2009 诺贝尔生理 / 医学奖 扯上衰老很糟糕 答生物谷网站的采访 生物谷要对 2009 诺贝尔奖作专题采访，欣然从命。要我对端粒及端粒酶与衰老的关系发表看法，于是想起中央台小崔曾经给我们留下深刻印象的节目实话实说。 网站编辑觉得我的观点有点不随大流，触目惊心，给我的采访标题建议为 衰老机理研究的斗士 。一看不由吓一跳。我习惯了十年寒窗，韬光养晦的书卷耕耘，勤勤恳恳，埋头拉犁，吃草挤奶是我的一切，那里是什么 斗士 的料。于是请求更名，心想若硬是要给我的衰老机理灵感群戴高帽，那最多也就采个牛顿的苹果做做摆设，用老子的哲学思想和黄帝内经的封面做个鸡蛋上竖鸡蛋的游戏什么的。于是建议换题，改为 衰老机理研究的老黄牛 ，一来实事求是，二来为祖宗张门面，三来也沾点科学的光，所谓老子，黄帝，牛顿三合一，老黄牛是耶。其实这只是自己心理自娱的伟大抱负， 嘴上自然是说不得的。别人看见的任是一头不知世界为何物的理科傻牛。 于是沾 生物谷的光， 有了下面的这段 专题采访（剪接）。原文请去 生物谷网站趋势专栏： http://www.bioon.com/trends/ 为了提高本篇博文的科学价值和观赏价值，顺手也把国内 端粒及端粒酶研究国家队权威专家的意见一并转录在后，向各位提供国际级参照标准，以防被我的一牛之见误导。 衰老机理研究的 老黄牛 来源 生物谷 http://www.bioon.com/trends/comment/412191.shtml 萧驷 【 生物谷 Bioon.com 编者按】近期， 端粒 、 端粒 酶和 衰老 无疑是生理医学领域的热点词汇。其弄潮儿自然是 2009 年诺贝尔生理医学奖，它使二者结合更为紧密，不过这种结合并不是所有人都认同的。 印大中 教授就认为这种结合程度被过高估计。生物谷 Bioon.com 有幸采访到了 印大中 教授，他对衰老领域方面独到的见解，为我们重新认识衰老提供了新视角。 2009 诺贝尔专题： http://www.bioon.com/z/Nobelprize09/ 生物谷：今年诺贝尔生理学及医学奖颁发给在端粒和端粒酶研究方面具有杰出贡献的三位科学家。您认为端粒和端粒酶发现和研究的意义是什么？它能解决人类的衰老和癌症的问题吗？ 印大中： 坦率地讲，我认为端粒及端粒酶对人体衰老过程的贡献不到 5% ，甚至更小！您问 端粒和端粒酶发现的意义是什么？ 我暂时不便多讲，新闻报道了许多，是否适当抑或是荒唐，历史会作出应有的回答。不过恭请大家注意一个重要的事实：衰老是人体整体机能的退化和下降，而所谓端粒缩短只限制了细胞分裂次数，与绝大部分机体功能的退化和下降基本无关！将端粒和人体衰老简单地相提并论是典型的盲人摸象，这是单线思维的产物。 衰老和癌症 远不是 端粒和端粒酶 所能决定的。它远比小小的 端粒和端粒酶的改变 要复杂得多！ 生物谷：那您认为造成机体衰老的原因是什么呢？我们一般认为，端粒变短，细胞就会衰老，而端粒酶的活性与端粒长度直接相关。听您刚才说的好像端粒及端粒酶与衰老并没有什么联系？ 印大中： 端粒及端粒酶与 ' 衰老 ' 有联系，但目前的研究仅限于与少数几种细胞的分裂极限 -- 这种所谓的 细胞衰老 有联系，与具有复杂生物系统的高等动物，尤其是如整个人体的衰老的关系并没有严格的实验证明。相反，大量关于衰老机理的研究现已从生化以至生物物理的深度刨根问底地揭示了衰老的本质。衰老已经不再是个谜，能量代谢使然！不是端粒统管的事。许多研究表明，端粒缩短的一个重要原因是因能量代谢生化副反应损伤（如氧应激损伤）所造成！面对当前关于端粒与衰老的关系的混乱解读，为了维护科学的严谨性，作为国内衰老研究的专业工作者，我觉得有责任从学术的角度来把端粒与人体衰老的关系讲清楚。姑且不说那上百种的衰老理论，也不谈已鉴定的几百种衰老相关基因，仅先从细胞角度解剖分析一下端粒与衰老的相关性。 其一，人体内有 200 多种功能不同的细胞，许多细胞在我们一生过程中都不分裂，例如神经细胞，心肌细胞（包括绝大部分肌肉细胞），脂肪细胞等。细胞不分裂，意味着端粒（所谓 染色体的帽子 ）就不会越来越短，就没有所谓帽子缩短了，就是寿命极限之说。 其二，细胞的寿命与人体的存活时间长短是不能简单等同的。整体不是个体的简单叠加。例如，人体的单个细胞可以存活 300 年，不等于人体就可以活 300 年！打个比方，就如建大楼的砖块可以使用三百年，但并不等于大楼可以用上三百年。大楼有可能因为门窗水电管道及其它设施的损坏失修而早早就 死亡 ，而砖块可以拆了再用。 其三，人体内除了有多种功能不同的细胞外，还有占蛋白质总量 30% 的细胞外组织，学术上叫 细胞间质 。我们能在老年人身体上看到的最明显的生理性衰老变化，其实是细胞间质的老化，例如皮肤起皱，血管硬化，组织纤维化，眼球发黄 ( 及白内障 ) 等。这些老化意味着，即使有一天我们的科学技术能够将所有的 ' 坏细胞 ' （甚至 ' 坏基因 ' ）都替换掉，对于 细胞间质 的衰老性生化改变（如胶原交联）基本 无动于衷 ，因为那是象老年色素和脂褐素一样的熵增性交联聚合物，属于生物体内基本无法修复的 永久垃圾 。 最近，以提出 细胞分裂极限 衰老学说而著称的 Hayflick 教授对衰老机理终于说出了一句接近于 真理 的话： 熵增决定衰老，基因决定寿命 。 关于 端粒变短，细胞就衰老 的理论，请注意！这是一个有很大漏洞的理论。试想 端粒变短 后，细胞的哪些部分衰老了？是细胞膜？细胞骨架？还是线粒体或是溶酶体（这些都是目前研究中常用的典型的衰老指标！）？又有哪些与衰老相关的基因被调控了？根据该理论的答案是，没有！不知道！ 另外，按照 端粒衰老理论 的简单逻辑，端粒变短过程中并没有发生衰老性灾变，只是在最后一霎那，端粒控制的细胞复制嘎然而止，细胞便把生命的大门关上了。也就是说该理论认为， 当端粒变短到了一个极限值，细胞便不再能分裂增殖，从而死亡。 应该指出的是：人体内 不再能分裂增殖的细胞 无所不在，到处都是，从神经元到心肌，从肌肉细胞到脂肪细胞等等，而这些如汪洋大海般的细胞群，鲜活精神，沿用终生，一点没有很快死去的威胁！