerative colitis , colon cancer , pancreatic cancer , hypercholesteremia , atherosclerosis , pancreatitis , psoriasis , chronic anterior uveitis and arthritis . 17900536 Related Articles Read Full Text Affiliation: Gastrointestinal Cancer Research Laboratory, Department of Internal Medicine, Charles A. Sammons Cancer Center and Baylor Research Institute, Baylor University Medical Center, Dallas , TX , United States . . ... AdipoGen anti-Caspase-1 (p20) (mouse) mAb (Casper-1) , anti-p53 (human) mAb (Pab240) , anti-p53 (human) mAb (Pab240) (Biotin) , anti-p53 (human) mAb (Pab240) (FITC) , anti-p53 (human) mAb (Pab240) (R-PE) . ... Antibodies Online Tumor Protein P53 (TP53) , Baculoviral IAP Repeat-Containing 2 (BIRC2) , Mdm2-Binding Protein (MDM2) ... . ... Related Products: order online Role of curcumin in cancer therapy. Authors: Shishodia, Shishir , et.al. . ... Journal: Current problems in cancer (Curr Prob Cancer) , Vol. 31 (4): 243-305 , 2007 Jul-Aug . ... No Abstract available. 17645940 Related Articles Read Full Text Affiliation: Department of Biology, Texas Southern University, Houston , Texas , USA . . ... Related Products: order online Curcumin : the Indian solid gold. Authors: Aggarwal, Bharat B , et.al. . ... Journal: Advances in experimental medicine and biology (Adv Exp Med Biol) , Vol. 595 , 2007 . ... Curcumin has been shown to exhibit antioxidant , anti-inflammatory , antiviral , antibacterial, antifungal, and anti cancer activities and thus has a potential against various malignant diseases, diabetes, allergies , arthritis , Alzheimer's disease , and other chronic illnesses . 17569205 Related Articles Read Full Text Affiliation: Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston , TX 77030, USA . aggarwal@mdanderson.org . ... AdipoGen α-Galactosylceramide , Mega TNF-α™ Soluble (human) (rec.) , CD269 (human)-muIg Fusion Protein , CD269 (human)-muIg Fusion Protein (Biotin) , CD269 (human)-muIg Fusion Protein (preservative free) ... . ... Antibodies Online Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) , CD34 Class III , V-Erb-B2 erythroblastic Leukemia Viral Oncogene Homolog 2, Neuro/glioblastoma Derived Oncogene Homolog (Avian) (ERBB2) ... . ... Related Products: order online Targeting signal-transducer-and-activator-of-transcription-3 for prevention and therapy of cancer : modern target but ancient solution. Authors: Aggarwal, Bharat B , et.al. . ... Journal: Annals of the New York Academy of Sciences (Ann Ny Acad Sci) , Vol. 1091 , 2006 . ... Its role in cancer is indicated by numerous avenues of evidence, including the following: STAT3 is constitutively active in tumor cells; STAT3 is activated by growth factors (e.g., EGF , TGF-alpha , IL-6 , hepatocyte growth factor ) and oncogenic kinases (e.g., Src ); STAT3 regulates the expression of genes that mediate proliferation (e.g., c-myc and cyclin D1 ), suppress apoptosis (e.g., Bcl-x(L) and survivin), or promote angiogenesis (e.g, VEGF ); STAT3 activation has been linked with chemoresistance and radioresistance; and chemopreventive agents have been shown to suppress STAT3 activation . 17341611 Related Articles Read Full Text Affiliation: Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Boulevard, Houston , TX 77030, USA . aggarwal@mdanderson.org . ... Antibodies Online Nuclear Receptor Coactivator 1 (NCOA1) , Epidermal Growth Factor (EGF) , Interleukin 1 Receptor Like 2 (IL6) ... . ... Related Products: order online Spicing up of the immune system by curcumin . Authors: Jagetia, Ganesh Chandra , et.al. . ... Journal: Journal of clinical immunology (J Clin Immunol) , Vol. 27 (1): 19-35 , 2007 . ... This suggests that curcumin 's reported beneficial effects in arthritis , allergy , asthma , atherosclerosis , heart disease , Alzheimer's disease , diabetes, and cancer might be due in part to its ability to modulate the immune system . 17211725 Related Articles Read Full Text Affiliation: Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston , Texas 77030, USA . . ... AdipoGen Mega TNF-α™ Soluble (human) (rec.) , CD269 (human)-muIg Fusion Protein , CD269 (human)-muIg Fusion Protein (Biotin) , CD269 (human)-muIg Fusion Protein (preservative free) , CTRP1 (globular domain) (human) (rec.) ... . ... Antibodies Online Interleukin 2 (IL2) , Tumor Necrosis Factor (TNF) , Interleukin 1 Receptor Like 2 (IL6) ... 更多信息请浏览： http://www.gopubmed.com/ Here are the studies on Cancer and Turmeric:  Turmeric stops cancer from starting: Preclinical cancer research using curcumin has shown it inhibits carcinogenesis in a number of cancer types, including colorectal, pancreatic, gastric, prostate, hepatic, breast, and oral cancers, and leukemia, and at various stages of carcinogenesis.5  Turmeric stopped cancer from growing - Turmeric also helps to prevent angiogenesis – in other words, it prevents the tumor from creating its own blood supply to help the tumor grow even bigger.6  Turmeric stopped cancer from spreading - Turmeric stops metastasis – or the spread of cancer cells in certain cancers.7  Turmeric kills cancer cells - Turmeric also encourages cancer cells to commit suicide – apoptosis.8  There are current trials on turmeric and cancer to see if it can be used as a drug - There are currently at least nine ongoing trials investigating the effects of turmeric and curcumin as a cancer therapy.9  Turmeric can be used with Chemo if you are having chemo - Turmeric can be used in conjunction with chemotherapy. In fact, curcumin has been found to enhance certain types of chemotherapy and radiation and is now being used as a complementary therapy during chemo by some clinics.10  Turmeric can make chemo more effective - Turmeric has been found to enhance the effects of chemotherapy in certain cancers.11  Turmeric makes chemo more effective - Another study found curcumin made certain tumors more susceptible to the chemo so the chemo killed more of the tumor.12  Turmeric prevents certain cancers - Other studies have shown curcumin helps to suppress certain cancers.13  Turmeric has been used on the following cancers - Turmeric studies have shown that curcumin has been effective in: 1. Bowel Cancer14 15 2. Throat and esophageal cancer16 3. Colorectal cancer17 4. Breast cancer18 19 5. Cervical cancer20 21 6. Lung cancer22 23 24 7. Pancreatic cancer25 8. Prostate cancer26 27 9. Skin cancer28 更多信息请浏览： http://greenhealthmatters.com/wp-content/uploads/2014/08/Anti-Cancer-Foods-2-Turmeric.pdf 姜黄素的人工合成：参考文献No. 54544 标题: Curcumin 作者: Scrimal, R.C. 来源: Drugs Fut 1987,12(4),331 合成路线图解说明: Synthesis of curcumin was first described by Lampe et al. In our laboratory curcumin has been synthesized by condensing vanillin (I) and acetyl acetone (II) in a medium of ethyl acetate using tributylborate as boron complex to avoid Knoevenagel condensation at C-3 of acetyl acetone. Curcumin is isolated from the reaction mixture by acidification and extraction with ethyl acetate. The organic layers are washed until neutral, dried and the solvent is removed. purified by chromatography over silica gel using ether/petroleum ether as the solvent. 参考文献No. 589471 标题: Labelled compounds of interest as antitumour agents - VII. - and -curcumin 作者: Threadgill, M.D.; Parveen, I. 来源: J Label Compd Radiopharm 2000,43(9),883 合成路线图解说明: The protection of 4-bromo-2-methoxyphenol (I) with ethyl vinyl ether (II) and TsOH in dichloromethane gives the ethoxyethyl ether (III), which is treated with n-BuLi in THF to yield the phenyl lithium compound (IV). The reaction of (IV) with 2H-labeled DMF (V), followed by hydrolysis with HCl, affords the labeled 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (VI), which is finally condensed with pentane-2,4-dione (VII) by means of B2O3 and tetrahydroquinoline in DMF. 合成路线图解说明: The protection of 4-bromo-2-methoxyphenol (I) with ethyl vinyl ether (II) and TsOH in dichloromethane gives the ethoxyethyl ether (III), which is treated with n-BuLi in THF to yield the phenyl lithium compound (IV). The reaction of (IV) with 14C-labeled DMF (V), followed by hydrolysis with HCl, affords the labeled 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (VI), which is finally condensed with pentane-2,4-dione (VII) by means of B2O3 and tetrahydroquinoline in DMF.