他们从一个人的幼年到人体老死去一直坚守岗位，任劳任怨，伴随我们一辈子（其中极少量细胞因应激而逐渐死亡），它们没有分裂的能力，也从来就没有 不分裂就等于死亡 的愚蠢观念！ 同样，那些认为只要保持端粒酶一定的活性就可以长生不老的说法更属无稽之谈。保持端粒酶的活性就能让皮肤不起皱？血管不硬化？血压不升高？角膜不发黄？高血糖不导致 糖尿病 ？氧应激不导致器官组织损伤？这是一个不懂衰老生化机理的外行才会编排的 国际玩笑 。 生物谷：您是不是说端粒和端粒酶的发现研究并不能解决衰老及其带来的疾病问题？ 印大中： 这个问题实际上暴露了该领域的一个严重的思维混乱。即衰老与疾病的关系问题。一个百岁老人可以是一个健康的老人，他可以在一个安静的状态下无疾而终。从临床上讲，他没有疾病；但从身体各个组织器官上来讲，从生理上讲，他已衰老了，老态龙钟。其实真正意义上的衰老是属于生理性的改变，研究 人体衰老的本质 应该研究揭示的是与增龄相关的人体的生理性变化！当然，衰老会引发老年病，老年病也会加速衰老。但是真正研究衰老和抗衰老是在做病前文章，做生理文章，如研究对付 亚健康 ，或疾病预防的策略；而研究疾病治疗策略的探讨，大部分都是在有了病理指标改变或器质性改变的基础上做的 马后炮 文章。 根据目前的状况和趋势，我个人认为这一领域对疾病治疗的影响不容乐观，无论其理论和应用的价值都相当有限，端粒酶活性与抑肿瘤和抗衰老将会是一个永远无法调和的悖论。属于劳民伤财，吃力不讨好的研究方向，中国人没有必要跟风烧钱。 生物谷：绝大多数人对这次诺贝尔生理医学奖还是比较认同的。但是从前面来看，似乎您对这次的生理医学颁奖有着不同的看法？ 印大中： 是的。个人感觉 2009 年诺贝尔生理医学奖颁得欠妥，现在就给 端粒及端粒酶 的功效，尤其是 它们与衰老和肿瘤的相关性 下结论实在是为时过早了些。也许该评选委员会这次也被 SCI 和 影响因子 给 绑架 了。 生物谷：您作为衰老研究领域的学者，可以给我们介绍一下您是如何进行衰老方面的研究的吗？您当初为什么会选择衰老这个研究方向？ 印大中： 我从 1990 年就开始老年色素形成机理的研究，并从食物衰老看到了人体衰老的端倪。 1995 年，在瑞典，我与导师 Ulf Brunk 教授提出了 羰基毒化衰老学说 。 2000 年，在国内《生命科学研究》杂志发表《衰老研究的新纪元》研究文章。 3 年后，在《中国老年学杂志》发表了《衰老，生命与熵增之战》。 2005 年 -2007 年， 我们的 广义衰老学说 在中国发展成熟起来，同时也获得了国内外老年学界的逐渐认可。目前我们的研究主要集中在与上述衰老机理相关的领域，但在解读衰老本质以后，我们的研究重点开始转向 如何抗衰老 。目前我们所承担的国家高技术研究发展（ 863 ）计划 针对 亚健康 的药物分子设计 项目就是这个衰老本质理论指导的具体实践。在海外十多年静心求学如同去西天取经。我的 西天取经 之旅在世纪之交结束，九九归一（ 1999 年 11 月 11 日）来到了湖南师范大学，岳麓山下，橘子洲头，伟人灵前，开始了十年磨一剑的衰老机理研究生涯。敢为天下先的湖湘文化，优越的研究环境为我的研究提供了许多灵感。在这里，我隐约感觉到从西天取回的大量 经文 属于 天书 ，需要我们毕生去 ' 翻译 ' ，而天书的 密码 就在中华文化的精髓之中。 生物谷：您从 西天取经 回到祖国，为我们带来了许多新颖的理论和成果。感 谢印 老师为我们澄清对端粒、端粒酶与衰老联系方面存在的误区。 印大中： 最后，我期望生物谷多向人民大众，包括科学界诸多领域介绍 为什么衰老？ 的生物学本质，进而让大家自己思考如何判断端粒的作用，它对人体的影响，从而正确益寿延年。 总之，通过对于衰老本质的研究，我们可以提纲絜领，抓住衰老的关键；明白 老病同源 ， 老应同源 的道理，进而从抗应激看老年病从而抗衰老。真正实现所谓预防为主，防患未然，提高我国人民的生活水平和健康水平！（生物谷 Bioon.com ） 关 于印大中 教授 印大中，潇湘学者，特聘教授。 1955 年出生于江苏扬州， 1983 年毕业于同济大学化学系， 1988 ～ 1989 在瑞典哥德堡大学做访问学者， 1990 ～ 1995 年在瑞典林雪平大学病理系读博，获哲学博士学位。 2000 年被聘为湖南师范大学特聘教授并回国工作。印大中教授在瑞典、美国、英国等地留学十二年，一直醉心于衰老生化机理及其本质的研究。回国后在湖南师范大学生命科学学院建立了国内唯一的衰老生化研究室，现主持多项与衰老和抗衰老相关的研究项目。 主要相关研究论文及著作： 印大中著．破解衰老之谜．北京：科学出版社， 2002 ．（ Yin Dazhong ． Exploring the Mechanisms of Aging ． Beijing ： Science Press ， 2002 ．） Dazhong Yin ． Studies of age pigments evolving into a new theory of biological aging ． Gerontology ， 1995 ， 41(Suppl ． 2) ： 159-172 ． Dazhong Yin ， Ulf T ． Brunk.Carbonyl toxification hypothesis of biological aging ． In ： A.Macieira-Coelho(ed.)Molecular Basis of Aging ， CRC Press ， London ， (1995) ： 421-436 ． Dazhong Yin ． Biochemical basis of lipofuscin ， ceroid ， and age pigment-like fluorophores ． Free Radic.Biol.Med ． 1996 ， 21 ： 871-888 ． Dazhong Yin ． Is carbonyl detoxification an important anti-aging process during sleep ． Medical Hypothesis ， 2000 ， 54 ： 519-522 ． 印大中．衰老 -- 生命与熵增之战．中国老年学杂志， 2003 ， 23(9) ： 555-559 ． Dazhong Yin ． Keji Chen ． The essential mechanisms of aging:irreparable damage accumulation of biochemical side-reactions ． Experimental Gerontology ， 2005 ， 40 ： 455-465 ． 印大中．衰老，千古之谜的终结．中国老年学杂志， 2008 ： 28(3) ： 209-211 ． Jianguang Cai ， Jianguo Chen ， Hong He ， Zhaochu Yin ， Dazhong Yin ． Carbonyl stress:malondialdehyde induces damage on rat hippocampal neurons by disturbance of Ca2+ homeostasis ． Cell Biol Toxicol ． 2009 ， 25 （ 5 ）： 435-445 ． Zhaohui Liang ， Dazhong Yin ． Preventive treatment of traditional chinese medicine as antistress and antiaging strategy ． Rej.Res ， 2009 ， 13 （ 5 ）： e-pub ahead of print ． 附国内其它权威专家采访资料 端粒研究方兴未艾 http://www.bioon.com/trends/comment/412192.shtml 萧驷 【 生物谷 Bioon.com 编者按】 2009 年诺贝尔生理医学奖授予给了三位美国科学家，表彰他们在 端粒 及 端粒 酶领域做出的杰出贡献。端粒和端粒酶也引发了更多人的了解和关注。那么端粒和端粒酶是什么，研究它们有什么意义，我国在该领域研究的现况如何 ？带着这些问题，生物谷 Bioon.com 有幸采访到了我国端粒及端粒酶领域著名科学 家童坦 君院士和谭铮研究员，一起来听听他们的看法。 2009 诺贝尔专题： http://www.bioon.com/z/Nobelprize09/Index.shtml 生物谷：本届诺贝尔奖，和平奖让多数人感觉是 情理之外 ，而生理医学奖似乎更多的是 意料之中 。这也从侧面反应了大家对获奖者在端粒和端粒酶领域工作的充分肯定。两位专家认为端粒和端粒酶发现的意义是什么呢？ 童坦 君： 人类染色体末端普遍存在端粒结构，端粒有保护染色体的作用，端粒酶可合成端粒。生殖细胞 , 造血干细胞的端粒较长；其他正常细胞（体细胞）端粒较短，且随着年龄的增加而缩短。因而有人称端粒为 人类细胞的生物钟 。端粒过短可能是 衰老 细胞丧失增殖能力的原因之一 , 它还可造致染色体稳定性下降 , 肿瘤发病率增高。生殖细胞，造血干细胞的端粒酶活性较强，可修复端粒。多种肿瘤细胞的端粒酶活性也很强，可能是它们 长生不老 的原因。端粒和端粒酶对肿瘤防治、诊断，延缓衰老密切相关 , 有广阔应用前景。 谭铮： 提到端粒，我们不得不提及两件事情。一是 1961 年美国科学家 Hayflick 报道正常人体细胞在体外培养条件下只能分裂有限的次数。这一现象后被称作 Hayflick 极限。二是 1973 年前苏联科学家提出了一个假说，认为在细胞分裂时染色体末端 DNA 的不完整复制会使染色体丢失一小段 DNA ，最终会达到一个极限，使细胞失去分裂能力。这个染色体末端 DNA 就是我们现在所说的端粒。端粒和端粒酶的发现使我们清楚了细胞染色体 DNA 丢失与补偿的分子机制，揭示了动物正常体细胞有限分裂能力和癌细胞可以无限制分裂的秘密。通俗地讲，就是细胞生与死的秘密。 生物谷：可以介绍一下目前你们实验室主要从事的研究内容吗？下一步有何研究计划呢？ 童坦 君： 我们的实验室在九十年代就开展了端粒及端粒酶与衰老关系的研究，计算并报道了我国人群外周血淋巴细胞的端粒长度平均缩短速度 (35 个碱基对 / 年 ) ，研究还表明男性端粒比女性长，但丢失速率比女性高。女性寿命往往比男性长这一社会现象普遍存在，可由此从分子水平得到一定解释。研究还表明，人成纤维细胞端粒亦随代龄的增加而缩短 , 体外培养我国人胚成纤维细胞，每传一代端粒长度平均缩短 49 个碱基对。如用过氧化氢损伤细胞可使端粒缩短， DNA 损伤修复相关基因活性增强，衰老加快。 1998 年， Kiyone 等认为 p16 基因失活和端粒酶活性是使细胞超越衰老，转为永生化的必要条件。这一观点获得多个国际权威实验室的支持。九十年代末，我们用 4 种 细胞衰老 定量指标证明，抑制 p16 基因表达可使端粒缩短减慢， 细胞衰老 延缓；反之，增加 p16 表达，则端粒缩短和 细胞衰老 加速。但是在抑制 p16 基因的情况下，细胞并未出现端粒酶活性。这样，我们实验室首次在国际上阐明了 p16 影响细胞衰老的作用机制。即在不影响端粒酶的条件下，也可减慢端粒的缩短，证明 p16 促良性（二倍体）细胞的衰老与端粒酶无关，而与另一种蛋白质分子（ Rb ）活性的存在相关。但是，对肿瘤细胞，抑制端粒酶可使其出现衰老倾向，端粒开始缩短，恶性度下降。另外，我们研究了从中药黄芪分离出的生物碱，发现某种 黄芪 碱（ HDTIC ）对细胞衰老有明显的拮抗作用，它的延缓衰老效应较强，可使 p16 基因表达下降，端粒缩短减慢。 谭铮： 本人的实验室从十年前开始到现在也一直研究端粒，目前和今后一段时间主要做端粒的结构与其生物学功能的关系。端粒 DNA 虽然序列很简单，为 (TTAGGG)n ，但是有很多问题值得研究。 生物谷：端粒酶与当前许多热门的研究领域紧密相关，比如说衰老。 我们一般认为，端粒变短，细胞就会衰老，而端粒酶的活性与端粒长度直接相关。