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抗癌药TIC10结构今非昔比，所有权拉锯战结果难预料

zhpd55 2014-5-22 17:56

抗癌药 TIC10 结构今非昔比，所有权拉锯战结果难预料诸平 TIC10 实际上就是 TRAIL 诱导化合物 10 （ TRAIL-inducing compound 10 ）的简称，又称 ONC201 ，是一种高效的抗癌分子，通过激发肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（ TNF related apoptosis inducing ligand ，简称 TRAIL ) 的基因表达而发挥作用。 TRAIL 是由 Wiley 于 1995 年检索 EST 时首次发现并克隆成功。它是 TNF 家族的新型凋亡分子。 TRAIL 具有大量、快速诱导凋亡的作用 , 这一点只有 FasL 可以与其相提并论 , 但与后者不同的是 TRAIL 仅诱导转化细胞、肿瘤细胞和病毒感染细胞发生凋亡 , 而能够使正常细胞逃逸它的杀伤作用。这一特性预示着其在治疗病毒感染以及肿瘤患者中广泛的应用前景。而 TRAIL 与其功能相关的特性也引起了人们极大的兴趣 , 对 TRAIL 的分子结构及其作用机制，山东大学医学院的韩丽辉，孙汶生在 2002 年《肿瘤学杂志》第二期早有论述。但是，据 2014 年 5 月 21 日美国化学会主办的《化学与工程新闻》（ CEN ）周刊网站的最新报道，因为研究发现 TIC10 结构上的错误，使现有的专利和临床试验受到威胁。 TIC10 抑制 Akt 和 ERK 活性，通过 FoxO3a 诱导 TRAIL ，具有优越的耐药性，可以穿透血脑屏障，具有超强的稳定性和改善的药代动力学。过去一直认为 TIC10 的分子结构式如图 1(a) 所示，但是，科学家发现其实并非如此， TIC10 的分子结构式应该是图 1(b) 所示。 TIC10 是进入人体临床试验的一种有前途的抗癌药，但是其化学结构上遇到了麻烦。由加州斯克里普斯研究所（ Scripps Research Institute California ）的科学家发现，被称之为 TIC10 或者 ONC201 的专利化合物 , 虽然是属于 Oncoceutics 生物技术公司的专利产品。然而 , 其化学结构并非以前认为的那样，因为结构上的错误而使得斯克里普斯研究所有了重新申请专利的机会，在新专利中已经更正了已有专利中的结构式错误，并将其独家授权给另一家索伦托疗法（ Sorrento Therapeutics ）公司。重新分析和重新申请可能导致前所未有的法律案例，这也是首例因为化学分子结构式的重新认定而使已有的专利和临床试验受到严重威胁。 Oncoceutics 公司的首席商务官 Lee Schalop 告诉 CEN , 化学结构不是 Oncoceutics 公司的优先发明。 TIC10 的临床试验计划继续向前推进。美国宾夕法尼亚州立大学（ Penn State University ）和宾夕法尼亚州赫尔希医疗中心（ Penn State Hershey Medical Center ）的癌症研究人员 Wafik S. El-Deiry 以及同事通过筛选国家癌症研究所（ National Cancer Institute 简称 NCI ）的免费分子库发现 TIC10 ，并查明其具有抗癌活性。他们用质谱来确定这种化合物的结构与 NCI 数据库中列出的结构式是相同的。研究发现该化合物能杀死肿瘤细胞 , 是通过激发肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（ TRAIL ）的基因表达蛋白质所致，相关研究结果 2013 年已经在有关杂志发表，详见—— Joshua E. Allen , Gabriel Krigsfeld , Patrick A. Mayes , Luv Patel , David T. Dicker , Akshal S. Patel , Nathan G. Dolloff , Evangelos Messaris , Kimberly A. Scata , Wenge Wang , Jun-Ying Zhou , Gen Sheng Wu , Wafik S. El-Deiry . Dual Inactivation of Akt and ERK by TIC10 Signals Foxo3a Nuclear Translocation, TRAIL GeneInduction, and Potent Antitumor Effects. Sci Transl Med ， 6 February 2013: Vol.5, Issue 171, p. 171ra17. DOI: 10.1126/scitranslmed.3004828 . 随后，宾夕法尼亚州立大学研究小组对其 TIC10 与结构已经申请了美国专利（ U. S. patent 8673923 ) ，并授权给 Oncoceutics 公司 , 这家公司是 Wafik S. El-Deiry 参与共同创办的一家生物技术公司。根据 Oncoceutics 公司提供的信息 , 几个研究机构已经发现 TIC10 无论是在体外还是在体内对治疗胶质母细胞瘤 ( 脑癌 ) 、前列腺癌、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤都是有效的，而且在大鼠和狗的毒理学研究动物实验中显示出良好的安全性。 Oncoceutics 公司已经对 TIC10 进入 I/II 期临床试验 , 而且得到美国宾夕法尼亚州卫生部门的批准和支持。美国加州斯克里普斯研究所的 Kim D. Janda 等人对于 TIC10 用于抗癌联合治疗也很感兴趣。然而就在对 TIC10 研究步步推进的同时，当 Kim D. Janda 等人合成出专利结构的化合物之后 , 发现这种化合物并没有生物活性。但他们从 NCI 获得 TIC10 样品却是具有生物活性的。他们用 x 射线衍射技术和总合成证实具有生物活性的 TIC10 结构与专利文献中报道的结构式不同，相关研究结果已经于 2014 年 5 月 18 日在德国《应用化学：英文版》 (Angew. Chem. Int. Ed., 2014, DOI: 10.1002 / anie.201402133 ) 杂志网站发表—— Nicholas T. Jacob, Dr. Jonathan W. Lockner, Prof. Dr. Vladimir V. Kravchenko and Prof. Dr. Kim D. Janda. Pharmacophore Reassignment for Induction of the Immunosurveillance Cytokine TRAIL. Angewandte Chemie International Edition ， Article first published online: 18 MAY 2014. DOI: 10.1002 / anie.201402133 . Kim D. Janda 推断 Oncoceutics 公司和其他研究机构一直致力于这种生物活性化合物的研究 , 但该公司的专利申请文献中所述结构是一种无生物活性的化合物。斯克里普斯研究所对于已经纠正的化合物结构提出了专利申请，并将其独家授权给索伦托疗法（ Sorrento Therapeutics ）公司，但是这家公司的主管不是别人，恰好就是 Kim D. Janda 本人。当 CEN 将这一消息告知给为其提供 TIC10 的 NCI 化学库管理员 Jerry M. Collins ，询问是否存在过失问题时 , 得到的回答是如果有必要，有关化学家将会考虑对其结构进行纠正的。再说化合物结构出现问题并非今天才有，以前就有许多。例如 , 试剂供应商曾经销售过辉瑞公司生产的、供研究使用的抗癌药博舒替尼 (Bosutinib) ，就有不正确的异构体， CEN 2012 年 5 月 21 日有专门报道 ( CEN, May 21, 2012, page 34 ) 。不过在以前的案例中，还没有出现过在专利或者在临床试验中的药物结构式有问题的化合物。博舒替尼是 2012 年 9 月 4 日 FDA 批准的一种抗癌药，主要用于治疗慢性髓细胞白血病 (chronic myelogenous leukemia, CML) ，是一种酪氨酸激酶抑制剂。问及对 TIC10 的评议 , 发现博舒替尼结构问题的美国斯坦福大学（ Stanford University ）博士后尼克 · 莱文森（ Nick Levinson ）说： “ 这种发现使人感到惊讶，看来候选药物的监管控制依然任重而道远 , 对于进入临床试验阶段的候选药物，还缺乏进行质量监控的核心成员。整个流程全过程尚存在严重漏洞。 ” CEN 邀请两个与此无关的专利律师来评论这个问题。波士顿的专利律师 John P. Iwanicki 说 , 即使 Oncoceutics 公司以前的专利中 TIC10 的结构式是不正确的，就以前的研究和已经发表的关于 TIC10 生物活性的研究成果，也会形成对斯克里普斯研究所的专利申请，得到美国专利和商标办公室的批准产生障碍。华盛顿的另一位专利律师 Kendrew H. Colton 则认为 , 如果生物活性 TIC10 的离析或鉴别本身就是在这个领域工作人员的个人技能问题，则斯克里普斯研究所的专利申请有可能会陷入困境。但是索伦托疗法公司专利律师 Jeff Oster 则指出 , 该公司在准备专利申请过程中也考虑到这些问题 , 在纵观之前的相关研究之后，认为其权利要求是可以获得专利权的。但是，美国加州拉霍亚（ La Jolla ）阿瓦隆风险投资公司（ Avalon Ventures ）的总经理 Jay Lichter 评论认为 , 风险资本家不太可能投资于由 Oncoceutics 公司或者由索伦托疗法公司资助的昂贵的临床试验 , 就此而言，直到 TIC10 的所有权被澄清，无论是通过法律途径还是通过两个公司之间的合作使其解决为止。更多信息请浏览相关原文。