这是不是意味着只要保持端粒酶一定的活性就可以长生不老了呢？为什么？ 童坦 君： 干细胞的作用非常重要，它能维持和修复组织，起替代和补充作用。但这种能力可因干细胞本身的衰老而下降，如能维持干细胞的端粒酶活性，也许可使这种能力较好维持，使器官、组织的功能在衰老过程中不至于急剧下降。保持端粒酶活性，固然有可能使细胞长生不老，但也因此会带来了细胞癌变的危险性，所以关键在于调节端粒酶活性恰到好处，这在目前还难以做到。如何对细胞中端粒酶的水平进行精细调节，在端粒酶之外，了解还有哪些途径调节端粒长度，这是当前的研究热点和难题。 值得注意的一点是实验动物所得研究结果不一定适用于人类。比如，小鼠染色体末端的端粒比人类长 10 倍左右，但寿命比人类短得多。小鼠衰老过程中体细胞的端粒长度、无明显缩短现象，可见不同生物其衰老机理并不完全相同。 谭铮： 只要端粒随细胞分裂逐渐缩短，没有得到补偿，细胞肯定会衰老。端粒的长度为正常细胞分裂的次数设定了一个理论上限。但是细胞失去分裂能力还可以是其它原因导致的。端粒酶通过延伸端粒长度来补偿端粒丢失，维持端粒长度的稳定，能够持续分裂的细胞群体就有可能长生不老，永久分裂下去。但是对于一个生物个体来说又是另外一回事，目前很难说是否能长生不老，与太多的因素有关系。 生物谷：目前，我国在端粒及端粒酶的研究处于世界什么水平呢？ 谭铮： 我国在端粒及端粒酶的研究上与国际研究水平有较大差距，概括起来就是起步晚，积累少，研究的实验室不多。北大医学部的 童坦 君院士 和张宗玉 教授是我国衰老学界的前辈，是国内最早开展端粒、端粒酶与衰老相关研究的科学家，有许多开创性的工作。近年国内研究端粒、端粒酶的方面的工作逐渐增多了，从事这些方面研究的科学家来自生物学，化学和药学界。 童坦 君： 在这方面，我们实验室的工作前面已经介绍过了。值得介绍的是，近年我国有不少研究人员在此做了高水平的工作。如端粒酶延长端粒时对端粒末端的立体结构有一定要求，中国科学院动物研究所谭铮研究员实验室就对这类结构的变化条件进行了大量分析研究。又如北京大学 张波 教授发现对端粒酶基因具有调节作用，定位于中心体的的一种蛋白质因子 TEIF ，并对它的作用与肿瘤的关系进行了系统研究。北京师范大学丛羽生教授在加拿大期间首次报道了端粒酶催化亚基的基因结构 , 并分离、鉴定了该基因的启动子，近来他发现端粒酶催化亚基可促进血管内皮生长因子的基因转录， 这种作用和它的端粒酶活性无关。军事医学科学院的 黄 君健教授研究团队对核仁蛋白 PinX1 在调节端粒长度中的作用进行了深入分析。最近上海生科院生物化学与细胞生物学研究所周金秋研究小组在 酵母 鉴定出 29 个端粒酶维持基因。这些成果创新性很强，陆续刊登在国际著名学术刊物（ Nucleic Acids Res ， Cancer Res ， J Amer Chem Soc ， Oncogene ， EMBO J 等）上，所以关于这一领域的工作，我国在国际上还是占有一席之地的。 生物谷：您如何看待这一领域对疾病治疗策略的影响？ 童坦 君： 85% 以上的原发性肿瘤有端粒酶活性，所以测定端粒酶活性对诊断肿瘤有一定参考价值。至于能否用以鉴别肿瘤的良性和恶性，能否用以作为预后指标，这是医学界普遍关注的问题。由于一部分恶性肿瘤无端粒酶活性，所以测不到端粒酶活性并不意味着是良性。不过抑制端粒酶确实有利于抑制端粒酶阳性的那些肿瘤，而维持干细胞的端粒酶活性可能有助于治疗某些再生不良性疾病。但是抑制端粒酶的策略用于肿瘤治疗 , 应该避免影响生殖细胞与造血干细胞。因为端粒酶对它们是必需的。细胞衰老是老年病百病之源，如能利用端粒与端粒酶相关知识延缓细胞衰老，可为推迟老年带病期 , 防治老年病带来新机遇。 谭铮： 端粒及端粒酶的研究对于癌症和老年相关的疾病有重要影响。例如端粒 DNA 的四链体 (G-quadruplex) 结构是抑制端粒延伸，治疗癌症的重要靶分子，目前是一个研究热点。 生物谷：就这次诺贝尔奖的获奖情况来看，给我们什么新的启示呢？ 童坦 君： 今年的诺贝尔奖，无论是生理医学奖，化学奖，还是物理学奖，得主多半是搞基础研究的人，而且都是因为解决了非常基本的问题，有了 源头创新 而获奖的。基础研究是科技力量的储备 , 是发展应用研究的源泉。得主们开始研究时的着眼点，有的只是他们感兴趣的自然现象，并非应用。当然，他们的工作绝不是 短、平、快 就能奏效的，做完后也不见得 立见成效 。他们的工作多年后，甚至三、四十年后才显示出重要性，本身就是很好的注解。 今年又有一位华裔获奖科学家，我国本土大陆还没有出现过诺奖获得者。这就需要有一批肯坐 冷板凳 的研究人员，如果我们能为他们 坐好冷板凳 创造更好的条件，说不定这就是替我国本土大陆科学家获得诺奖创造了条件。国外某些著名高校是诺奖获得者的重要产地。这些高校都有 庞大的 博士后群体。博士后群体，训练有素，思维活跃，处于出成果的高峰年龄。我 国高校的 博士后群体的规模如也能达到相应比例。这将会使高校的科技创新出现新局面，极大的促进我国的科技进步。（生物谷 Bioon.com ） 童坦 君简介： 童坦君，男， 1934 年 8 月生，汉族，浙江慈溪人。 1959 年毕业于北京医学院医疗系， 1964 年研究生毕业，师从生化专业刘思职院士。 1964 年 4 月留校任教至今，历任讲师（ 1978- ）、副教授（ 1985- ）、教授（ 1988- ）等职。 1978 年 12 月被教育部选拔为中美建交前首批访美学者，先在约翰．霍普金斯大学作研究访问 , 后在美国国立卫生研究院 (NIH) 进行博士后研究训练， 1981 年回国。 1986~1988 年在美国加州大学戴维斯分校、纽约大学等地再次作研究访问。 2005 年当选为中国科学院生命科学和医学学部院士。现为北京大学基础医学院教授，北京大学衰老研究中心主任。 部分代表性文章： ZHOU Rui, HAN Li-min, LI Guo-dong, and TONG Tan-jun. Senescence delay and repression of p16INK 4a by Lsh via recruitment of histone deacetylases in human diploid fibroblasts. Nucleic Acids Research. 2009, 37(15):5183-96. MA Li-wei, CHANG Na, GUO Shu-zhen, ZHANG Zong-yu, WANG Wen-gong, and TONG Tan-jun. CSIG Inhibits PTEN translation in replicative senescence. Mol Cell Biol. 2008,28(20): 6290-6301. GAN Qi-ni, HUANG Jing, ZHOU Rui, NIU Jing, ZHU Xiao-jun, WANG Jing, ZHANG Zong-yu, and TONG Tan-jun. PPAR accelerates cellular senescence by inducing p16INK4 expression in human diploid fibroblasts. J Cell Sci. 2008,121(13):2235-2245. WANG Pei-chang, ZHANG Zong-yu, ZHANG Jian and TONG Tan-jun.Two isomers of HDTIC isolated from Astragali Radix decrease the expression of p 16 in 2BS cells.Chinese Medical Journal.2008,121(3):231-235. Zhang XW, Chen Z, Chen YL, Tong TJ. Delivering antisense telomerase RNA by a hybrid adenovirus/adeno-associated virus significantly suppresses malignant phenotype s and enhances cell apoptosis of human breast cancer cells. Oncogene 2003, 22 (16): 2405-2416. Mao ZB, Shan S, Zhu YY, Yi X, Zhang H, Shang YF, Tong TJ. Transcriptional regulation of A33 antigen expression by gut-enriched kruppel-like factor. Oncogene 2003, 22 (28): 4434-4443. Wang PC, Zhang ZY, Ma XF, Huang Y, Liu XW, Tu PF, Tong TJ. HDTIC-1 and HDTIC-2, two compounds extracted from Astragali Radix, delay replicative senescence of human diploid fibroblasts. Mech Age Dev 2003,124(10-12): 1025-1034. Huang Y, Corbley MJ, Tang ZQ, Yang L, Peng Y, Zhang ZY, Tong TJ, Down-regulation of p21WAF1 promotes apoptosis in senescent human fibroblasts: involvement of retinoblastoma protein phosphorylation and delay of cellular aging. J Cell Physiol 2004, 201(3): 483-491. Duan JM, Chen Z, Liu PH, Zhang ZY, Tong ZY. 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Zhu WG, Hileman T, Ke Y, Wang PC, Lu SL, Duan WR, Dai ZY, Tong TJ, Villalona-Calero MA, Plass C, Otterson GA. 5-aza-2'-deoxycytidine activates the p53 /p21Waf1/Cip1 pathway to inhibit cell proliferatione. J Biol Chem 2004,279 (15): 15161-15166 . Zhao L, Tong T, Zhang Z. Expression of the Leo1-like domain of replicative senescence down-regulated Leo1-like (RDL) protein promotes senescence of 2BS fibroblasts.FASEB J. 2005 ,19(6):521-32. Duan J, Duan J, Zhang Z, Tong T. Irreversible cellular senescence induced by prolonged exposure to H2O2 involves DNA-damage-and-repair genes and telomere shortening. 