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FDA批准治疗白血病的药物Ponatinib重新进入市场

热度 2 chemicalbond 2013-12-27 00:57

一个半月前，我在博客里面提及抗癌药物Ponatinib被美国FDA要求撤出市场，原因是各种毒副作用。生产那个药物的公司Ariad的股票也一下子降了90%，随后公司大规模裁员。【1】不过，对那些还留在Ariad公司的员工来说，他们又碰上好运了，因为近日 FDA 说 Ariad 可以继续销售 Ponatinib，条件是对那些没有其他选择的白血病人，同时在药物的包装上清楚地标记药物的副作用。【2】显然，这对公司和病人来说都是个好消息。刚才查看了一下，公司的股票已经从最低的2美元左右攀升到超过7美元了。据公司网站介绍，他们在FDA撤出市场决定之后与FDA密切合作，搞定了FDA提出的那些问题，并且承诺继续相关研究，以弄清副作用的原因，同时继续临床试验以优化剂量等参数。【3】这个药物的故事肯定还要继续，无论它的命运变好还是变坏，它说明了一个简单的事实，那就是新药研发是个非常艰难的过程。参考【1】抗癌药就是股票升降机 http://blog.sciencenet.cn/blog-437346-740407.html 我一个朋友也是其中的受害者。那个哈佛的博士毕业生在最近2年左右已经被裁了3次。圣诞前跟他聊天得知他最近参加了一个面试，希望他有好运。【2】 http://www.marketwatch.com/story/suspension-is-lifted-for-ariads-leukemia-drug-2013-12-23 【3】 http://investor.ariad.com/phoenix.zhtml?c=118422p=irol-newsArticleID=1886503highlight=

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抗癌药就是股票升降机

热度 2 chemicalbond 2013-11-9 22:27

历史在不断地重演：对很多美国生物医药公司来说，往往一个新药研发项目的成败决定着公司股票的升降。最新的案例便是波士顿地区的Ariad和它的抗癌药，Ponatinib.（ http://en.wikipedia.org/wiki/Ponatinib ，用于治疗慢性粒细胞性白血病（CML））我是在结束一周的忙碌之后，看到Ariad裁员40%的消息，然后才知道他们的药物出事了。由于严重的副作用导致FDA要求他们从市场上撤出。其实，Ponatinib只是在去年底才被获批，而我今年暑假在清华讲课时还把它作为一个优秀的药物设计例子。因为它比格列卫（ http://en.wikipedia.org/wiki/Gleevec ）更加能够对付癌细胞的抗药性。而格列卫太有名了，很多人因它而成名呢，包括Lasker 奖，美国化学会的化学英雄奖，等等。上面是我曾经讲课的部分内容。因为癌细胞的突变，ABL 蛋白的315位从 THR 变成了 ILE，导致格列卫（Gleevec）无效,这是因为，药物分子的胺基与 THR的羟基形成氢键，而蛋白突变之后那个羟基成了又大又疏水的乙基，使得小分子因为和蛋白结构不再匹配失去生物活性。第二代格列卫（Nilotinib)可以克服某些抗药性问题，但是对T315I也无能为力，原因很简单，问题还在胺基那个部位。但是，Ariad 设计出来的Ponatinib 却因为对315残基匹配的小分子结构进行了修改，从而对突变的T315I蛋白活性很好，就克服了抗药性，起到了治疗作用。可惜，好景不长，一年不到Ponatinib就因为毒副作用而被撤出市场。我有个朋友才进入Ariad上班没有几个月，不知道这回是否受到波折。那个哈佛大学的博士毕业生，已经在最近几年连续被裁员2次了。我真是为他捏把汗... ...

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紧急求助抗癌药－氨柔比星amrubicin

热度 5 gaoshannankai 2013-11-4 10:37

我妈妈的同事得了小细胞肺癌，这个同事从小看我长大，还教给我打篮球，感情不一般。我身边太多的人得癌症死去了，自己在这个领域也多少做过研究，发过几篇狗屁文章，还是要看着别人去死。觉得自己无用，骗人，学术垃圾，败类。阅读了最新的文献，仔细看了结果分析觉得这个药还算比较好的，氨柔比星amrubicin。只有在日本上市，网上也很难买到。化疗效果本来很好，后来估计放疗过治疗，导致免疫力下降，转移到脑，要做伽马刀，同时我希望再用一些药防止回复和进一步转移各位有什么信息，还请提供帮助只有打电话，联系国内黑市的朋友，有时候想想，自己一个科研工作者，还真的不如黑市卖药的，黑市卖药的都能救很多人名。而自己只能发几篇狗屁文章。百无一用是书生近闻国内抓黑市卖药的，易瑞沙（印度产）倒卖的，居然判刑了黑暗，为了垄断利润，连人命都不顾我现在找氨柔比星amrubicin 多贵也买，黑市的朋友，你们在哪里好的博文不是靠字数来衡量，重要的是他的观点是否深邃能否引起读者的深度思考严重抗议征文比赛要求字数500字以上。好的博文不是靠字数来衡量，重要的是他的观点是否深邃能否引起读者的深度思考严重抗议征文比赛要求字数500字以上。好的博文不是靠字数来衡量，重要的是他的观点是否深邃能否引起读者的深度思考严重抗议要求字数500字以上。好的博文不是靠字数来衡量，重要的是他的观点是否深邃能否引起读者的深度思考严重抗议要求字数500字以上。

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15国上百位知名医生抱怨抗癌药太贵

热度 4 jinwsapa 2013-5-3 17:42

最近《血液学》杂志，刊登了一篇由来自15国120名CML专家的集体呼声，抱怨药价太高，病人用不起，药厂应该节制，文章指出，在美国由于缺乏足够的金钱来支付药费，许多罹患慢性粒细胞白血病的病人无法得到有效的治疗，这种现象相当普遍。患者被迫放弃治疗或得不到妥善治疗。药品贵，不是中国独特的现象，而是世界上的普遍现象。肿瘤药贵，那是更离谱的了。2012FDA新批准的抗癌药，有11种药价每月费用1万美元。年度费用超过10万美元的抗癌药比比皆是。抗癌药平均要加比10年前至少翻了一倍。药厂当然有其充足的理由，我们开发一个药至少10多亿美元，如果考虑失败的项目在内，至少几十亿美元。药厂对产品的定价，自然有其考虑，必须要赢利，而且要补偿其他项目的亏损和失败。所以药价与我们生产成本无关，只要能卖得出去，利润越高越好，除非有同类竞争产品。患者及家属有很多纠结和辛酸处。已经得了重病甚至绝症，已经破财成千上万，还得为无法报销的贵重新药卖单。如果能救人一命，还算好，只是延长病人额外几个月的生命，要花费10多万美元甚至几十万美元，这是不是太黑了。这不是在乘人之危抢钱？医生也很纠结：治病救人乃医生天职，眼看病人奄奄一息，能用神奇的新药，让病人起死回生，是很有成就感。但眼下的新药实在太贵，定价太随意，没有顾及病人和家属的承受能力，所以有时也不忍心让病人及家属承受失去生命同时又破财甚至破产的危险，开药容易，付账难，唯一的诉求，就是让药厂不要一味涨价和开高价，薄利多销，患者才会感激药厂，否则开发出普通百姓用不起的新药，只能让少数富人享用的药品又有多大意义？政府也很无奈：政府已经够穷了，许多钱都没花在刀刃上，遇到最新抗癌药，只能让百姓自己埋单，市场经济，政府尽量不参呼，但创新研发，政府付出不少代价，应当动用一些手段在政策，税收和专利保护及补偿上给与企业减负，鼓励企业定价更合理，或用政府采购，保险部分买单等形式，让肿瘤药卖的便宜些，薄利多销也许是多赢。这次著名医生集体发出呼吁药厂节制，抱怨药价太高，这是很少见的现象，应该说是医生实在看不下去才不得不说的。医生并非都被药厂买通或腐蚀了，医生有自己的职业道德和良心。这次血液杂志开了一个很好的头，刊登公开信，发表的是药物经济学和定价合理性方面的观点及看法，这在刊登临床研究论文为主的专业期刊也是不多见的，值得称赞。不知道药厂的高管和市场总监们在看了血液杂志的文章后，会不会在未来定价时会更加谨慎，或对现有高价药做相应调整。估计不会。因为谁都不想带这个头，自愿接受舆论惩罚，高管的个人待遇是靠财务数据说话的，在自由经济的大环境下，降价是最后不得不采取的手段。必须要在市场定价体系之外寻求更好的解决方案。据说在国内，有的省份与外资企业达成某种协议，以超低价让政府采购部分抗癌药，也有的设计了保险公司参与部分药品和疾病的支付责任，当然这是要靠买大病保险和一定理赔条件作为交换的。若干年前，英国经济学人杂志曾有一篇文章，分析说，现代医疗和生物技术突飞猛进，研制发明了许多先进的诊疗技术和产品，但许多产品和服务太贵。绝大部分患者用不起。能否开发出性价比更高的新一代诊断和治疗产品，是很有挑战性的。许多企业不愿意为此沦为公益事业单位，不愿意做价廉物美的产品开发。盖茨基金会倒是特别愿意扶植这样的企业来填补这方面的空白。但要出成果恐怕还要等好几年。但方向是对的。目前，世界各国医疗负担都很重，无论国家贫富，公共医疗开销都不够财政支持。医疗费用之外，最容易引起争议的是药价太高。药厂不会轻易让步。美国医改方案，据说药厂已经让步数百亿美元，换取更好的专利保护和市场权益。对各国医疗卫生事业而言，药品不能太贵，也不能太便宜，确定合理的价位，否则无法鼓励支持创新研发。如果未来民间慈善机构更多捐助支持创新研发，政府和保险公司再涉足批量性采购，得到足够折扣。企业也许能够接受合理调价的方案。当然最合理的方案，是抗癌药按临床治疗效果来合理定价。对于没有疗效的患者，应该有更大的折扣和返回资金承诺，就像次品和劣质产品允许退货一样，抗癌药，如果对许多患者无效的话，应该给与部分退款。这才合理，否则让无效的药物治疗癌症患者，不仅耽误时间，而且浪费资金，给患者和家属带来双重打击和经济压力。

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FL118：低毒性抗癌剂

zhpd55 2013-4-4 19:09

FL118 : 低毒性抗癌剂诸平关于 FL118 在 2012 年美国罗斯威尔 · 帕克癌症研究所（ RoswellParkCancerInstitute ，简称 RPCI ） LINGX 等人就有报道（见 LingX,CaoS,ChengQ,KeefeJT,RustumYM,etal. ANovelSmallMoleculeFL118ThatSelectivelyInhibitsSurvivin,Mcl-1,XIAPandcIAP2inap53-IndependentManner,ShowsSuperiorAntitumorActivity .PLoSONE,2012,7(9):e45571.doi: 10.1371/journal.pone.0045571 ）。在美国，每年约有 50 万人死于癌症，癌症患者往往是因为癌症已经耐受现有治疗手段而最终死亡。但是，罗斯威尔 · 帕克癌症研究所（ RPCI ）的科学家在 2012 年已经在克服癌症耐受性方面取得了突破性进展，新的研究证实一种新的抗癌药物—— FL118（结构式见下图）能抑制几个与癌细胞生存和繁殖能力密切相关的基因。图1FL118的化学结构式 RPCI 药理学和药物治疗学系副教授 FengzhiLi 博士领导的研究小组证实在结构上类似依利替康和拓扑替康的喜树碱类似物 FL118 具有抗肿瘤作用。肿瘤细胞耐化疗或放射治疗的主要原因是肿瘤细胞表达生存关键基因如 Mcl-1 ， XIAP 和 cIAP2 。 Li 博士和他的同事发现 FL118 能抑制这些基因，最终导致肿瘤细胞死亡。他们还发现， FL118 的存在促使癌症细胞死亡独立于肿瘤抑制基因 p53 ，我们的研究表明 FL118 可能会成为早期和晚期癌、转移性或非转移性癌症的有效控制药物。不过研究人员还需要确定 FL118 的生化指标以及药代动力学和毒理学信息之后才会进入临床研究，但一些令人信服的临床前研究结果让相关研究人员受到莫大的鼓舞。时隔不到一年时间， 2013 年 4 月 2 日，物理学家组织网（ Phys.org ）和《科学日报》网（ ScienceDaily ）分别报道了 FL118 的最新研究结果， RPCI 的研究人员发现了一种有抗癌前途的小化学分子 FL118 的新配方 , 与 2012 年在 PLOSONE 发表的研究结果相比较，可以更有效地控制两种类型的癌症。额外的证据也表明 ,FL118 可以成功治疗其他固体肿瘤。在他们以前的研究中 , 是 RPCI 药理学和药物治疗学系肿瘤学副教授李峰志（ FengzhiLi 音译）博士领导的一个团队 , 证明 FL118 消除人类结肠癌和动物模型的头颈部肿瘤方面，无复发现象出现，但给药途径受限 , 仅仅限于腹腔 (IP) 注射。而最近新研究成果发表在 4 月 8 日出版的《美国转化研究杂志》（ AmericanJournalofTranslationalResearch ） —— XiangLing,FengzhiLi:Anintravenous(i.v.)route-compatibleformulationofFL118,asurvivin,Mcl-1,XIAP,andcIAP2selectiveinhibitor,improvesFL118antitumorefficacyandtherapeuticindex(TI). AmJTranslRes ， 2013;5(2):139-154.( Abstract ,fulltext PDF ) 。与以前的 FL118 配方相比较，制定了一种新配方 , 也可以通过静脉注射给药，使其转化为具有更为广泛的潜在临床应用前景的剂型。而且研究人员发现 , 抗肿瘤疗效和治疗指数 , 或相对毒性比以前的剂型最大耐受剂量增加 3 至 7 倍 , 当然这取决于给药方案。而原有的配方含有聚山梨酯 80 （ Tween80 ），这是一种通常包括在药物制剂中的溶剂 , 但是在 FL118 新配方中没有聚山梨酯 80, 结果是毒性显著降低。 FL118 是一种靶向治疗药物 , 选择性地抑制 4 种主要癌症生存基因产物的表达， 4 种基因产物为生存素（ survivin ）、 Mcl-1 、 XIAP 和 / 或 cIAP2 。虽然新剂型的两项研究测试了其对头颈和结肠肿瘤模型的有效性，但是来自李峰志博士实验室的其他研究表明，对于间皮瘤（ mesothelioma ）、卵巢癌（ ovariancancer ）、胰腺癌（ pancreaticcancer ）以及其他潜在的固体肿瘤 , 也可能是利用 FL118 进行治疗的好目标。此项研究的资深作者李峰志博士指出 , 此项研究成果标志着将有关 FL118 的应用研究大大向前推进了一步。研究人员他们以 4 种最易复发和最普遍的癌症生存机制作为目标，因为临床前测试的研究结果已经如此惊人 , 他们也急于看到 FL118 临床应用的测试结果，并希望与临床前研究结果一样惊人。更多信息请浏览： Anintravenous(i.v.)route-compatibleformulationofFL118,asurvivin,Mcl-1,XIAP,andcIAP2selectiveinhibitor,improvesFL118antitumorefficacyandtherapeuticindex(TI) (2013-4-410:29:03) ANovelSmallMoleculeFL118ThatSelectivelyInhibitsSurvivin,Mcl-1,XIAPandcIAP2inap53-IndependentManner,ShowsSuperiorAntitumorActivity (2013-4-410:44:05)