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(2009) Reduced or diminished stabilization of telomere G-quadruplex and inhibition of telomerase by small chemical ligands under molecular crowding condition. J Am Chem Soc 131, 10430-10438. Tang, J., Kan, Z. Y., Yao, Y., Wang, Q., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2008) G-quadruplex preferentially forms at the very 3' end of vertebrate telomeric DNA. Nucleic Acids Res 36(4): 1200-8. Yuan, B. F., Zhuang, X. Y., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2008) Kinetics of base stacking-aided DNA hybridization. Chem Commun (Camb)(48): 6600-2. Wang, F., Zhao, Y., Hao, Y. and Tan, Z. (2008) Identification of low-abundance alternatively spliced mRNA variants by exon exclusive reverse transcriptase polymerase chain reaction. Anal Biochem 383: 307-10. Xue, Y., Kan, Z. Y., Wang, Q., Yao, Y., Liu, J., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2007) Human telomeric DNA forms parallel-stranded intramolecular G-quadruplex in K+ solution under molecular crowding condition. J Am Chem Soc 129(36): 11185-91. Yao, Y., Wang, Q., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2007) An exonuclease I hydrolysis assay for evaluating G-quadruplex stabilization by small molecules. Nucleic Acids Res 35(9): e68. Kan, Z. Y., Lin, Y., Wang, F., Zhuang, X. Y., Zhao, Y., Pang, D. W., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2007) G-quadruplex formation in human telomeric (TTAGGG)4 sequence with complementary strand in close vicinity under molecularly crowded condition. Nucleic Acids Res 35(11): 3646-53. Zhuang, X. Y., Tang, J., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2007) Fast detection of quadruplex structure in DNA by the intrinsic fluorescence of a single-stranded DNA binding protein. J Mol Recognit 20(5): 386-91. Yuan, B. F., Xue, Y., Luo, M., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2007) Two DNAzymes targeting the telomerase mRNA with large difference in Mg2+ concentration for maximal catalytic activity. Int J Biochem Cell Biol 39(6): 1119-29. Kan, Z. Y., Yao, Y., Wang, P., Li, X. H., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2006) Molecular crowding induces telomere G-quadruplex formation under salt-deficient conditions and enhances its competition with duplex formation. Angew Chem Int Ed Engl 45(10): 1629-32. Zhao, Y., Zeng, Z. X., Kan, Z. Y., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2005) The folding and unfolding kinetics of the i-motif structure formed by the C-rich strand of human telomere DNA. Chembiochem 6(11): 1957-60. Zeng, Z. X., Zhao, Y., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2005) Tetraplex formation of surface-immobilized human telomere