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利用藻类可以制造复杂的抗癌设计药物

zhpd55 2012-12-11 18:18

据 PHYS.ORG 网站 2012 年 12 月 10 日报道，美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校（ University of California - San Diego ）的生物学家已经利用基因工程使藻类产生一种复杂而昂贵的用于治疗癌症的药物获得成功。他们的研究结果就在近期发表在《美国国家科学院院刊》（ Proceedings of the National Academy of Sciences ）的网站上。这项研究打开了大量制造这些蛋白质和其他 “ 设计 ” 的蛋白质，降低生产成本之门，与现在可用哺乳动物细胞生产相比较具有很大优势。加州大学圣地亚哥分校生物学教授 Stephen Mayfield, 也是圣地亚哥藻类生物技术研究中心主任认为，因为可以采用海藻来制备相同的药物 , 因此有机会可以使药物的价格急剧下降。他们的方法甚至可能被用来制造其他任何系统无法产生的新奇复杂的设计药物，以全新的方法可以用来治疗癌症或其他人类疾病。更多信息请浏览： http://www.pnas.org/ Journal reference: Proceedings of the National Academy of Sciences Provided by University of California - San Diego http://phys.org/news/2012-12-algae-complex-anti-cancer-drug.html#nwlt

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与Englerin衍生物有关的几条专利文献

zhpd55 2012-11-8 09:17

有人询问对于肾癌细胞具有抑制生长作用的Englerin A衍生物是否有专利申请，结果有关专利文献数据库进行不全面的简要检索，得到了几项相关专利文献，有美国专利。欧洲专利、世界专利组织的专利，具体内容加下： Match Document Document Title Score 1 WO/2011/120886A1 A PROCESS FOR THE PREPARATION OF (-)-ENGLERIN A, AND ANALOGUES AND INTERMEDIATES THEREOF It is provided a process for the preparation of (-)-englerin A, as well as analogous compounds thereof, the process comprising transforming a compound of formula (II) wherein PG1 is an ether... 1000 2 WO/2012/084267A1 DERIVATIVES OF ENGLERIN FOR THE TREATMENT OF CANCER The present invention relates to compounds of the general Formula (I), which show a specific activity against cancer cell lines, the use of these compounds for prophylaxis and treatment of cancer... 630 3 WO/2009/088854A1 EPOXY-GUAIANE DERIVATIVES AND TREATMENT OF CANCER Disclosed are englerins and derivatives (I) thereof useful in the treatment of a number of cancers, particularly renal cancer, as well as pharmaceutical compositions and method of treating a... 410 4 EP2474550A1 Derivatives of Englerin for the treatment of cancer The present invention relates to compounds of the general formula (I) which show a specific activity against cancer cell lines, the use of these compounds for prophylaxis and treatment of cancer as... 407 5 US20100286259 EPOXY-GUAIANE DERIVATIVES AND TREATMENT OF CANCER Disclosed are englerins and derivatives (I) thereof useful in the treatment of a number of cancers, particularly renal cancer, as well as pharmaceutical compositions and method of treating a... 379 6 EP2235021B1 EPOXY-GUAIANE DERIVATIVES AND TREATMENT OF CANCER 120

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[转载]抗癌药或能用于早期阿尔茨海默病的治疗

acthinker 2012-10-30 16:16

博主感受：领域交叉在新药发现中将启发新的灵感来自于：生物谷 2012-03-15 分享编辑 : 陈蓉根据一项新的研究证实，一种已经进步 II 期临床试验实验的、治疗癌症的化合物能在阿尔茨海默氏症的动物模型减慢神经损伤和改善大脑功能。 3 月 13 ， Journal of Neuroscience 杂志刊登的一则研究表明：埃博霉素 D （ EpoD ）在阿尔茨海默氏病的小鼠模型（ AD ）中能有效地防止神经损伤、改善认知表现。这些结果接揭示将来或许该药物能用于早期 AD 患者治疗. 研究者从宾夕法尼亚大学 Perelman 医学部医学博士、文章第一作者张斌博士、高级研究员和资深作家、神经退行性疾病研究中心药物发现部主任 Kurt R. Brunden 博士，将 EpoD 给予记忆障碍的大脑衰老小鼠，大脑衰老小鼠大脑有类似的 tau 蛋白折叠错误缠绕现象（ AD 的一个标志）。在神经细胞中， tau 蛋白正常的稳定结构称为微管结构，蛋白折叠缠绕可能危及微管稳定，导致神经细胞受损。增加微管稳定性的药物可以提高 AD 等大脑中又蛋白缠绕形成的其他疾病中神经 - 细胞功能。类似 FDA 批准的抗癌药物紫杉醇， EpoD 也有相同的稳定微管作用机制。这些药物防止癌细胞增殖通过稳定在细胞分裂染色体分离过程中发挥作用的特定微管。然而，宾州大学的研究人员证实， EpoD 不像紫杉醇， EpoD 很容易进入大脑因此可能用于治疗 AD 和相关疾病。相比于没有接受药物的 AD 小鼠，接收 EpoD 三个月后的老年 AD 小鼠的大脑中没有额外的 tau clumps 形成，神经 - 细胞功能也增加。更重要的是， EpoD 处理的小鼠学习和记忆都得到改善。重要的是，产生这些功效的 EpoD 的剂量要比原先二期临床试验中在癌症病人上使用的剂量要低得多。研究者利用转基因小鼠，在小鼠给予 EpoD 后并没有观察到副作用包括抑制免疫系统和周围神经损伤。这些结果表明低剂量的 EpoD 可能对 AD 和相关的神经退行性疾病如额颞叶变性或进行性核上性麻痹具有治疗效果。文章合著者 CNDR 主任、 Virginia M.-Y. Lee 博士、宾夕法尼亚大学老龄研究所和 CNDR 的主任 John Trojanowski 博士介绍说利用微管稳定药物以抵消 tau 蛋白缠绕、弥补 tau 正常功能损失的概念 15 年前就出现了。宾夕法尼亚 CNDR 的研究人员与文章其他作家 Amos B. Smith III 博士，罗德 · 汤普森化学系教授和宾夕法尼亚大学化学系 Carlo Ballatore 博士共同合作，早期在 AD 小鼠模型中研究评价了 EpoD 对微管稳定性的作用。 EpoD 不像其它许多稳定微管的化合物， EpoD 很容易进入大脑，相比于存在血液中的时间， EpoD 存在于大脑里有更长的时间。此功能特征可以解释为什么低剂量在 AD 小鼠模型中是同时有效、又是安全的。这项新研究是对早先发表在 2010 年 10 月《神经科学杂志》上的研究的延伸拓展。这项研究是由国家衰老研究所和 Marian S. Ware 阿尔茨海默计划资助。