sequence probed by surface plasmon resonance using single-stranded DNA binding protein. J Mol Recognit 18(3): 267-71. Shao, L., Li, Q. H., Wang, J. and Tan, Z. (2005) Fragmentation and rapid shortening of telomere in HeLa cells in the early phase of hydroxyl radical-induced apoptosis. Cancer Biol Ther 4(3): 336-41. Li, W. G., Li, Q. H. and Tan, Z. (2005) Epigallocatechin gallate induces telomere fragmentation in HeLa and 293 but not in MRC-5 cells. Life Sci 76(15): 1735-46. Li, W. G., Li, Q. H. and Tan, Z. (2005) Detection of telomere damage as a result of strand breaks in telomeric and subtelomeric DNA. Electrophoresis 26(3): 533-6. Zhao, Y., Kan, Z. Y., Zeng, Z. X., Hao, Y. H., Chen, H. and Tan, Z. (2004) Determining the folding and unfolding rate constants of nucleic acids by biosensor. Application to telomere G-quadruplex. J Am Chem Soc 126(41): 13255-64. Yuan, B. F., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2004) Universal sensing strategy for the detection of nucleic acid targets by optical biosensor based on surface plasmon resonance. Clin Chem 50(6): 1057-60. Shao, L., Li, Q. H. and Tan, Z. (2004) L-carnosine reduces telomere damage and shortening rate in cultured normal fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun 324(2): 931-6. Hao, Y. H. and Tan, Z. (2002) The generation of long telomere overhangs in human cells: a model and its implication. Bioinformatics 18(5): 666-71. Tan, Z. (2001) Simulated shortening of proliferation-restricting telomeres during clonal proliferation and senescence of human cells. Exp Gerontol 36(1): 89-97. Hao, Y. H. and Tan, Z. (2001) Telomeres at the chromosome X(p) might be critical in limiting the proliferative potential of human cells. Exp Gerontol 36(10): 1639-47.
http://www.sciencenet.cn/htmlnews/2009/10/223847.shtm 研究发现敲除试验鼠某基因可助其抗衰老 英国研究人员在10月2日出版的新一期美国《科学》杂志上发表论文说，敲除实验鼠体内负责编码产生S6激酶1（一种核糖体蛋白）的基因，可以起到热量限制的效果，实验鼠患与衰老有关疾病的情况可大大减少，其中雌性实验鼠的寿命可延长约五分之一。 英国伦敦大学学院研究人员比较了基因敲除小鼠与普通实验鼠在出生后600天时的健康状况。这一年龄段相当于人类的中年阶段。 结果发现，雌性基因敲除实验鼠更精瘦，骨骼更强壮；尽管其食物摄取量增加，但身体脂肪含量却减少；它们并未出现中年阶段常见的胰岛素敏感度下降现象，因此不会患Ⅱ型糖尿病。在机动性实验中，它们的表现也好于普通实验鼠，这表明它们在平衡、力量及协调性方面优于后者。它们体内的Ｔ细胞也显得更年轻，说明其免疫水平高于同龄普通实验鼠。 此外，雌性基因敲除实验鼠平均存活了约950天，比普通实验鼠长约160天，寿命延长20%。雄性基因敲除实验鼠健康状况也好于普通实验鼠，不过其寿命与普通实验鼠并无太大差别。 研究人员表示，S6激酶1负责调节蛋白质翻译及细胞能量的代谢，抑制其表达可以起到热量限制的作用，这一实验再次证明，减少热量摄取对健康有益。 此前动物实验已多次证明，减少热量摄取有益于动物的健康。还有证据表明，尽管不清楚热量限制是否能延长人类寿命，但确实对人体健康有益。研究人员表示，这一研究为开发抑制人类衰老的药物提供了思路。 更多阅读 《科学》发表论文摘要（英文） Science 2 October 2009: Vol. 326. no. 5949, pp. 140 - 144 DOI: 10.1126/science.1177221 Ribosomal Protein S6 Kinase 1 Signaling Regulates Mammalian Life Span Colin Selman, 1 ,* Jennifer M. A. Tullet, 2 Daniela Wieser, 3 Elaine Irvine, 1 Steven J. Lingard, 1 Agharul I. Choudhury, 1 Marc Claret, 1 Hind Al-Qassab, 1 Danielle Carmignac, 4 Faruk Ramadani, 5 Angela Woods, 6 Iain C. A. Robinson, 4 Eugene Schuster, 3 Rachel L. Batterham, 1 Sara C. Kozma, 7 George Thomas, 7 David Carling, 6 Klaus Okkenhaug, 5 Janet M. Thornton, 3 Linda Partridge, 2 David Gems, 2 Dominic J. Withers 1 ,8 , Caloric restriction (CR) protects against aging and disease, but the mechanisms by which this affects mammalian life span are unclear. We show in mice that deletion of ribosomal S6 protein kinase 1 (S6K1), a component of the nutrient-responsive mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling pathway, led to increased life span and resistance to age-related pathologies, such as bone, immune, and motor dysfunction and loss of insulin sensitivity. Deletion of S6K1 induced gene expression patterns similar to those seen in CR or with pharmacological activation of adenosine monophosphate (AMP)activated protein kinase (AMPK), a conserved regulator of the metabolic response to CR. Our results demonstrate that S6K1 influences healthy mammalian life-span and suggest that therapeutic manipulation of S6K1 and AMPK might mimic CR and could provide broad protection against diseases of aging. 1 Institute of Healthy Ageing, Centre for Diabetes and Endocrinology, Department of Medicine, University College London, London WC1E 6JJ, UK. 2 Institute of Healthy Ageing, Department of Genetics, Evolution and Environment, University College London, London WC1E 6BT, UK. 3 European Bioinformatics Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridge CB10 1SD, UK. 4 Division of Molecular Neuroendocrinology, Medical Research Council National Institute for Medical Research, London NW7 1AA, UK. 5 Laboratory of Lymphocyte Signalling and Development, The Babraham Institute, Cambridge CB22 3AT, UK. 6 Cellular Stress Group, Medical Research Council Clinical Sciences Centre, Imperial College, London W12 0NN, UK. 7 Department of Cancer and Cell Biology, Genome Research Institute, University of Cincinnati, Cincinnati, OH 45237, USA. 8 Metabolic Signaling Group, Medical Research Council Clinical Sciences Centre, Imperial College, London W12 0NN, UK. * Present address: Institute of Biological and Environmental Sciences, University of Aberdeen, Aberdeen AB24 2TZ, UK. To whom correspondence should be addressed. E-mail: d.withers@ucl.ac.uk
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