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抗癌药研发重要还是抗癌行为重要

longfo 2011-5-15 15:29

抗癌“老”药顺铂的发现史给我们的“新”启示一文中谈了基础研究对于抗癌新药的研发的重要性，我禁不住想起了对于抗癌行为的研究。比如运动和饮食对于抗癌的作用等等。可是，药物研发出来的药物可以卖钱，研究出来的行为运动就是卖不到钱了，所以新药研发现在投入大量经费，但是对于生活习惯的研发还是个零。科学网上有些人开始就这些问题开展了一些理论，但是都是缺乏数据支持的，甚至是信口开河的。希望政府可以有人重视这样的研究。

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世界首创：遥控微载体定向给药（抗癌药）

medinstru 2011-4-8 22:05

译者：Docofsoul 《每日科学》２０１１年３月１８日报道　——　将药物准确地递送到癌变细胞而周围健康组织则免受药物的毒副作用，这种理想给药方式将不再是肿瘤学家大脑中的梦想，而是可以翘足以待的现实，这要归功于蒙特利尔理工大学纳米机器人技术实验室主任Sylvain Martel教授。左：利用磁共振在肝动脉内完成导航任务；右：利用磁共振的肝成像。关键：蓝点表示治疗性磁微载体（ TMMC ）； + 　表示抗癌剂；红色椭圆形是肝的一部分；红杠为导管。（图片来源：蒙特利尔理工大学）　　　　Martel教授曾是世界上第一个在肝动脉中实现磁球导航的研究者，目前Martel教授宣告在纳米医学领域实现了又一项新的突破。通过运用核磁共振成像（MRI）系统，他的研究小组成功地将携有抗癌药物的微载体通过血管导入活体实验兔的肝内靶区并成功施药。这在医学史上尚属首次，将有助于改善化学栓塞疗法（目前治疗肝癌的方法）。执行任务的微载体　　　　治疗性磁微载体TMMC由Pierre Pouponneau,（Jean-Christophe Leroux 教授与Martel教授的博士生）开发。这些微小的药物递送中介用可生物降解的聚合体制造，其直径为５０微米（略小于头发丝宽度），内含一个剂量的治疗剂（在本研究中为阿霉素）与磁性纳米颗粒。　　这些纳米颗粒本质上就是小磁铁，经升级后的MRI系统由此可以引导微载体通过血管到达靶器官。在本实验中，注入血流的TMMC被导入肝动脉后到达肝的一部分，所含的药物即逐渐被释放。　　　本活体实验结果最近已发表于《 Biomaterials 》（《生物材料》）杂志，描述该技术的专利也刚在美国发布。参考文献： Pierre Pouponneau, Jean-Christophe Leroux, Gilles Soulez, Louis Gaboury, Sylvain Martel. Co-encapsulation of magnetic nanoparticles and doxorubicin into biodegradable microcarriers for deep tissue targeting by vascular MRI navigation . Biomaterials , 2011; 32 (13): 3481 DOI: 10.1016/j.biomaterials.2010.12.059 Docofsoul 译于2011年3月22日星期二原英文报道： http://www.sciencedaily.com/releases/2011/03/110316084417.htm 论文地址： http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL_udi=B6TWB-526MY62-3_user=10_coverDate=05%2F31%2F2011_rdoc=1_fmt=high_orig=gateway_origin=gateway_sort=d_docanchor=view=c_acct=C000050221_version=1_urlVersion

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[转载]中药雷公藤有望开发出新型抗癌药

nooney1986 2011-4-8 15:09

雷公藤是一种传统中药，数百年来用于治疗风湿类关节炎等多种疾病。据美国物理学家组织网近日报道，美国约翰·霍普金斯医学院从雷公藤中分离出一种天然物质，具有抑制细胞中基因控制体系的功能，以此为基础有望开发出新型的抗癌药物。“这种中药的提取物可用于治疗病人的整体症状，在抵抗炎症、免疫制疫、避孕以及提高抗癌性等方面具有极高评价。”约翰·霍普金斯大学药理学与分子科学教授刘俊欧(音译)说，“早在1972年，我们就已知道一种名为雷公藤内酯的活性物质，能使细胞生长中断，直到现在才找到原因。”刘俊欧解释说，雷公藤内酯是从中药雷公藤中提取的活性成分，在动物实验中能有效对抗癌症、关节炎和皮肤移植排斥。而且低剂量条件下，显示出具有抑制国家癌症研究中心所列出的全部60种细胞系的能力，甚至能杀死某些癌细胞系。研究小组系统地实验了雷公藤内酯对多种基因控制蛋白的作用，对细胞中合成的新DNA、RNA和蛋白质进行了观察。他们用雷公藤内酯处理海拉癌细胞，经1个小时后和没经过处理的癌细胞对比，发现经过雷公藤内酯处理的癌细胞合成新的蛋白质和DNA所花的时间更长，而RNA的再生几乎立刻就被抑制了。刘俊欧说：“其他研究人员已经发现雷公藤内酯能和一种未知的蛋白质结合，却尚未识别出是什么蛋白质，而我们相当确定这正是XPB蛋白质。” 为了证实是雷公藤内酯和XPB之间的互相作用停止了细胞生长，他们还制造了12种含有雷公藤内酯的不同活性化学药物，用这12种药物以不同的剂量来处理海拉癌细胞。通过计算细胞数量、测试XPB活性水平，研究小组发现这二者是相关的：XPB活性越低，细胞停止生长效果越明显，显示出药效越好，反之亦然。

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还有人记得那个博士后私造天价抗癌药救人结果被抓的案子么？

热度 1 zhaofuyao 2011-2-22 16:57

不知道还有没有人记得去年的那篇博文：“ 他就要被判刑了，你愿意替他说句话吗？” http://bbs.sciencenet.cn/home.php?mod=spaceuid=282560do=blogid=377886 偶然在网上发现，原来去年案子判下来了…… http://www.zjfda.gov.cn/news/detail/21254.html 杭州市判决丁佳逸等团伙特大非法生产经营假药案发布部门：办公室发布时间: 2010-11-25 日前，从杭州市中级人民法院获悉，公安部和国家食品药品监督管理局重点督办的、杭州市破获的建国以来最大的假药案----丁佳逸等团伙特大非法生产经营假药案有了最新进展，被告人、美籍华人丁佳逸以非法经营罪，被判处有期徒刑十年，并处罚金人民币400万元。其他三名被告人以非法经营罪分别被判处六年不等有期徒刑，并处25万、15万、5万元人民币不等罚金。对查扣的车辆、打码机、封口机以及违法所得60万元人民币依法予以没收。法院责令上列被告人继续退出犯罪所得。丁佳逸等犯罪团伙违反中华人民共和国药品管理法规，未经批准许可，擅自在中华人民共和国境内分别结伙或者单独从事药品生产销售活动，扰乱了市场秩序，情节特别严重，其行为均构成了非法经营罪。法网恢恢，疏而不漏。丁佳逸等犯罪团伙采用“狡兔三窟”战术，转移侦查人员视线，利用异地加工、异地包装、网络销售、快递发货等手段，从事药品制假售假行为，严重侵犯了国际知名跨国制药公司的知识产权，严重扰乱了药品市场秩序，对公众身体健康和生命安全带来了危害。丁佳逸等团伙制假售假行为最终得到了法律的严惩。信息来源：杭州市食品药品监督管理局【关闭窗口】想救人？先办许可证。

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[转载]2010：全球获批新药21只，略低于前两年

热度 1 Lincbacon 2011-2-14 19:06

2010年，FDA共批准21只新药，是近年来批准新药较少的年份。虽然有几只具有“重磅炸弹”潜力的新药获批，但一些被寄予高度厚望的新药被推迟到2011年。反映出FDA批准新药的门槛越来越高，如基于安全考虑被拒或延迟批准的减肥药、糖尿病药和其他一些类别药物。　　根据FDA批准新药报告，2010年共有21只新药获得FDA批准（不包括新组分和新适应症），比2009年的25只和2004年的24只略低，高于2007年的18只。　　新批准药物包括一些重要的生物制剂，如安进一年2次治疗绝经后妇女注射型的骨质疏松药物狄诺塞麦（Prolia），罗氏旗下的基因泰克静脉给药的治疗类风湿性关节药物炎药物Actemra。　　2010年4月，曾被拒批过的Dendreon公司的前列腺癌药物Provenge获批，该药可调动患者自身的免疫系统对抗癌症，成为一种新型的抗癌药。　　8月，FDA批准一种新的紧急避孕药ella，该避孕药可以在无保护性交之后5日内服用，以避免意外怀孕，该药由法国HRA Pharma制造，在美国由Watson制药代销。　　勃林格殷格翰的心节律不规律患者卒中预防的血液稀释剂达比加群酯胶囊（Pradaxa）于去年10月19日获得FDA批准，成为大型制药公司中华法林替代药物领域的领跑者。而阿斯利康的抗凝血药物Brilinta在2010年最后一个月遭遇挫折，FDA要求提供更详细的研究信息，Brilinta的推迟使阿斯利康的股票下跌5%。　　10月，首只多发性硬化症口服药物诺华的Gilenya获FDA批准，而在年初，FDA还批准Acorda公司的改善多发性硬化症的药物Ampyra。　　不过，2010年还有一些被看好的药物被FDA拒绝，也有一些被要求退市。　　FDA推迟了安进和礼来的糖尿病药Byetta的长效新剂型Brilinta，要求提供更多临床数据以消除心血管安全方面的担忧。　　2010年10月，FDA再次拒绝了Arena制药公司和Vivus公司的两只减肥药。　　由于担心增加心脏病发作风险，9月，FDA宣布极大程度限制葛兰素史克文迪雅的临床使用范围。　　10月，雅培的减肥药西布曲明因心脏病发作和卒中不良反应增加而被要求退市。而止痛药Darvon和Darvocet也因增加心脏节律异常风险退市。　　同样在10月份，由于给患者带来的益处并不能超过其潜在的用药风险，FDA撤销了罗氏的安维汀在晚期乳腺癌的应用并要求罗氏修改处方药标签信息。　　最近，FDA称需要更多时间对MannKind吸入式胰岛素Afrezza进行评价，还需要在3月对人类基因组科学公司和葛兰素史克系统性红斑狼疮新药Benlysta再次裁决。　　在2011年，将有20多只新药（或器械）等待FDA批准。　　相关预测：2011年EMA新药数量与2010年持平　　　　2010年，欧洲药品管理局（EMA）批准的新药仅为14只，创历年来新低。不过EMA预计，2011年将会收到97只药物上市申请，与2010年的95只基本持平。　　EMA管理委员会预计，2011年药物上市申请包括40例人用新药（2010年为38例），12例罕见病新药（2010年为14例），42例仿制药（2010年为41例）。　　2011年EMA批准的预算达2.089亿欧元，比2010年增加0.23%，包括费用收入1.61亿欧元（2010年为1.528亿欧元）和欧盟捐赠的3350万欧元（2010年为3910万欧元）。欧盟提供的罕见病药物特别基金有所下降，从去年的820万欧元降至2011年的490万欧元。　　EMA预计在今年不会增加工作人员，稳定在2010年567名“暂时代理人”的水平。　　EMA管理委员会放弃了到2015年新的战略，并表示：“首先稳固2005～2010年的路线图，新的战略是重点关注EMA核心业务，还有未来加强EMA对公众健康需求作用的3只优先领域，促进药物使用的安全性。”

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黑色素瘤T细胞抗体药物ipilimumab研究进展

xupeiyang 2010-11-12 09:32

针对转移性黑色素瘤 T 细胞抗体药物：一种新的抗癌药物，取名为 ipilimumab ，能让身体自身的免疫系统，更有效地对抗癌症。该药是施贵宝开发 , 得到美国 FDA 的优先审核，临床试验表明该药改进经过治疗见效不大的晚期黑色素瘤患者生存率。 http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB1mOWEB10O00d000j10020001000h00100090000 102 documents semantically analyzed Top Years Publications 2009 31 2010 30 2008 21 2007 15 2006 3 2005 2 Top Countries Publications USA 69 Spain 6 Netherlands 2 Germany 2 France 2 Austria 1 Canada 1 Australia 1 Italy 1 United Kingdom 1 1 2 Top Cities Publications Bethesda 9 New York City 8 Tampa 8 San Francisco 6 Boston 5 Barcelona 5 Los Angeles 4 Pittsburgh 3 Santa Monica 3 Seattle 3 San Diego 2 Kiel 2 Houston 2 Tucson 2 Durham 2 Rotterdam 1 Pamplona 1 Princeton 1 Wien 1 Paris 1 1 2 1 2 3 Top Journals Publications Clin Cancer Res 10 Method Find Exp Clin 10 J Immunother 8 Cancer Immunol Immunother 4 Melanoma Res 4 Oncologist 4 J Clin Oncol 4 Cancer Immun 3 N Engl J Med 3 Proc Natl Acad Sci U S A 3 Ann Oncol 2 Nat Rev Drug Discov 2 Cancer J 2 Lancet Oncol 2 Cancer 2 Oncology-ny 2 Dig Dis Sci 2 Expert Opin Biol Ther 2 Ann Surg Oncol 2 Nat Clin Pract Oncol 2 1 2 3 1 2 3 ... 48 Top Terms Publications Humans 88 Antibodies, Monoclonal 84 Melanoma 74 Patients 66 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 65 antigen binding 64 Antibodies 63 T-Lymphocytes 59 Antigens, CD 57 Immunization 50 Immunity 50 Neoplasms 42 Immunotherapy 36 Antigens 36 Middle Aged 33 Vaccines 28 Vaccination 28 Skin Neoplasms 27 Antineoplastic Agents 27 T-Lymphocytes, Cytotoxic 26 1 2 3 ... 48 1 2 3 ... 22 Top Authors Publications Rosenberg S 5 Moral M 4 Yang J 4 Kammula U 4 Royal R 4 Sherry R 4 Lwy I 4 Bayes M 4 Topalian S 3 Levy C 3 Mavroukakis S 3 Yellin M 3 Prous J 3 Rabasseda X 3 Yuan J 2 Ribas A 2 Ryan C 2 O'Day S 2 Small E 2 Allen T 2 1 2 3 ... 22

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[转载]他就要被判刑了，你愿意替他说句话吗？

热度 4 zhaofuyao 2010-10-28 11:02

留美博士后山寨进口抗癌药昨开庭受审质量没问题药效也一样价格仅1/10 这是新中国成立以来杭州最大数额的非法生产经营假药案，查处药品价值达2781万元。主犯丁某，47岁，美国著名医科大学博士后，美籍华人。 7年前，丁学成归国，在杭州某高校担任博导，同时，也是杭州一家生物医药技术开发公司的老总。昨天，丁出现在杭州市中级人民法院1号庭。瘦高个，颧骨很高，穿蓝色衬衫。标准普通话，声音有磁性。检察官宣读起诉书：2008年下半年至2009年11月间，丁在未取得药品生产经营许可证的情况下，指令胡（丁公司员工）生产埃罗体等治疗肿瘤用药，而后邮寄给深圳的进行分装对外销售。鉴定价值2781万元，有效成分达到同类正品标准情节特别严重，应当以非法经营罪追究其刑事责任。丁嗫嚅：不能那样估价，实际上我卖给病人家属，只有市场价的十分之一不到我不是要扰乱市场秩序，而是正品药的价格，病人没法承受啊。丁生产的药，都是相当昂贵的进口处方药，如埃罗体（治疗肺癌）、依玛体（治疗白血病）、索伦尼克（治疗肾癌）等。一瓶药，三十来片，市场价一两万。 2008年下半年，丁开始用自己的技术炮制进口抗癌药。他掌控原料和配方，然后让所在公司的一名职员在江苏宜兴的两间出租屋内生产药片。再把药片快递到深圳去，让人负责包装和销售。2009年11月25 日，丁邮寄药片时被抓获。法庭辩论环节，丁缓缓地说了很长一段话：我是一名科学家，回国后只想为国家为人民做点事情。做违法的事？我的人生规划里从来没有这一项。只是，后来我不得不这么做。我一直从事新药研究，一天一位护士长找到我，说自己妹妹得了癌症，用的药一瓶就要两万多，一个月一瓶，家里实在负担不起，让我帮帮她。那个护士长给我下跪我触动很大。我有这个技术，我有能力帮他们，但是由于专利垄断，我没有办法取得这个药的生产经营权后来我自己的姐姐也得了癌症，她的经济条件也不好，我就用自己的技术给她做药，效果很好。我没有主动去卖药，都是我的学生、同事或者听过我讲座的人，慕名找上来。他们希望我帮助他们，很多次我都无偿为他们提供药品，从来没有出过事故我帮助了将近一两百个人。这个只是我的副业，我的主要精力还是科研，我没有想过牟利，只想帮他们丁的律师擦了一下眼睛，有些动情地说：他是在做善事，他是在救人，只因为原本救人的药定了个要人命的价格虽然他的小作坊，环境上可能达不到国家要求，但是药品质量是没有问题的，药监局也证实了这点。丁的父亲在旁听席上不住抹眼泪。检察官说：不管动机如何，结果如何，都必须在国家法律的框架内，因为药品安全事关人民群众身体健康和生命安全。法庭择日宣判。

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抗癌药Alimta(力比泰)和它的发明者

热度 1 chemicalbond 2010-8-16 10:07

上面是两个分子的2维结构。左边表示的是抗癌药物 Alimta （力比泰），右边表示的是叶酸（维生素B9），两者结构非常相似。叶酸的一个重要生理功能是参与体内核苷酸的合成，而核苷酸是组成DNA的基本单位。由于结构的相似性，Alimta 对核苷酸合成有关的3个酶具有抑制作用，从而起到抗癌的效果。那3个酶分别是 thymidylate synthase (TS), dihydrofolate reductase (DHFR), and glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT)。这种药物设计思路被广泛利用，尤其是在与疾病相关蛋白的晶体结构被解析出来之后，设计出的小分子往往具有和蛋白的底物分子相似的结构，而一些细微的差别就可以确保干扰那个生物通道的平衡从而达到治疗的效果。不过，最后是否能成为药物还要考虑很多其它因素，如溶解性，吸收率，体内体外的稳定性，毒副作用等等。显然，对于抗癌药物来说，其毒副作用可以放宽一点。 Alimta是普林斯顿大学化学系教授 Edward C. Taylor 和礼来公司（Eli Lilly）合作研发出来的，被美国FDA批准作为恶性胸膜间皮瘤的一线药物和非小细胞肺癌一线和二线标准用药，2005年在中国上市。昨天，在普林斯顿举行的第18届美中药协（SAPA) 的年会上，清华大学生科院院长施一公教授在他的讲演后回答问题时提及了这个药物和泰勒教授。他的一些讲演内容和观众提问是关于大学与制药公司在新药研发方面的合作。11公说那个药物每年为普林斯顿大学产生了约2千万美元的资金，那个成功的例子可以为中国制药公司和他的实验室乃至清华之间的合作提供借鉴。不过，11公的讲演把大量的时间用于回顾和展望清华生科院的辉煌，和这个会议的主题及观众（绝大多数为新泽西附近制药公司的民工）似乎有点脱离，应该更加适合于为在校学生和博士后提供的招聘会。有意思的是，昨天会议的另一个讲演者就是Alimta的发明者之一，曾经在礼来公司做了25年药物化学，现在位于江苏太仓的冠科公司（Crown Biosciences）担任执行副总裁的石全（Chuan Joe Shih）博士。我曾经在礼来做了两年的博士后，和他有过几次交往；另外，石博士和我的老板在很多项目上有过合作。石博士身材高大，在拥挤的人群中还是很容易认出，他也惊喜地认出了我。石博士是台湾的外省人，在国立中兴大学本科毕业，Ohio州立的博士，哈佛EJ Corey 的博士后，之后就开始在礼来工作。美国化学会每年都会评比出一些化学英雄（Heros of Chemistry）,以表彰他们在化学领域为社会做出的杰出贡献。 2006年的名单中，有一个3人小组因为他们在Alimta的研发中的贡献而得奖。除了泰勒和石全，还有一位是 Homer Pearce ，他是礼来公司负责癌症研发的副总裁。看来，领导的支持也是很重要的，因为皮尔斯的名字并没有出现在相关专利上，而专利作者中的非主要人物也不一定会被认证为英雄。下面是我刚才从SCIFINDER上查到的含有Alimta分子的一个最早的专利，泰勒教授和石全博士的名字都在里面。在这个专利之前有另外的一些专利，其结构和下面的化合物很象，差别在左边的fused-ring。显然，那些都可以算是Alimta 的先导化合物。注【1】：本文的写作参考了很多网络资料，具体可以点击文中的链接。注【2】：文章开始列出的Alimta分子结构来自英文维基百科，其左边构成和上面查到的专利有些细微的差别，不知道是否有读者看出来了。作为对本博客读者的一道思考题，看出来的请解释它们的差别，谢谢。

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科研创新：抗癌鲜药“双金制剂”的研究

xupeiyang 2010-7-14 13:37

国内外相关文献对比分析结论：国内检索到具有抗癌活性的中药提取物和它的制备工艺的相关专利，检索到鲜药制备的相关专利，但未见通过低温冷冻现代生化分离提取制备工艺制备抗癌鲜药的相关文献。该研究成果的创新点：国内首创低温冷冻现代生化分离提取工艺，并运用低温冷冻现代生化分离提取技术，通过工业化、规模化生产，制备出质量稳定可控，易于服用，不同于动物药生吃的现代抗癌鲜中药制剂。编号： 2010150

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